模擬急進高原過程對清醒和麻醉狀態(tài)大鼠血壓和呼吸的影響*

蔡秋瑾，李筱玥，張歡，劉瑞欣，周振，紀(jì)巧榮，高飛，張偉(青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院，青海西寧810001)

模擬急進高原過程對清醒和麻醉狀態(tài)大鼠血壓和呼吸的影響*

蔡秋瑾，李筱玥，張歡，劉瑞欣，周振，紀(jì)巧榮，高飛，張偉△
(青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院，青海西寧810001)

目的:為了全面地反映急進高原過程中機體的一些真實改變，本實驗通過動態(tài)監(jiān)測清醒和麻醉2種不同狀態(tài)下大鼠血流動力學(xué)指標(biāo)，旨在探討清醒和麻醉狀態(tài)大鼠在急性缺氧時血流動力學(xué)的差異，并以此進一步探討其可能的機制。方法:實驗將SD大鼠隨機分為麻醉組、清醒組、5 000m麻醉對照(A-5000-control)組、5 000 m麻醉氨基胍(A-5000-AG)組、5 000 m清醒對照(C-5000-control)組和5 000 m清醒氨基胍(C-5000-AG)組。麻醉組和清醒組大鼠在低壓氧艙從2 260m開始，以2m/s模擬急進高原5 000m過程;其余4組均在模擬5 000m海拔條件下進行。實驗期間通過PowerLab生理記錄儀實時、動態(tài)地監(jiān)測整個過程中大鼠的系統(tǒng)動脈壓(system arterial pressure，Psa)、中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)、心率(heart rate，HR)和呼吸頻率(breathing rate，BR)。結(jié)果:清醒組大鼠的HR和BR明顯高于麻醉組，但MAP明顯低于麻醉組。隨著海拔的逐漸升高，清醒組和麻醉組大鼠均出現(xiàn)平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)降低，且清醒組大鼠降低更為顯著。另外，在5 000 m時，清醒組大鼠HR明顯降低，而整個過程中2組大鼠的BR均無明顯改變。靜脈注射誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)抑制劑氨基胍后，C-5000-AG組和A-5000-AG組大鼠動脈血壓均明顯升高，而HR和BR未見明顯變化。結(jié)論:在急進高原過程中，血壓和心率會明顯下降，而呼吸頻率變化不大。該現(xiàn)象可能的機制為:急性缺氧早期機體啟動自我保護機制，活化iNOS，大量產(chǎn)生并釋放NO，使血管舒張，可調(diào)節(jié)肺通氣、引起血壓下降;達到海拔5 000 m左右甚至更早時，機體可能出現(xiàn)失代償，使心率減慢，引起血壓進一步降低。由于受麻醉藥物戊巴比妥鈉的影響，麻醉狀態(tài)的大鼠血壓下降出現(xiàn)得較為遲緩，而清醒大鼠對急進高原性低氧反應(yīng)迅速，能夠更真實全面地反映急進高原過程中低氧引起的血流動力學(xué)改變。

急性高原病;低氧;血壓;呼吸

［ABSTRACT］AIM:This study continuously monitors the hemodynamic changes in conscious and anesthetic rats during rapid ascent to high altitude to investigate whether there is difference between the 2 conditions and discuss the related underlying mechanism.METHODS:Sprague-Dawley rats were randomly divided into conscious group，anesthetic group，anesthetic-5000-control(A-5000-control)group，anesthetic-5000-aminoguanidine(A-5000-AG)group，conscious-5000-control(C-5000-control)group and conscious-5000-aminoguanidine(C-5000-AG)group.The rats in anesthetic group and conscious group were kept in a hypobaric chamber，in which the simulated altitude was increased from 2 260 m to 5 000 m at2 m/s，and the rats in other 4 groupswere at5 000 m.The system arterial pressure(Psa)，central venous pressure(CVP)，heart rate(HR)and breathing rate(BR)were directly and continuously displayed and digitally recorded by a high-performance data acquisition(PowerLab 16/35，AD Instruments)at200 Hz.RESULTS:The HR and BR in the conscious rats were higher and MAP was lower than those in the anesthetic rats obviously.A significant decrease inmean arterial pressure(MAP)in conscious and anesthetic groupswas observed following the increase in the altitude levels，and the net decrease in MAP in conscious group was significantly greater.Additionally，HR in the conscious rats was significantly lower at5 000 m than thatof the initial level.The rats in C-5000-AG group and A-5000-AG group showed a significant increase in the arterial pressure after the intravenous injection of AG，a selective inhibitor of inducible nitric oxide synthase(iNOS)，and nomarked change of HR and BR was found.CONCLUSION:Blood pressure and HR decrease during rapid ascent to high altitude，while the change of BR is not obvious.Themechanisms of self-safety would be triggered in the early stage of hypoxia，which activates iNOSand then leads to a larger number of nitric oxide.Plentiful NO diastolizes the vessels to improve the ventilation-perfusionmismatch and lower the blood pressure.When the altitude arise to 5 000 m，evenmore earlier，a decompensatory stagemay occur in the body，leading to decreased HR and blood pressure furthermore than those in the anesthetic rats.Due to the effects of pentobarbital sodium，the depression of blood pressure requires a lag period and the net decrease in MAP is less than that in the conscious rats.Therefore，hemodynamic changes during rapid ascent to high altitude in conscious rats aremore comprehensive and authentic.

