長期小劑量米非司酮治療子宮肌瘤的臨床效果分析

幸瓊 陳建榮

子宮肌瘤是臨床常見的婦科良性腫瘤, 多發(fā)于育齡期女性, 其發(fā)病原因尚未完全明確, 但與自身性激素水平變化存在密切聯(lián)系, 患者發(fā)病后一般無明顯特異性癥狀, 多表現(xiàn)為經(jīng)期延長、經(jīng)量增多, 若不能進(jìn)行及時(shí)治療, 容易對生活質(zhì)量造成不利影響［1］。目前臨床上子宮肌瘤患者可采用藥物保守治療, 其中米非司酮應(yīng)用比較廣泛, 其本質(zhì)是一種孕激素受體拮抗劑, 藥物進(jìn)入人體后能夠拮抗孕激素, 抑制其表達(dá), 使腫瘤萎縮, 從而達(dá)到治療疾病的目的, 但臨床對于藥物使用中的劑量選擇上存在一定爭議［2,3］?；诖? 本文對84 例子宮肌瘤患者進(jìn)行研究, 探討長期小劑量米非司酮治療子宮肌瘤的臨床效果, 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取江西省高安市人民醫(yī)院2018 年1 月～2020 年1 月收治的84 例子宮肌瘤患者作為研究對象, 采用隨機(jī)摸球法分為A 組與B 組, 每組42 例。A 組年齡26～53 歲, 平均年齡(41.06±5.13)歲；病程3～18 個(gè)月, 平均病程(10.82±3.21)個(gè)月；肌瘤直徑1.2～3.9 cm, 平均肌瘤直徑(2.54±0.63)cm；單發(fā)子宮肌瘤26 例, 多發(fā)子宮肌瘤16 例。B 組年齡27～51 歲, 平均年齡(40.86±5.17)歲；病程2～17 個(gè)月, 平均病程(10.74±3.18)個(gè)月；肌瘤直徑1.3～3.8 cm, 平均肌瘤直徑(2.53±0.61)cm；單發(fā)子宮肌瘤27 例, 多發(fā)子宮肌瘤15 例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《子宮肌瘤的診治中國專家共識(shí)》［4］中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)彩超、磁共振成像(MRI)檢查確診；③子宮肌瘤直徑≤6 cm；④近3 個(gè)月未使用相關(guān)藥物治療；⑤患者知情同意, 對本研究不存在異議。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①存在其他子宮病變；②合并子宮肌瘤惡變傾向；③子宮肌瘤直徑＞6 cm, 合并巨大子宮肌瘤；④合并其他惡性腫瘤；⑤需進(jìn)行手術(shù)治療；⑥依從性極差；⑦中途脫離或退出本研究。

1.3 治療方法

1.3.1 A 組 患者給予長期小劑量米非司酮治療。在患者月經(jīng)3～5 d 使用米非司酮片(湖北葛店人福藥業(yè)有限責(zé)任公司, 國藥準(zhǔn)字H20033551)治療, 口服, 初始使用劑量為25 mg/d, 1 次/d；14 d 后將藥物使用劑量調(diào)整為10 mg/次, 1 次/d；2 個(gè)月后調(diào)整藥物使用劑量為10 mg/次, 1 次/2 d, 后續(xù)將藥物使用頻率調(diào)整為1 次/3 d。

1.3.2 B 組 患者給予常規(guī)劑量米非司酮。在患者月經(jīng)3～5 d 使用米非司酮片治療, 口服, 25 mg/d, 1 次/d。兩組均連續(xù)治療6 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn) 對比兩組臨床療效及血清性激素水平、子宮體積、肌瘤體積、不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4.1 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 患者治療后月經(jīng)基本恢復(fù)正常, 痛經(jīng)得到明顯改善, 臨床癥狀基本消失, 無子宮肌瘤殘留即為顯效；患者治療后較治療前臨床癥狀得到改善, 月經(jīng)基本恢復(fù)正常, 痛經(jīng)緩解, 子宮肌瘤得到控制即為有效；患者治療后較治療前臨床癥狀無明顯改善甚至惡化, 因疾病進(jìn)展需進(jìn)行手術(shù)治療即為無效?？傆行?顯效率+有效率。

