BCLC B期肝癌術(shù)后行索拉非尼治療的療效分析

莊磊，魏永剛，宋其同，施紅旗，張啟瑜，李波

（1.四川大學(xué)華西醫(yī)院　肝臟外科，四川　成都　610000；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院　肝膽外科，浙江溫州　325015）

BCLC B期肝癌術(shù)后行索拉非尼治療的療效分析

莊磊1，2，魏永剛1，宋其同2，施紅旗2，張啟瑜2，李波1

（1.四川大學(xué)華西醫(yī)院肝臟外科，四川成都610000；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科，浙江溫州325015）

目的：探討手術(shù)切除后服用索拉非尼治療巴塞羅那臨床肝癌分期系統(tǒng)（BCLC）B期肝細(xì)胞肝癌（以下簡(jiǎn)稱肝癌）的臨床療效。方法：回顧性收集2011年1月至2013年12月因BCLC B期肝癌在四川大學(xué)華西醫(yī)院肝臟外科接受手術(shù)切除并于術(shù)后服用索拉非尼的患者資料，以及同期僅行手術(shù)切除的患者資料，1∶2配對(duì)，做病例對(duì)照研究，比較2組患者的生存時(shí)間及腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間。共納入63例病例，觀察組21例，對(duì)照組42例。結(jié)果：2組中位生存時(shí)間分別為25.0個(gè)月和17.7個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.025）；腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間分別為9.6個(gè)月和5.7個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.574）。結(jié)論：手術(shù)切除聯(lián)合索拉非尼治療BCLC B期肝癌是安全的，并且可以延長(zhǎng)患者的中位生存時(shí)間，是一種值得考慮的治療方案。

癌，肝細(xì)胞；手術(shù)切除；索拉非尼

肝細(xì)胞肝癌（以下簡(jiǎn)稱肝癌）是全球常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，我國(guó)的肝癌發(fā)病率在癌癥中占第三位，死亡率為第二位［1］。巴塞羅那臨床肝癌分期系統(tǒng)（Barcelona Clinic Liver Cancer Classification，BCLC）B期肝癌的治療方式國(guó)內(nèi)外存在較大爭(zhēng)議：歐美的臨床實(shí)踐指南建議行經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial che-moembolization，TACE）治療［2-3］；而亞太地區(qū)的指南認(rèn)為可手術(shù)切除［4-6］。研究［7-8］表明，索拉非尼能使中晚期肝癌患者的中位生存時(shí)間以及疾病進(jìn)展時(shí)間獲得顯著延長(zhǎng)。目前手術(shù)切除聯(lián)合索拉非尼治療BCLC B期肝癌的研究不多，筆者在此做回顧性病例對(duì)照研究，探討其臨床價(jià)值。

1　資料和方法

1.1一般資料 收集2011年1月至2013年12月因BCLC B期肝癌在四川大學(xué)華西醫(yī)院肝臟外科接受手術(shù)切除，并于術(shù)后服用索拉非尼的患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合手術(shù)切除指征并行手術(shù)切除；術(shù)中發(fā)現(xiàn)或術(shù)后病理證實(shí)為BCLC B期肝癌；術(shù)后2周及大于2周影像學(xué)檢查未見(jiàn)確切殘留病灶；接受索拉非尼治療前CT或MRI檢查未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。排除標(biāo)準(zhǔn)：接受過(guò)其他分子靶向藥物治療或其他系統(tǒng)性治療；曾行肝移植術(shù)；服用索拉非尼前肝癌復(fù)發(fā)；合并其他腫瘤；病歷資料不齊全或失訪。收集患者病史資料、血液學(xué)檢查、影像學(xué)檢查、手術(shù)記錄、術(shù)后病理報(bào)告等。共納入63例資料齊全的病例，其中術(shù)后行索拉非尼治療者21例（觀察組），僅行手術(shù)切除者42例（對(duì)照組）。配對(duì)條件包括性別、年齡以及是否有肝硬化。2組基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），見(jiàn)表1。

1.2治療

1.2.1肝切除術(shù)：所有患者均行術(shù)中超聲探查，確定手術(shù)切除范圍，盡量保留足夠多的剩余肝臟。

1.2.2索拉非尼：所有患者經(jīng)手術(shù)醫(yī)師評(píng)估，于術(shù)后可耐受索拉非尼時(shí)開(kāi)始服用。初始口服劑量為400 mg，每天2次，如有不良反應(yīng)可酌情減量至200 mg，每天2次。發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)時(shí)停止服用。

1.3療效評(píng)價(jià) 腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間：患者手術(shù)切除至影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的時(shí)間?？傮w生存時(shí)間：患者手術(shù)切除至患者死亡的時(shí)間。不良反應(yīng)評(píng)價(jià)：根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所不良事件通用標(biāo)準(zhǔn)3.0版（CTCAE 3.0）記錄索拉非尼的不良反應(yīng)。

1.4隨訪 通過(guò)電話、郵件等方式隨訪，隨訪內(nèi)容包括索拉非尼服用時(shí)間、不良反應(yīng)、 疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況，以及患者生存時(shí)間和死亡原因等。隨訪截止日期為2015年6月30日。

表1　患者臨床病理特征

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。至觀察終點(diǎn)記錄腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間及患者生存時(shí)間，計(jì)量資料以±s或M描述，Kaplan-Meier法做生存曲線分析，2組生存率比較采用Log-Rank法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1短期結(jié)果 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為12.7%（8/ 63），具體如下：腹水4例，呼吸系統(tǒng)感染2例，膈下積液1例，膽漏1例。術(shù)后30 d及90 d內(nèi)均無(wú)患者死亡。

