腹膜透析相關(guān)性真菌性腹膜炎易感因素及預(yù)后分析

趙洪靜 許 坤 吳永貴

腹膜透析相關(guān)性腹膜炎是患者在腹膜透析治療過程中由于接觸污染、胃腸道炎癥、外口或隧道口感染及操作不規(guī)范等原因造成致病原侵入腹腔引起的腹腔內(nèi)急性感染性炎癥。其中，細(xì)菌性腹膜炎(bacteritic peritonitis，BP)較常見，真菌性腹膜炎(fungal peritonitis，F(xiàn)P)相對少見，培養(yǎng)陽性者更少，但后者的危害性、拔管率與致死率，均明顯高于前者。因此，探討FP 發(fā)病的高危因素及防治措施具有重要臨床意義。本研究通過回顧性分析安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腹膜透析中心2008 年1 月至2013 年12 月收治的持續(xù)性不臥床腹膜透析FP 20 例次，與同期收治的40 例次BP 的相關(guān)臨床資料對比，探討CAPD 相關(guān)性FP 的易感因素、診治和轉(zhuǎn)歸，為臨床治療及判斷預(yù)后提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腹膜透析中心近5 年來(2008 年1 月至2013 年12 月)收治的400 例次CAPD 相關(guān)性腹膜炎，所有病例均行CAPD 治療，采用Bexter 公司PD-2/PD-4 雙聯(lián)系統(tǒng)腹膜透析液。診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2010 年國際腹膜透析協(xié)會(International Society for Peritoneal Dialysis，ISPD)指南［1］:①腹痛、腹透液渾濁，伴或不伴發(fā)熱;②腹透流出液中白細(xì)胞總數(shù)＞100 個/μL(留腹至少2 h 以上)，或多形核中性粒細(xì)胞至少占50%;③腹透流出液中培養(yǎng)有病原微生物的生長。具備以上3 項(xiàng)中的2 項(xiàng)或以上可診斷為腹膜炎。PD 相關(guān)性FP 的診斷標(biāo)準(zhǔn):診斷PD 相關(guān)性腹膜炎，透出液培養(yǎng)至少1 次真菌陽性。腹膜炎治愈標(biāo)準(zhǔn):患者腹痛發(fā)熱等臨床癥狀消失，無腹膜炎體征，同時腹透液轉(zhuǎn)清，腹透液常規(guī)示細(xì)胞數(shù)、多核細(xì)胞百分比降至正常范圍。

根據(jù)以上診斷標(biāo)準(zhǔn)，400 例次腹膜炎患者中，共有20 例次患者滿足FP 診斷標(biāo)準(zhǔn)，選擇其中40 例原發(fā)病、經(jīng)濟(jì)條件、受教育水平、就診時間距出現(xiàn)腹痛腹瀉或腹透液渾濁等腹膜炎癥狀盡可能與FP 組匹配的BP患者作為對照組，使兩組間的研究資料具有可比性。

1.2 腹透液培養(yǎng)方法患者至我院就診時，先留取腹透液常規(guī)檢查和致病菌培養(yǎng)，即取10 mL 腹透液直接接種于血培養(yǎng)基置于35℃溫箱培養(yǎng)16 ～18 h，藥敏用紙片擴(kuò)散法，判斷標(biāo)準(zhǔn)按NCCLS 2004 版執(zhí)行。

1.3 數(shù)據(jù)收集收集所有入選病例的臨床資料，包括年齡、性別、原發(fā)病、腹膜透析時間、發(fā)生FP 前1 個月抗菌藥物使用情況、是否合并糖尿病，入院時血鉀、血紅蛋白、血清白蛋白水平，腹透液培養(yǎng)結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0 軟件包進(jìn)行處理，正態(tài)分布資料，計量資料用±s 表示，比較采用t 檢驗(yàn)，構(gòu)成比或率的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率檢驗(yàn)。非正態(tài)資料，采用中位數(shù)(M，P75-P25)表示，采用秩和檢驗(yàn)。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 FP 發(fā)病率及發(fā)生FP 的腹膜透析時間2008 年1 月到2013 年12 月份腹膜透析相關(guān)性腹膜炎共400例次，其中FP 20 例次(5.0%)，真菌合并細(xì)菌感染者1 例，其余均為細(xì)菌感染。20 例次FP 原發(fā)病:慢性腎小球腎炎13 例，高血壓腎病2 例，糖尿病腎病1 例，腎小管酸中毒1 例，3 例原發(fā)病不詳。40 例次BP 原發(fā)病:慢性腎小球腎炎24 例，高血壓腎病8 例，糖尿病腎病6 例，多囊腎1 例，狼瘡性腎炎1 例。20 例次FP 的腹膜透析時間為1 d ～63 個月，中位數(shù)24.5 個月。

