廣金錢草總黃酮膠囊Ⅰ期臨床耐受性和安全性研究

李文淑，孫斌，趙攀，魏振滿，劉樹紅

(1.中國人民解放軍第三O二醫(yī)院 臨床藥理研究室，北京 100039； 2.中國人們解放軍第三O二醫(yī)院 病理診斷與研究中心，北京 100039)

·基礎(chǔ)研究·

廣金錢草總黃酮膠囊Ⅰ期臨床耐受性和安全性研究

李文淑1，孫斌1，趙攀1，魏振滿1，劉樹紅2*

(1.中國人民解放軍第三O二醫(yī)院 臨床藥理研究室，北京 100039； 2.中國人們解放軍第三O二醫(yī)院 病理診斷與研究中心，北京 100039)

目的：評價健康受試者單次和多次口服廣金錢草總黃酮膠囊的臨床安全性和耐受性。方法：本研究共選取64例健康受試者，男女各半，其中54例受試者隨機雙盲法分配到單次給藥試驗組，共分7個劑量組(劑量分別為133、399、798、1197、1596、1995、2394 mg)，每劑量組人數(shù)(試驗藥+安慰劑)分別為4(4+0)、4(4+0)、6(6+0)、10(8+2)、10(8+2)、10(8+2)和10(8+2)例；10例(8+2)受試者進(jìn)入連續(xù)多次給藥試驗組，給藥劑量為一次665 mg，3次/日，連續(xù)10 d。給藥前后對全部入組受試者的血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化、ECG、凝血功能進(jìn)行定時檢測，并記錄生命體征。結(jié)果：64例受試者全部完成研究且無嚴(yán)重不良反應(yīng)。單次給藥試驗組46例受試者中有9例(19.6%)和安慰劑組8例受試者中有2例(25.0%)均出現(xiàn)了輕度不良反應(yīng)；連續(xù)給藥試驗組8例受試者中有6例(75%)和安慰劑組2例中有1例(50%)出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)；上述出現(xiàn)的不良反應(yīng)，受試者均轉(zhuǎn)歸，且研究者判斷為與試驗藥物可能無關(guān)。結(jié)論：健康人體單日單次口服廣金錢草總黃酮膠囊不超過2394 mg或連續(xù)服藥665 mg/次，3次/日，具有較好的安全性和耐受性。建議Ⅱ期臨床試驗使用劑量不高于665 mg/次，3次/日。

廣金錢草總黃酮膠囊；單次給藥；多次給藥；耐受性；安全性

廣金錢草為豆科植物廣金錢草Desmodiumstyracifolium(Osb.)Merr.的干燥地上部分。全草入藥，具有清熱利尿、祛風(fēng)止痛、止血生肌、消炎解毒之功能，可用于治療尿路感染、尿結(jié)石、膽囊炎等病癥[1-3]。廣金錢草總黃酮膠囊為北京海泰聯(lián)合醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司自主研發(fā)的治療尿石癥的中藥新藥，為通過藥理跟蹤，采用大孔樹脂等分離技術(shù)從廣金錢草中提取分離出的廣金錢草總黃酮。

臨床前主要藥效學(xué)試驗顯示，廣金錢草總黃酮膠囊對大鼠實驗性尿路結(jié)石具有良好的治療和預(yù)防作用；小鼠和犬的一般藥理學(xué)研究表明，廣金錢草總黃酮膠囊對動物的呼吸、心血管及中樞神經(jīng)系統(tǒng)均無顯著影響；急毒試驗表明，給予小鼠和大鼠灌胃口服廣金錢草膠囊，未表現(xiàn)出嚴(yán)重急中毒現(xiàn)象；大鼠和比格犬長期毒性研究表明，大鼠灌胃廣金錢草總黃酮1800 MKD以下劑量，連續(xù)26周，未見組織或器官發(fā)生實質(zhì)性變化；比格犬口服廣金錢草總黃酮300 MKD，連續(xù)6個月，各項觀測指標(biāo)未見明顯變化[900 MKD，連續(xù)6個月為其最大耐受劑量(MTD)]。臨床前結(jié)果表明，廣金錢草膠囊是一種有前景的治療尿石癥的中藥新藥。本研究觀察健康受試者單次和連續(xù)多次口服廣金錢草總黃酮膠囊的Ⅰ期臨床安全性和耐受性，為Ⅱ期臨床研究推薦可能的應(yīng)用劑量。

