表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑吉非替尼的研究進(jìn)展

王 利

表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)是一種酪氨酸激酶，促進(jìn)細(xì)胞增殖和血管形成，同時(shí)在多種實(shí)體瘤中表達(dá)，與疾病進(jìn)展、放化療耐藥、預(yù)后差相關(guān)聯(lián)。EGFR抑制劑(EGFR-TKI)通過(guò)選擇性地抑制表皮生長(zhǎng)因子受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡。臨床研究表明，EGFR-TKI在治療肺癌、乳腺癌、卵巢癌等已經(jīng)獲得一定成效，其中吉非替尼是一種具有代表性的表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)多種腫瘤細(xì)胞株生長(zhǎng)有抑制作用。本文從吉非替尼的作用機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)等方面，對(duì)近年來(lái)的研究綜述如下。

1 吉非替尼作用機(jī)制

吉非替尼是表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑，競(jìng)爭(zhēng)性與表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶(EGFRTK)催化區(qū)域的Mg-ATP位點(diǎn)結(jié)合，阻斷信號(hào)傳遞，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤血管生成。據(jù)周蘇娜等［1］報(bào)道，對(duì)A549細(xì)胞的增殖抑制作用是阻斷G0/G1期，作用長(zhǎng)達(dá)72 h。吉非替尼能明顯抑制A549細(xì)胞，呈時(shí)間劑量依賴性，并且下調(diào)活化的EGFR mRNA和蛋白的表達(dá)［2］。

2 藥動(dòng)學(xué)研究

患者口服給藥后，吸收較慢，半衰期為41 h，吉非替尼每天給藥1次，其血漿峰濃度出現(xiàn)在給藥后的3～7 h，生物利用度為59%，進(jìn)食對(duì)吉非替尼吸收的影響不明顯。血漿蛋白結(jié)合率為90%，參與氧化代謝的P450同工酶主要是CYP3A4，主要的代謝產(chǎn)物是O-去甲基吉非替尼，它對(duì)EGFR刺激細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用比吉非替尼弱14倍。

3 不良反應(yīng)

吉非替尼最常見的不良反應(yīng)是皮疹、腹瀉和轉(zhuǎn)氨酶升高，而間質(zhì)性肺病少見。服用吉非替尼期間，需觀察患者皮膚，嚴(yán)重的患者，需服用抗過(guò)敏藥物。當(dāng)發(fā)生腹瀉時(shí)，蒙脫石散10 mg口服，3次/d，至腹瀉停止。首次服用洛哌丁胺4mg，以后每隔4 h口服2mg，至腹瀉停止12 h后停服，及時(shí)補(bǔ)充液體和電解質(zhì)，靜脈給予營(yíng)養(yǎng)支持。囑咐患者清淡飲食，忌辛辣和乳制品［3，4］。高漩等［5］報(bào)道，吉非替尼引起的間質(zhì)性肺疾病，其中危險(xiǎn)因素包括高齡男性患者，有吸煙史，長(zhǎng)期用藥等。當(dāng)發(fā)生間質(zhì)性肺疾病，選擇大劑量的糖皮質(zhì)激素，抗感染治療。

4 EGFR基因突變與吉非替尼耐藥性

EGFR基因突變誘導(dǎo)肺癌吉非替尼耐藥的機(jī)制分為原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥，其中原發(fā)性耐藥可能與KRAS基因的突變有關(guān)，獲得性耐藥的機(jī)制包括EGFR靶基因的突變、EGFR旁路效應(yīng)、EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑的變化［6］。

5 治療肺癌

5.1 一線治療 Gridelli等［7］報(bào)道，吉非替尼作為一線治療表皮生長(zhǎng)因子受體基因突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，與以鉑類為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)化療相比，提高了客觀緩解率，無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)。據(jù)呂江清等［8］報(bào)道，吉非替尼一線治療晚期肺腺癌患者17例，完全緩解(CR)1例，8例部分緩解(PR)，3例病情穩(wěn)定(SD)，5例病情進(jìn)展(PD)，總有效率為52.9%，疾病控制率(PR+CR+SD)為70.6%。吉非替尼對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺腺癌具有較好的療效和耐受性。彭亮等［9］用吉非替尼一線治療局部晚期和轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者95例，客觀有效率為10.5%，疾病控制率為76.8%，1年生存率為61.9%、2年生存率為25%，近期療效較好。