2.2 FP 的易感因素真菌組與細(xì)菌組的臨床特點(diǎn)，F(xiàn)P 患者大多合并低蛋白血癥、貧血、低鉀血癥，但兩組患者之間性別、年齡、腹透時間、血鉀水平、血清白蛋白水平、糖尿病患者的構(gòu)成比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，而FP 組患者的血紅蛋白水平低于BP 患者，且二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.021);此外，F(xiàn)P 組患者近1 個月內(nèi)的抗菌藥物使用率(45.0%)高于BP 組患者(15.0%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.024)。詳見表1。

2.3 FP 的病原菌近平滑念珠菌5 例(25%)，光滑念珠菌4 例(20%)，毛霉菌3 例(15%)，克柔氏念珠菌3 例(15%)，熱帶念珠菌1 例(5%)，白色念珠菌1例(5%)，埃切德巴利酵母菌1 例(5%)，阿沙絲酵母菌1 例(5%)，尖端賽多孢菌1 例(5%)。

2.4 FP 的預(yù)后20 例次FP 中1 例治愈(尖端賽多孢菌性腹膜炎)，15 例拔管改為血透，4 例自動出院(其中2 例為近平滑念珠菌性，1 例為熱帶念珠菌，1 例為毛霉菌)。與BP 組相比，F(xiàn)P 組治愈率明顯下降，而拔管率明顯上升，而自動出院率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。詳見表2。

表1 真菌組與細(xì)菌組患者臨床特點(diǎn)比較

表2 真菌組與細(xì)菌組患者臨床預(yù)后比較［例(%)］

3 討論

FP 是腹膜透析治療過程中的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，往往導(dǎo)致高病死率與腹膜透析退出率。與BP 相比，F(xiàn)P發(fā)生率并不高。本中心5 年來FP 占CAPD 相關(guān)性腹膜炎5%，這與國內(nèi)外一些腹膜透析中心報道2.0%～10.5%［2－8］一致，發(fā)生FP 的腹膜透析時間1 d ～63 個月，與國外報道0.5 ～96.0 個月［5，9］，也是相近的。

如表1 所見:無論是FP 組還是BP 組多數(shù)患者存在低鉀血癥、貧血、低蛋白血癥，這可能是腹膜透析相關(guān)性腹膜炎的易感因素，但FP 組與BP 組患者相比，患者性別、年齡、腹透時間、血鉀水平、血清白蛋白水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。根據(jù)Goldie 等［7］在對55 例次FP 的臨床資料進(jìn)行分析時發(fā)現(xiàn)，83.7%患者發(fā)生FP前有系統(tǒng)使用抗菌藥物史;國內(nèi)陳林等［10］通過20 例腹膜透析相關(guān)性真菌性腹膜炎的研究發(fā)現(xiàn)，近期腹腔內(nèi)應(yīng)用抗菌藥物史及系統(tǒng)使用抗菌藥物史是發(fā)生FP的高危因素，近期林克宣等［4］通過25 例FP 的研究也發(fā)現(xiàn)有52%的病例在發(fā)生FP 前4 周使用過抗菌藥物，從而得出抗菌藥物的使用是FP 發(fā)生的危險因素。本研究顯示，45%FP 患者近1 個月有腹腔或全身使用抗菌藥物史，近1 個月抗菌藥物使用率高于BP 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示近期使用廣譜抗菌藥物是發(fā)生FP 的高危因素。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重的貧血也是FP 的高危因素，F(xiàn)P 組血紅蛋白水平低于BP 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。關(guān)于糖尿病是否為FP 的高危因素，目前尚無統(tǒng)一結(jié)論，本研究FP 組與BP 組的糖尿病患者構(gòu)成比無差別，但樣本量較小，需進(jìn)一步觀察。

惡性血液病合并侵襲性真菌感染患者的臨床資料分析表明侵襲性真菌感染部位最主要在肺部(78.46%)，真菌種類以白色念珠菌(33.33%)及熱帶念珠菌(23.81%)最多［11］，F(xiàn)P 最常見的致病真菌也為念珠菌，以白色念珠菌和近平滑念珠菌最常見［3，5，7，12］，本中心所培養(yǎng)的致病真菌也以念珠菌多見(14/20)，其中以近平滑念珠菌的比例最高(5 例，占25%)，其次為光滑念珠菌(4 例，占20%)。我們還發(fā)現(xiàn)1 例尖端賽多孢菌感染腹膜炎，國內(nèi)外尚未見報道。