1 受試者選擇

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)

健康志愿者，男女各半，年齡18～45歲且年齡相差10歲以內(nèi)；體重指數(shù)在19～24 kg/m2且男性≥50 kg，女性≥45 kg；無藥物過敏史和神經(jīng)系統(tǒng)疾??；一般體檢、血、尿常規(guī)化驗、心、肝、肺、腎功能檢查均為正常者；育齡期婦女必須采取有效的避孕措施；按照GCP要求，受試者自愿理解并簽署知情同意書。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

既往有藥物、食物或其他物質(zhì)過敏史者；3個月內(nèi)參加過其他臨床醫(yī)學(xué)試驗者；2個月內(nèi)獻(xiàn)血或作為受試者被采樣者；近2周內(nèi)曾應(yīng)用各種藥物者(包括中藥)；哺乳期、妊娠期及計劃近期懷孕女性；煙酒嗜好、藥物濫用及殘疾者；患有重要臟器原發(fā)疾病(心、肝、腎、肺、腦等)、傳染性疾病、精神障礙者；既往有胃腸肝膽手術(shù)史可能影響口服藥物吸收者；對藥物的依從性差者；根據(jù)研究者判斷，受試者不符合要求者；實驗室指標(biāo)異常，尤其血肌酐>150 μmol·L-1，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)超過正常值上限一倍以上及有臨床意義的心律失常者。

1.3 剔除標(biāo)準(zhǔn)

經(jīng)復(fù)核不符合入選標(biāo)準(zhǔn)而入選者；已入選但未用藥者；已入選但無任何記錄者。

1.4 終止標(biāo)準(zhǔn)

在試驗中發(fā)現(xiàn)臨床研究方案有重大失誤，給藥過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)(影響正常工作、學(xué)習(xí)、生活等)；超過1/3的使用研究藥物的受試者發(fā)生DLT不良反應(yīng)；在達(dá)到最大劑量時，雖未出現(xiàn)不良反應(yīng)，亦應(yīng)終止試驗；申辦者要求中止(如經(jīng)費原因、管理原因等)；國家食品藥物監(jiān)督管理局因某種原因勒令中止試驗。

2 試驗藥品與給藥劑量依據(jù)

廣金錢草總黃酮膠囊，規(guī)格：133 mg/粒，批號：20100818，由北京海泰聯(lián)合醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司提供。

單次給藥試驗劑量設(shè)計根據(jù)廣金錢草總黃酮膠囊小鼠和大鼠急性毒性劑量實驗，動物的安全低劑量為28.47 mg·kg-1，換算成人的劑量為30×0.16(大鼠系數(shù))=4.8 mg·kg-1，按60 kg/人體重計算應(yīng)為288 mg，因此決定用133 mg作為廣金錢草總黃酮膠囊單次給藥耐受性的最小給藥劑量；按照犬長毒實驗中的最大給藥劑量(900 mg·kg-1，換算成人的劑量為477.9 mg·kg-1)的1/10作為最低有毒劑量計算，則人的最大劑量為477.9 mg·kg-1×1/10×60 kg=2800 mg，故擬定2394 mg為單次給藥耐受性的最大給藥劑量。

連續(xù)多次給藥劑量設(shè)計依據(jù)54例健康受試者完成的7個劑量遞增的單次給藥臨床耐受試驗，單日單次服用133～2394 mg的廣金錢草總黃酮膠囊可安全耐受，即單日服用總劑量為2394 mg的廣金錢草總黃酮膠囊是安全耐受的，若分為一日三次服用，則每次服用劑量為798 mg。綜上，選擇665 mg(5粒)劑量，進(jìn)行一日三次，連續(xù)10 d給藥的考察劑量。