1.4.2 血清性激素水平 治療前、治療6 個(gè)月后在月經(jīng)3～5 d 時(shí)采集患者5 ml 空腹靜脈血, 離心分離, 轉(zhuǎn)速3500 r/min, 時(shí)間15 min, 分離上層清液, 冷藏待檢；采用酶放免法, 借助上海研域化學(xué)試劑有限公司生產(chǎn)的相關(guān)試劑盒對E2、P、LH、FSH 水平進(jìn)行測定, 相關(guān)檢測步驟嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.4.3 子宮體積、肌瘤體積 分別在治療前、治療6 個(gè)月后使用陰道B 超檢測兩組患者的子宮體積、肌瘤體積。

1.4.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 記錄兩組用藥期間食欲減退、輕微潮熱、陰道不規(guī)則出血等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示, 采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對比 A 組治療總有效率為95.24%(40/42), 高于B 組的71.43%(30/42), 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

2.2 兩組血清性激素水平對比 治療前, 兩組P、E2、FSH、LH 水平對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療6 個(gè)月后, 兩組P、E2、FSH、LH 水平均低于本組治療前, 且A 組低于B 組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

2.3 兩組子宮體積、肌瘤體積對比 治療前, 兩組子宮體積、肌瘤體積對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療6 個(gè)月后, 兩組子宮體積、肌瘤體積均小于本組治療前, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療6 個(gè)月后, 兩組子宮體積、肌瘤體積對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

表1 兩組臨床療效對比(n, %)

表2 兩組血清性激素水平對比( ±s)

表2 兩組血清性激素水平對比( ±s)

注：與本組治療前對比, aP＜0.05；與B 組治療6 個(gè)月后對比, bP＜0.05

組別 例數(shù) P(nmol/L) E2(pmol/L)治療前 治療6 個(gè)月后 治療前 治療6 個(gè)月后A 組 42 2.75±0.62 1.37±0.45ab 539.67±37.68 387.53±26.32ab B 組 42 2.76±0.64 1.85±0.51a 536.58±36.54 436.27±29.71a t 0.073 4.574 0.382 7.958 P 0.942 0.000 0.704 0.000組別 例數(shù) FSH(U/L) LH(U/L)治療前 治療6 個(gè)月后 治療前 治療6 個(gè)月后A 組 42 23.64±2.73 15.07±1.15ab 19.26±2.08 6.31±1.17ab B 組 42 23.78±2.69 19.55±2.27a 19.29±2.14 9.68±1.52a t 0.237 11.410 0.065 13.386 P 0.813 0.000 0.948 0.000

表3 兩組子宮體積、肌瘤體積對比( ±s, cm3)

表3 兩組子宮體積、肌瘤體積對比( ±s, cm3)

注：與本組治療前對比, aP＜0.05

組別 例數(shù) 子宮體積 t P 肌瘤體積 t P治療前 治療6 個(gè)月后 治療前 治療6 個(gè)月后A 組 42 352.16±33.47 219.47±20.35a 21.953 0.000 92.34±8.27 38.53±7.26a 31.689 0.000 B 組 42 353.05±33.52 220.13±20.56a 21.906 0.000 92.58±8.31 39.12±7.15a 31.604 0.000 t 0.122 0.148 0.133 0.375 P 0.903 0.883 0.895 0.708

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比 A 組出現(xiàn)輕微潮熱2 例、食欲減退2 例, 不良反應(yīng)發(fā)生率為9.52%(4/42)；B 組出現(xiàn)食欲減退5 例、輕微潮熱4 例、陰道不規(guī)則出血2 例, 不良反應(yīng)發(fā)生率為26.19%(11/42)。A 組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于B 組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.977, P=0.046＜0.05)。

3 討論

子宮肌瘤是發(fā)病率較高的婦科腫瘤, 30～50 歲群體高發(fā), 該病屬于卵巢甾體激素依賴性腫瘤的一種, 患者子宮內(nèi)出現(xiàn)由平滑肌、結(jié)締組織形成的肌瘤, 可能壓迫子宮、膀胱、輸尿管等部位, 嚴(yán)重時(shí)可造成一側(cè)腎功能喪失［5,6］。近年來, 隨著人體生活方式與外部環(huán)境的變化, 子宮肌瘤發(fā)病率明顯上升, 以痛經(jīng)、月經(jīng)量增加、經(jīng)期延長為主要臨床表現(xiàn), 影響患者正常生活,降低其生活質(zhì)量, 需進(jìn)行及時(shí)有效的治療［7］。