根據(jù)2010 年ISPD 指南［1］建議拔管是治療FP 的重要措施，一旦確診為PDFP 應(yīng)盡早拔管，以降低病死率及保護(hù)腹膜功能。我院腹膜透析中心，遵循相關(guān)指南，一旦培養(yǎng)出真菌，一般盡早拔管。此外，真菌性腹膜炎一旦發(fā)現(xiàn)需結(jié)合致病真菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行抗真菌治療。目前，常用的抗真菌藥物共有4 類，它們是多烯類(兩性霉素B)、唑類(氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑)、嘧啶類(氟胞嘧啶)及棘白菌素類(卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈)。除抗菌譜不同外，抗真菌藥物的治療效果還受其他一些因素的影響，如給藥途徑、患者依從性等［13］。對于FP 患者，住院期間我院腹透中心通常予以靜脈應(yīng)用抗真菌藥物。其中1 例尖端賽多孢菌感染腹膜炎建議患者拔管，但患者拒絕，后調(diào)整治療方案為伏立康唑0.2 g，靜滴，2 次/d。每日監(jiān)測腹透液常規(guī)示細(xì)胞數(shù)逐漸下降至正常，體溫高峰下降，腹痛也較前明顯好轉(zhuǎn)。因經(jīng)濟(jì)上的原因于入院后第18天患者要求出院，當(dāng)時考慮霉菌性腹膜炎療程不足，囑患者出院后，繼續(xù)口服伏立康唑，200 mg，1 次/d，并囑服用2 周后復(fù)查腹透液常規(guī)?；颊叱鲈汉笠蛸M(fèi)用問題口服伏立康唑1 周后自行停藥，2 周后患者再次因腹透液渾濁入住我科，入院后反復(fù)腹透液查霉菌、并行腹透液培養(yǎng)均未見異常，考慮患者為上次霉菌性腹膜炎治療療程不足引起，再次建議患者拔除腹透管，患者仍拒絕，依然堅(jiān)決要求繼續(xù)行腹膜透析。遂繼續(xù)予以伏立康唑0.2 g，靜滴，2 次/d，治療12 d 后，患者腹透液轉(zhuǎn)清，發(fā)熱、腹部壓痛消失，但腹透液白細(xì)胞計數(shù)一直未能降至100×106/L 以下。入院后第13 天，伏立康唑改為200 mg 口服，1 次/d，患者要求自動出院，仍囑出院后繼續(xù)口服伏立康唑200 mg，1 次/d，2 周后患者門診復(fù)查腹透液常規(guī)，白細(xì)胞計數(shù)降至正常。后未再復(fù)發(fā)，伏立康唑的療程共1 個半月。

尖端賽多孢菌是一種條件致病菌，常存在于在土壤、污水、腐物等受污染的環(huán)境中。尖端賽多孢菌感染常發(fā)生于免疫力低下或免疫抑制的患者，偶爾發(fā)生于免疫力正常者。我國目前僅見1 例因車禍伴溺水后出現(xiàn)的肺部合并腦部尖端賽多孢菌感染的報道［14］。本研究中，該例患者入院前曾使用過有滲漏的腹透液進(jìn)行腹膜透析，多年慢性腎衰竭病史，合并貧血、低蛋白血癥，免疫力低下，這些都為尖端賽多孢菌的感染創(chuàng)造了的條件。關(guān)于尖端賽多孢菌感染的治療，目前的研究已經(jīng)證明抗真菌藥物如兩性霉素B、制霉菌素、制霉菌素脂質(zhì)體、伊曲康唑、氟胞嘧啶、氟康唑、特比奈芬和酮康唑在體外表現(xiàn)出低的抗尖端賽多孢菌活性。也有一些試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，伏立康唑具有一定的抗尖端賽多孢菌活性，因此FDA 目前已批準(zhǔn)伏立康唑用于治療賽多孢菌的感染。我們應(yīng)用了伏立康唑成功治愈了該例尖端賽多孢菌感染腹膜炎，但整個療程長達(dá)1 個半月，并不值得臨床提倡。

總之，F(xiàn)P 是腹膜透析治療的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，雖發(fā)生率不高，卻是導(dǎo)致腹膜透析患者退出腹膜透析及死亡的主要原因之一。一旦發(fā)生FP，在明確診斷后盡早拔管，是降低病死率的關(guān)鍵。針對FP 發(fā)生的一些易感因素進(jìn)行預(yù)防能有效減少FP 的發(fā)生，如加強(qiáng)無菌操作的培訓(xùn)，積極糾正貧血、低蛋白血癥，減少廣譜抗菌藥物的使用或使用光譜抗菌藥物時聯(lián)合抗真菌藥物預(yù)防二重感染等。

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