3 試驗設(shè)計與流程

3.1 單次給藥臨床試驗設(shè)計

采用隨機雙盲安慰劑對照(試驗組∶>安慰劑組為4∶>1)、單劑量遞增的整體設(shè)計。廣金錢草總黃酮膠囊初始給藥劑量為133 mg(1粒)，最大劑量為2394 mg(18粒)，共設(shè)133 mg(1粒)、399 mg(3粒)、798 mg(6粒)、1197 mg(9粒)、1596 mg(12粒)、1995 mg(15粒)、2394 mg(18粒)7個劑量組，口服給藥。健康受試者男女各半，隨機、平行、雙盲法分配入組。每個劑量組試驗結(jié)束后，獨立安全委員會負(fù)責(zé)評價試驗用藥劑量的安全性。只有前一個劑量組評價為安全劑量后，方可進(jìn)入下一個劑量組繼續(xù)試驗。所有入組受試者服藥前一天入?、衿谂R床試驗病房，吃清淡晚餐后禁食過夜，第二天早晨7：30左右給予試驗藥物，給藥2 h內(nèi)禁飲食，2 h后受試者可自由活動和飲水，但需避免劇烈運動，禁煙酒、咖啡及任何其他藥物。

3.2 連續(xù)多次給藥臨床試驗設(shè)計

在7個劑量組單次給藥臨床試驗的全部受試者完成研究后，進(jìn)行后續(xù)的連續(xù)多次給藥的臨床研究。試驗采用隨機雙盲安慰劑對照(試驗組∶>對照組為4∶>1)整體設(shè)計。符合要求的10名健康受試者，男女各半，按照隨機雙盲法平行入組到試驗組或安慰劑對照組。服藥前1 d，受試者入?、衿谂R床試驗病房，吃清淡晚餐后禁食過夜。給藥日分別口服給藥(7：00、15：00、23：00時)，連續(xù)10 d，每次665 mg，一日3次。受試者給藥2 h內(nèi)禁飲食，2 h后可自由活動和飲水，但需避免劇烈運動，禁煙酒、咖啡及任何其他藥物。試驗結(jié)束后，獨立安全委員會負(fù)責(zé)評價該劑量試驗用藥的安全性。

4 觀察時間和觀察指標(biāo)

單次給藥臨床研究觀察時間：篩選期和給藥后1、2、4、8、12、24 h及停藥后1周。

連續(xù)多次給藥臨床研究觀察時間：篩選期和給藥后1、2、4 h及第4、7、11天及停藥后1周。

觀察指標(biāo)：血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化檢查、ECG檢查、凝血功能檢測，并記錄生命體征。

5 藥物不良反應(yīng)記錄

嚴(yán)密觀察整個試驗過程中可能發(fā)生的不良反應(yīng)，并詳細(xì)地做好記錄，尤其體格指標(biāo)、實驗室檢查指標(biāo)等異常情況，并做好妥善處理。研究醫(yī)師會對發(fā)生的不良反應(yīng)與藥物的關(guān)系進(jìn)行判定并進(jìn)行安全性評價，一旦發(fā)生嚴(yán)重不良事件(SAE)，應(yīng)及時處理并上報有關(guān)部門。

6 統(tǒng)計學(xué)分析

所有的統(tǒng)計分析將采用SAS 9.1.3軟件完成，其中計量資料采用均數(shù)(Mean)、標(biāo)準(zhǔn)差(SD)、中位數(shù)(Median)、最小值(Min)和最大值(Max)描述；計數(shù)資料采用例數(shù)(百分比)描述。不良事件和實驗室指標(biāo)，根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)毒性分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析，描述各指標(biāo)異常的嚴(yán)重程度。