2.2長(zhǎng)期結(jié)果 觀察組在術(shù)后17.8 d（6～52 d）開(kāi)始聯(lián)合索拉非尼治療，平均服用6.3個(gè)月（1.9～17.0個(gè)月）。直至觀察終點(diǎn)，共43例患者死亡，其中觀察組11例，對(duì)照組32例。觀察組和對(duì)照組的中位生存時(shí)間分別為25.0個(gè)月（95% CI：21.3，28.7個(gè)月）和17.7個(gè)月（95% CI：16.0，19.3個(gè)月），2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.025）。見(jiàn)圖1。觀察組和對(duì)照組的腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間分別為9.6個(gè)月和5.7個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.574）。

圖1　2組中位生存時(shí)間比較

2.3藥物不良反應(yīng) 本次研究未觀察到4級(jí)及以上不良反應(yīng)。其中5例患者因難以耐受藥物不良反應(yīng)，減量至200 mg，每天2次后可以耐受。藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括手足皮膚反應(yīng)、腹瀉、脫發(fā)、高血壓、體質(zhì)量減輕等。其中3級(jí)手足皮膚反應(yīng)5例，腹瀉3例；2級(jí)手足皮膚反應(yīng)10例、腹瀉6例、脫發(fā)4例、高血壓1例。其余均為1級(jí)不良反應(yīng)。

3　討論

肝癌是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，根治性手術(shù)切除依然是其最有效的治療方法。隨著手術(shù)技術(shù)和麻醉技術(shù)的不斷提高，肝癌通過(guò)手術(shù)切除治療的安全性也逐步提高。研究表明，手術(shù)前仔細(xì)評(píng)估手術(shù)的可行性，術(shù)中精細(xì)操作，控制出血，保留足夠的剩余肝臟，并予以恰當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)支持，可以有效地降低圍手術(shù)期病死率，確保手術(shù)治療的安全性，令患者從中獲益。Torzilli等［9］在研究中納入737例BCLC B期肝癌患者，手術(shù)后1年生存率為88%；而在Zhong等［10］的研究中，中晚期肝癌患者手術(shù)切除后的1、3、5年生存率分別為88%、62%和39%。Wang等［11］在一回顧性的研究中納入了3 892例不同分期的肝癌患者，指出BCLC B期肝癌的術(shù)后1、3、5年生存率分別是81.5%、64.4%和50.5%。這些研究的療效令人滿意，但肝癌術(shù)后的高復(fù)發(fā)性仍嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量及預(yù)后。

肝癌是一種富血供的腫瘤，發(fā)病機(jī)制很復(fù)雜，其發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移與基因的突變、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和新生血管增生異常等密切相關(guān)，RAF-MEK-ERK通路與肝癌的發(fā)展密切相關(guān)［12］。而索拉非尼能抑制RAF-MEK-ERK通路，降低VEGFR、PDGFR、Flt-3、c-Kit等多種受體型酪氨酸激酶的活性，有著抑制腫瘤血管生成作用和減少腫瘤細(xì)胞增殖的雙重作用，在抑制肝癌的增殖、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)方面有一定的療效。Bruix等［13］在SHARP試驗(yàn)的基礎(chǔ)上做了關(guān)于索拉非尼治療BCLC B期和BCLC C期的療效及安全性的亞組分析，其中BCLC B期服用索拉非尼的54例，其中位生存時(shí)間和腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間分別為14.5個(gè)月和6.9個(gè)月。在SOFIA研究［14］中，納入了74例BCLC B期患者和222例BCLC C期患者，接受索拉非尼治療后2組的中位生存時(shí)間分別為20.6個(gè)月和8.4個(gè)月（P＜0.0001）。索拉非尼治療中晚期肝癌的療效已受到廣泛認(rèn)可。

上述研究有一共同點(diǎn)即治療手段單一，患者生存獲益有限，因此多種治療方案聯(lián)合應(yīng)用的療效值得關(guān)注。有學(xué)者報(bào)道肝癌切除聯(lián)合術(shù)后索拉非尼能夠延緩肝癌復(fù)發(fā)［15］。而在我們的前期研究［16］中，手術(shù)聯(lián)合索拉非尼治療中晚期肝癌已取得一定的成效。因此，手術(shù)切除聯(lián)合索拉非尼治療中晚期肝癌的療效值得進(jìn)一步研究。本研究中，BCLC B期肝癌患者術(shù)后服用索拉非尼的中位生存時(shí)間高于對(duì)照組，這一結(jié)果與近期國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果類似。

本研究中，觀察組并未發(fā)生4級(jí)或4級(jí)以上的藥物不良反應(yīng)。出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者通過(guò)藥物減量即可耐受，其他患者通過(guò)對(duì)癥處理后均能好轉(zhuǎn)。因此手術(shù)聯(lián)合索拉非尼治療是可耐受的?？紤]到BCLC B期肝癌生物學(xué)特性特殊且復(fù)雜，仍有很多因素影響患者的生存預(yù)后，且本次研究病例數(shù)較為有限，難以做多因素分析，我們希望能在以后做更深入的研究。

綜上所述，手術(shù)切除并于術(shù)后聯(lián)合索拉非尼治療肝功能良好、肝臟儲(chǔ)備功能良好的BCLC B期肝癌患者，療效較為滿意，不良反應(yīng)可以耐受，值得擴(kuò)大病例進(jìn)一步研究。

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（本文編輯：吳健敏）

R735.7

B DOI: 10.3969/j.issn.2095-9400.2015.12.018

2015-09-03

莊磊（1989-），男，浙江瑞安人，住院醫(yī)師，博士。

李波，教授，博士生導(dǎo)師，Email：cdhxlibo@126. com。