手術(shù)與藥物是臨床治療子宮肌瘤的常用方式, 但因手術(shù)有著一定創(chuàng)傷性, 多數(shù)患者選擇進(jìn)行藥物保守治療［8］。有研究發(fā)現(xiàn), 患者體內(nèi)孕激素水平改變是導(dǎo)致疾病發(fā)生的主要原因, 米非司酮是一種孕激素受體拮抗劑, 在服用后可對下丘腦-垂體-卵巢軸產(chǎn)生重要作用, 對孕激素受體進(jìn)行拮抗, 抑制其與P 的結(jié)合,降低P 對子宮肌瘤的促進(jìn)作用, 有效緩解臨床癥狀, 縮小子宮肌瘤體積［9,10］。該藥對子宮肌瘤細(xì)胞凋亡有一定的誘導(dǎo)作用, 能夠影響凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá), 加快肌瘤細(xì)胞凋亡速度, 抑制其生長、增殖［11,12］。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)能夠增加血管通透性、促使新生血管形成, 可能加快子宮肌瘤的生長, 而米非司酮能夠抑制VEGF 的表達(dá), 降低微血管密度, 進(jìn)而減少子宮肌瘤血流供應(yīng), 抑制肌瘤細(xì)胞生長［13,14］。但有研究人員通過臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn), 不同米非司酮使用劑量對子宮肌瘤的治療效果存在一定差異, 與25 mg/d 藥物使用劑量相比,12.5 mg/d 藥物使用劑量能夠發(fā)揮更好的治療效果, 降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［15,16］。本文中, A 組治療總有效率明顯高于B 組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05), 這與上述研究結(jié)果相一致, 提示長期小劑量米非司酮的使用能夠促進(jìn)治療效果的提高。究其原因, 長期小劑量米非司酮的使用有著更高的針對性, 較常規(guī)用藥相比能夠減小應(yīng)激反應(yīng), 提高用藥安全性, 藥物在體內(nèi)持續(xù)發(fā)生作用, 可在緩解臨床癥狀的同時(shí)減少閉經(jīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn), 促進(jìn)臨床療效的提高［17］。

性激素水平與子宮肌瘤的發(fā)生和進(jìn)展存在密切聯(lián)系, 其中P 屬于類固醇激素, 主要由卵巢分泌；E2在維持正常生理周期方面發(fā)揮著重要作用；FSH 主要由垂體所分泌, 其水平隨著月經(jīng)周期變化而發(fā)生改變；LH 能夠?qū)β殉伯a(chǎn)生刺激, 促進(jìn)機(jī)體雌激素的分泌, 在子宮肌瘤發(fā)生后, 其水平異常升高［18］。本研究中, 治療6 個(gè)月后, 兩組P、E2、FSH、LH 水平均低于本組治療前, 且A 組低于B 組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。提示長期小劑量米非司酮可對血清性激素水平起到改善作用, 有效緩解臨床癥狀, 降低P、E2、FSH、LH 水平, 究其原因是小劑量米非司酮長期使用能夠?qū)颊叩南虑鹉X-垂體-卵巢軸發(fā)揮作用, 對子宮系統(tǒng)產(chǎn)生影響, 改善子宮腫瘤癥狀, 從而對性激素水平產(chǎn)生影響, 最終降低降低P、E2、FSH、LH 水平。

從本研究結(jié)果可知, 治療6 個(gè)月后, 兩組子宮體積、肌瘤體積對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。提示長期小劑量米非司酮仍可縮小子宮和肌瘤體積, 與大劑量用藥療效相仿, 究其原因是由于小劑量米非司酮能夠抑制卵泡發(fā)育、減少VEGF 的表達(dá), 進(jìn)一步縮小患者子宮體積、肌瘤體積。此外, A 組不良反應(yīng)發(fā)生率9.52%(4/42)明顯低于B 組的26.19%(11/42), 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。提示長期小劑量米非司酮能夠減少不良反應(yīng)的發(fā)生, 提升用藥安全性, 究其原因是由于小劑量米非司酮對患者身體造成的不利影響更少,可在保障療效的同時(shí)減輕藥物副作用。

綜上所述, 長期小劑量米非司酮在子宮肌瘤患者中應(yīng)用可促進(jìn)患者血清性激素水平改善, 縮小子宮體積、肌瘤體積, 有效提高臨床療效, 且不良反應(yīng)發(fā)生率較低, 值得臨床推廣應(yīng)用。