7 結(jié)果

7.1 受試者一般情況分析

單次給藥研究共入組54例受試者。試驗組46例，其中133 mg組4例(7.4%)、399 mg 組4例(7.4%)、798 mg組6例(11.1%)、1197 mg組8例(14.8%)、1596 mg組8例(14.8%)、1995 mg組8例(14.8%)、2394 mg組8例(14.8%)，安慰劑組8例(14.8%)，全部受試者均完成研究。

連續(xù)多次給藥研究共設(shè)1個劑量組，665 mg/次，3次/日。本次研究共納入健康受試者10例，其中試驗組8例(80.0%)、安慰劑對照組2例(20.0%)，所有受試者均完成研究。見表1～2。

表1 單次給藥組受試者入組情況

表2 連續(xù)給藥組受試者入組情況

單次給藥研究入組的54例受試者中男性27例(50.0%)，女性27例(50.0%)，中位年齡24歲，平均身高為(164 ± 8)cm，平均體重為(57.22±6.51)kg，平均體重指數(shù)為(21.2 ± 1.83)Kg/m2。連續(xù)多次給藥研究入組的10例受試者中男性5例(50.0%)，女性5例(50.0%)，中位年齡29.0歲，平均身高為(165±8.00)cm，平均體重為(58.70±9.39)kg，平均體重指數(shù)為(21.41±1.61)Kg/m2。

64例受試者中，HBsAg、抗-HCV、抗-HIV均為陰性，胸部X線攝片及心電圖均無異常，符合入選標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)統(tǒng)計分析，全部入組受試者給藥前在上述指標(biāo)方面，試驗組和安慰劑對照組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

7.2 安全性評價

7.2.1 臨床情況 單次給藥研究：入組的54例受試者全部完成臨床研究，其中不同劑量試驗組46例受試者中9例發(fā)生輕度不良反應(yīng)(19.6%)，安慰劑組的8例受試者中2例發(fā)生輕度不良反應(yīng)(25%)，研究者判斷上述出現(xiàn)的全部不良反應(yīng)均可能與藥物無關(guān)。試驗組不良事件發(fā)生均為實驗室指標(biāo)異常，包括白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞異常各1例、谷丙轉(zhuǎn)氨酶異常1例、纖維蛋白原異常4例、活化部分凝血活酶時間異常1例、尿紅細(xì)胞異常1例、尿白細(xì)胞異常1例、尿蛋白質(zhì)異常1例。安慰劑組不良事件發(fā)生均為實驗室指標(biāo)異常，包括甘油三酯和尿蛋白質(zhì)異常各1例。

連續(xù)給藥研究：入組的10例受試者均完成研究，其中試驗組8例受試者中有6例(75.0%)，安慰劑對照組2例受試者中有1例(50.0%)出現(xiàn)了輕度不良反應(yīng)，研究者判斷上述出現(xiàn)的全部不良反應(yīng)均可能與藥物無關(guān)。試驗組不良反應(yīng)發(fā)生均為實驗室指標(biāo)異常，包括ALT、 直接膽紅素(DBIL)、總膽紅素(TBIL)、尿素(UREA)及肌肝(CRE)異常各1例，血漿纖維蛋白原(FIB)異常6例，APTT(S)異常3例，PT(a)與PT(s)異常各2例；安慰劑對照組不良反應(yīng)亦均為實驗室指標(biāo)異常，包括FIB異常與尿紅細(xì)胞異常。

7.2.2 生命體征與心電圖 試驗前后入組64例受試者的生命體征和ECG均正常，且無顯著變化。

7.2.3 實驗室檢查

7.2.3.1 血液學(xué)檢查 單次給藥研究：所有54例受試者給藥前血常規(guī)檢查結(jié)果均顯示正常。46例試驗組受試者中，出現(xiàn)給藥后異常的包括白細(xì)胞計數(shù)(WBC)和中粒細(xì)胞百分比(NE)異常各1例，均為異常無臨床意義。8例安慰劑組受試者中未出現(xiàn)異常。連續(xù)多次給藥研究：所有10例受試者給藥前與給藥后血常規(guī)檢查結(jié)果均顯示正常，且無顯著變化(p>0.05)。