5.2 二、三線治療 據(jù)宋正波等［10］報(bào)道106例晚期非小細(xì)胞肺癌患者，62例接受二線治療，44例患者接受吉非替尼三線治療。吉非替尼二線治療的患者中位無(wú)進(jìn)展生存期為2.9個(gè)月，疾病控制率為48.4%，三線治療患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為3.2個(gè)月(P=0.757)，疾病控制率54.5%。對(duì)比后發(fā)現(xiàn)兩者在緩解率和生存獲益無(wú)明顯差異。陳運(yùn)芳等［11］報(bào)道，38例患者采用吉非替尼二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌，部分緩解11例，穩(wěn)定19例，進(jìn)展8例，總有效率28.9%，疾病控制率78.9%。

5.3 治療女性晚期肺腺癌 東方人、女性、肺腺癌、非吸煙者為吉非替尼良好療效的優(yōu)勢(shì)人群。據(jù)吳江等［12］報(bào)道，治療晚期女性肺腺癌患者33例，疾病控制率78.18%，中位生存期11.2個(gè)月，1年和2年的生存率分別是54.54%和12.1%，對(duì)女性晚期肺腺癌提高了生存期和生活質(zhì)量，取得滿意的療效。楊鈺賢等［13］報(bào)道女性腺癌患者的有效率(53.8%)與中位無(wú)進(jìn)展生存期(10.1個(gè)月)明顯優(yōu)于男性鱗癌患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。沈娣等［14］報(bào)道吉非替尼治療48例晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者，結(jié)果緩解率(CR+PR)為35.4%，疾病控制率(CR+PR+SD)為81.3%，在疾病緩解率方面，女性優(yōu)于男性(P=0.002)，非吸煙患者優(yōu)于吸煙患者(P=0.049)，女性疾病控制率優(yōu)于男性(P=0.002)，非吸煙患者與吸煙患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.053)。

5.4 治療肺癌腦轉(zhuǎn)移 據(jù)白皓等［15］報(bào)道，選擇吉非替尼治療50例非小細(xì)胞肺癌晚期腦轉(zhuǎn)移的患者，部分緩解率為10%，疾病控制率為70%，其中患者的生存質(zhì)量評(píng)分(PS)、腦轉(zhuǎn)移數(shù)目與總體疾病控制率相關(guān)，單因素分析與多因素分析結(jié)果表明:生存期與腦轉(zhuǎn)移數(shù)目具有相關(guān)性(P=0.044和P=0.075)，對(duì)于PS評(píng)分在0～1分的，非吸煙的患者生存期延長(zhǎng)。曲怡梅等［16］報(bào)道，吉非替尼治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者疾病控制率是83%，中位生存期11個(gè)月，生存期與PS評(píng)分、服藥后皮疹情況和腦轉(zhuǎn)移數(shù)目具有相關(guān)性。

5.5 針對(duì)EGFR敏感突變患者 據(jù)王潔等［17］報(bào)道，在一項(xiàng)多中心，隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，針對(duì)EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者采用吉非替尼一線治療，與標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比，可以明顯延長(zhǎng)中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)，吉非替尼較標(biāo)準(zhǔn)化療毒性較低，患者可耐受。

5.6 老年肺癌患者 老年患者對(duì)化療的耐受性差，對(duì)于這一特殊用藥人群，國(guó)內(nèi)研究評(píng)價(jià)了吉非替尼的療效。據(jù)劉雨桃等［18］報(bào)道，吉非替尼治療83例晚期NSCLC老年患者，中位年齡為70歲，客觀有效率為32.5%，疾病控制率(DCR)為85.5%。吸煙狀態(tài)對(duì)DCR方面的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.049)。PFS為11.6個(gè)月，性別、吸煙史、病理類型以及吉非替尼的療效對(duì) PFS有顯著影響(P ＜0.05)。許坤［19］報(bào)道，對(duì)照組采用三維適形放療老年非小細(xì)胞肺癌患者27例，觀察組為同期采用三維適形放療聯(lián)合吉非替尼治療的27例患者，結(jié)果表明，觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，治療后 1個(gè)月、2個(gè)月的血清 CA125、CEA及CA242水平均低于對(duì)照組(P＜0.05)，吉非替尼在老年非小細(xì)胞肺癌患者的療效較佳，安全性較好。