7.2.3.2 血生化檢查 單次給藥研究：46例試驗組受試者中，出現(xiàn)給藥后異常的包括ALT 1例，為異常無臨床意義。8例安慰劑組受試者中出現(xiàn)甘油三醋(TG)異常1例。各劑量組詳情見表3。

注：意義判定1=正常；2=異常無臨床意義；3=異常有臨床意義；4=未查。下同

連續(xù)多次給藥研究：8例試驗組受試者中，出現(xiàn)給藥前正常、給藥后異常的包括ALT、DBIL、TBIL及CRE異常各1例，研究者判斷為異常無臨床意義；出現(xiàn)給藥前異常、給藥后異常的有UREA異常1例，研究者判斷均為異常無臨床意義；2例安慰劑對照組受試者未出現(xiàn)異常。各劑量組詳情見表4。

7.2.3.3 凝血常規(guī)檢查 單次給藥研究：46例試驗組受試者中，出現(xiàn)給藥后異常的包括FIB異常4例，APTT(S)異常1例，均為異常無臨床意義。8例安慰劑組受試者中未出現(xiàn)異常。各劑量組詳情見表5。

連續(xù)多次給藥研究：8例試驗組受試者中，出現(xiàn)給藥前正常、給藥后異常的包括FIB異常5例，APTT(S)異常3例，PT(a)與PT(s)異常各2例，研究者判斷均為異常無臨床意義；出現(xiàn)給藥前異常、給藥后異常的為FIB異常1例，研究者判斷均為異常無臨床意義。2例安慰劑對照組受試者中有1例出現(xiàn)了異常，包括FIB異常，研究者判斷均為異常無臨床意。各劑量組詳情見表6。

7.2.3.4 尿常規(guī)檢查 單次給藥研究：46例試驗組受試者中，出現(xiàn)給藥后異常的，包括尿紅細(xì)胞及尿白細(xì)胞異常各1例，均為異常無臨床意義。8例安慰劑組受試者中出現(xiàn)給藥后異常的為尿蛋白質(zhì)1例。

表4 多次給藥血生化指標(biāo)給藥前正常、給藥后異常的受試者情況

表5 單次給藥凝血常規(guī)指標(biāo)給藥前正常、給藥后異常的受試者情況

表6 連續(xù)多次給藥凝血常規(guī)指標(biāo)給藥前正常、給藥后異常的受試者情況

8 討論

尿路結(jié)石是一種常見疾病，在世界各國發(fā)病率日趨增高[4]。近年來，國內(nèi)外開展了體外震波碎石治療，代替了部分外科手術(shù)取石，但仍有適應(yīng)癥的選擇，損傷內(nèi)臟，大結(jié)石震成小塊結(jié)石后的損傷，阻塞尿路等許多問題[5-7]。實施體外碎石后，運用中藥消炎、排石亦屬必要。因此，在整個非手術(shù)治療泌尿系統(tǒng)結(jié)石時，西醫(yī)臨床上常用枸櫞酸鉀、噻嗪類利尿劑、鎂劑、乙酰半胱酸等促排劑，其療效不甚理想，且毒副反應(yīng)明顯[8-11]。然而中成藥如“泌石通”“排石沖劑”“石淋通”片都是常用的療效確切的藥物，中醫(yī)藥治療占據(jù)很重要的地位[12-14]，但這些傳統(tǒng)的中成藥仍存在制藥工藝原始、質(zhì)量控制難、沒有準(zhǔn)確的定量檢測方法、服用量大、與國際接軌有較大距離等不足。廣金錢草總黃酮膠囊的研發(fā)應(yīng)運而生，其是廣金錢草中藥材經(jīng)分離、提取、純化精制的中藥新藥，目前國內(nèi)還沒有該藥的人體應(yīng)用資料。故本研究結(jié)合臨床前的研究資料，進(jìn)行廣金錢草總黃酮膠囊的單次給藥人體耐受性研究。

單次給藥研究結(jié)果表明，入組的54例受試者全部完成研究，無SAE事件發(fā)生。廣金錢草總黃酮膠囊單次給藥在133～2394 mg劑量范圍內(nèi)僅發(fā)生了與實驗室異常相關(guān)的不良事件，這些不良事件經(jīng)研究者判定均為與試驗藥物可能無關(guān)的輕度不良事件。

連續(xù)多次給藥研究結(jié)果顯示，入組的10例受試者全部完成研究，無SAE事件發(fā)生。試驗組受試者口服廣金錢草總黃酮膠囊665 mg/次，3次/日，連續(xù)給藥10 d，與安慰劑對照組一樣均有部分受試者(75%&50%)發(fā)生了與實驗室異常相關(guān)的輕度不良反應(yīng)，這些不良反應(yīng)均被研究醫(yī)生判定為與試驗藥物可能無關(guān)的輕度不良事件。

綜上所述，健康人體單日單次口服廣金錢草總黃酮膠囊不超過2394 mg或連續(xù)服藥665 mg/次，3次/日，具有較好的安全性和耐受性。建議II期臨床試驗使用劑量不高于665 mg/次，3次/日。但凝血指標(biāo)異常顯示廣金錢草總黃酮膠囊可能會影響人體的凝血功能，建議II期臨床試驗實施時著重觀察凝血指標(biāo)。

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StudyonPhaseIClinicalToleranceandSafetyofTotalFlavonoidsofHerbaDesmodiiStyracifoliiCapsules

LIWenshu1，SUNBin1，ZHAOPan1，WEIZhenman1，LIUShuhong2*

(1.CenterofNewDrugandClinicalResearch，302HospitalofPLA，100039，Beijing，China； 2.DepartmentofPathologyandHepatology，100039，Beijing，China)

Objective：To evaluate the safety and tolerance of single dose and multiple dose total flavonoids of Herba Desmodii Styracifolii capsules by oral administration in healthy subjects.Methods：A randomized，double-blind，placebo-controlled study was conducted in 64 eligible subjects(female：male=1∶1).The proportion of experiment group and placebo group was 80%.54 eligible subjects were divided to 7 dosages in single dose group，the number of subjects(experiment group+placebo group) were 4(4+0)，4(4+0)，6(6+0)，10(8+2)，10(8+2)，10(8+2) and 10(8+2)，respectively.10 eligible subjects were distributed to multiple dose group，the number of subjects(experiment group+placebo group) were 10(8+2).Safety and tolerability were evaluated by monitoring adverse events and laboratory parameters containing blood routine，urine routines，blood biochemistry，ECG examination，blood clotting function.Result：64 people all completed the study and no serious adverse events occurred.In the single dose group，9 cases of experiment group occurred mild adverse events(19.6%，9/46)，2 cases of placebo group occurred mild adverse events(25.0%，2/8)；In the multiple dose group，6 people of experiment group occurred mild adverse events(75.0%，6/8)，1 people of placebo group occurred mild adverse events(50.0%，1/2)；All adverse events were judged as no-drug-related by the investigators.Conclusion：Total flavonoids of Herba Desmodii Styracifolii capsule was safe and well tolerated with single dose of less than 2394 mg per single day or multiple dose of 665 mg(1/8 h) in Chinese subjects.The suggested dosage of II-phase clinical trial was no higher than 665 mg per time，3 times a day.

Total flavonoids of Herba Desmodii Styracifolii capsule；single dose；multiple dose； tolerance；safety

10.13313/j.issn.1673-4890.2015.3.007

2014-10-14)

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劉樹紅，主治醫(yī)師，病理學(xué)；E-mail：18511862409@163.com