6 治療其他腫瘤

6.1 治療甲狀腺髓樣癌 吉非替尼治療甲狀腺髓樣癌(MTC)顯示出良好的效果［20］。Antonelli等［21］報(bào)道，吉非替尼可能通過(guò)分子途經(jīng)，抑制BRAF V600E激酶、RET/PTC激酶或抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)信號(hào)激酶，然而到目前為止，臨床還需要收集更多有關(guān)患者毒副作用的信息。

6.2 抑制結(jié)腸癌細(xì)胞 吉非替尼可抑制HT-29、Lo-Vo、SW620、HCTI16、SWI116 及 WiDr 6 株人結(jié)腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)［22］。

6.3 抑制鼻咽癌 王艷萍等［23］報(bào)道，吉非替尼對(duì)紫杉醇抑制鼻咽癌HNE1細(xì)胞 EGFR、STAT3蛋白磷酸化的干預(yù)作用，抑制EGFR和STAT3信號(hào)通路活化。6.4 卵巢癌 桂玲等［24］報(bào)道吉非替尼單獨(dú)或聯(lián)合紫杉醇作用卵巢癌HO8910細(xì)胞，研究結(jié)果表明，吉非替尼單用在0.25～4.0μmol/L內(nèi)呈濃度依賴性抑制HO8910細(xì)胞增殖。Ohta等［25］報(bào)道，吉非替尼通過(guò)抑制EGFR下游信號(hào)及抑制卵巢癌細(xì)胞DNA修復(fù)，聯(lián)合順鉑治療卵巢癌，可以有效的提高順鉑的治療效果。

6.5 胰腺癌 范國(guó)宇等［26］報(bào)道，吉非替尼治療晚期胰腺癌患者16例，臨床受益反應(yīng)率為64.29%，總有效率為35.71%，吉非替尼可以用于治療晚期胰腺癌患者，副反應(yīng)可以耐受。

Xiao等［27］報(bào)道，吉非替尼通過(guò)RAF1/ERK通路，逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性(MDR)蛋白基因表達(dá)，恢復(fù)耐藥細(xì)胞的敏感性，吉非替尼聯(lián)合傳統(tǒng)的化療藥物有望成為治療胰腺癌的新方法。

6.6 食管癌和胃食管交界處癌 David等報(bào)道［28］，吉非替尼治療58例患者中，4例部分緩解，10例疾病穩(wěn)定，中位生存期為5.5個(gè)月。

6.7 乳腺癌 Carloni等［29］對(duì) 3種乳腺癌細(xì)胞系(BRC-230、MCF-7和SKBr3)進(jìn)行了研究，吉非替尼誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，使BRC-230和SKBR3細(xì)胞的線粒體膜去極化，降低BRC-230和MCF-7細(xì)胞系的多藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性。一項(xiàng)II期研究［30］表明，吉非替尼治療他莫西芬獲得性耐藥ER陽(yáng)性的乳腺癌患者，臨床收益率是53.6%，而對(duì)于ER陰性的乳腺癌患者臨床收益率是11.5%。

6.8 前列腺癌 Vuky等［31］研究了多西他賽和吉非替尼聯(lián)合應(yīng)用于局部根治性前列腺切除術(shù)前的新輔助治療患者，29例(94%)患者達(dá)到臨床緩解，其中包括35%的患者影像學(xué)改善，患者的耐受性良好。

隨著腫瘤分子基礎(chǔ)研究的發(fā)展，分子靶向治療開辟了腫瘤治療新途徑，EGFR-TKI是腫瘤分子靶向治療中的焦點(diǎn)。雖然治療藥物具有很多優(yōu)點(diǎn)，但缺乏大規(guī)模的隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)，不同的分子靶向藥物和其它藥物治療如何聯(lián)合使用，如何把握合適的給藥時(shí)機(jī)、給藥順序，以及遠(yuǎn)期治療的評(píng)估。吉非替尼作為第1代EGFR-TKI藥物，研究者仍然需要進(jìn)行各種臨床及分子水平的研究，讓更多患者從吉非替尼的治療中獲益。

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(2014－06－26收稿 2014－08－05修回)