［KEY WORDS］Acute high-altitude sickness;Hypoxia;Blood pressure;Breath

隨著高海拔地區(qū)的開發(fā)和旅游業(yè)的發(fā)展，長期或短期進入高原地區(qū)的低海拔人群與日俱增。然而，當(dāng)平原地區(qū)的人急進高原后，由于對高原高寒、低壓、低氧等環(huán)境的不適應(yīng)，機體急性供氧不足，氧的利用受阻，有些人員會產(chǎn)生急性缺氧反應(yīng)，重者也可發(fā)生急性高原?。?-2］，這嚴(yán)重影響了人們的健康，也嚴(yán)重阻礙著當(dāng)?shù)氐慕?jīng)濟發(fā)展。目前認(rèn)為，高原低氧尤其是急性低氧可造成腦、心、肺等多臟器損傷［3］。急性高原病一般在上升至海拔高度2 500 m (8 202英尺)以上就會發(fā)生，但在海拔2 000 m (6 562英尺)也會出現(xiàn)一些癥狀［4］，其發(fā)病率高、病程急，可在短時間內(nèi)發(fā)展為致命的高原肺水腫(highaltitude pulmonary edema，HAPE)和高原腦水腫(high-altitude cerebral edema，HACE)［5-6］。因此，進行高原反應(yīng)和急性高原病的發(fā)病機制研究具有重大意義。目前，對于急性低氧方面的動物研究，多是通過等壓低氧和低壓氧艙內(nèi)的低壓低氧處理的，低壓低氧較接近高原環(huán)境。但實驗動物多處于麻醉狀態(tài)，由于麻醉藥物的影響，實驗結(jié)果不能真實地反映急性低氧狀態(tài)下動物病理生理學(xué)變化的特點。而動物清醒狀態(tài)下進行的實驗，其結(jié)果更接近急進高原的真實情況，其研究更具現(xiàn)實意義。因此，本實驗擬通過實時、動態(tài)監(jiān)測麻醉和清醒狀態(tài)下大鼠急性低壓低氧處理過程中的血流動力學(xué)變化，探討清醒和麻醉狀態(tài)下急進高原對機體血流動力學(xué)影響的特點，以期對急進高原時引起的高原反應(yīng)和高原疾病的血流動力學(xué)改變機制有所了解，為其預(yù)防和治療提供依據(jù)。

材料和方法

1實驗動物和材料

SD大鼠，雄性，體重(282±19)g，由北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司提供，許可證號為SCXK (京)2012-0001，No.11400700064575。大鼠隨機分為清醒組(conscious，C)、麻醉組(anesthetic，A)、5 000 m麻醉對照組(A-5000-control)、5 000 m麻醉氨基胍(aminoguanidine，AG)組(A-5000-AG)、5 000 m清醒對照組(C-5000-control)和5 000 m清醒氨基胍組(C-5000-AG)，每組樣本例數(shù)均為7。

選擇性誘導(dǎo)型一氧化氮合酶抑制劑氨基胍購自Sigma，溶于無菌生理鹽水制成300mg/L濃度。大鼠維持飼料購于北京科澳協(xié)力飼料有限公司。

2動物準(zhǔn)備

大鼠用2.5%戊巴比妥鈉(50 mg/kg，ip)麻醉［7］，仰臥固定于大鼠手術(shù)臺上并用恒溫加熱板使體溫恒定在36～37℃。做一頸前正中切口，用一個聚乙烯導(dǎo)管(0.50 mm×0.80 mm)做左側(cè)頸總動脈插管，用以測量系統(tǒng)動脈壓(system arterial pressure，Psa)，另一聚乙烯導(dǎo)管(0.58 mm×0.96 mm)插入右側(cè)頸靜脈用以測量中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)。術(shù)畢，麻醉組的大鼠移至低壓氧艙連接傳感器進行指標(biāo)監(jiān)測。清醒組大鼠，縫合傷口后用肝素鹽水(1×106U/L)封管，經(jīng)皮下隧道將導(dǎo)管固定在大鼠背部［8］，并給予青霉素鈉預(yù)防感染(0.5 mL，1.6×108U/L，im)［9］。所有大鼠術(shù)后1 h之內(nèi)恢復(fù)意識，單獨飼養(yǎng)在清潔鼠籠中，飼料、飲水無限制供給。

3方法

所有實驗均在青海大學(xué)高原醫(yī)學(xué)中心低壓氧艙進行(中航風(fēng)雷)。麻醉組的大鼠手術(shù)結(jié)束后移至低壓氧艙，壓力傳感器(TP-400T，Nihon-Kohden)連接頸總動脈插管和頸外靜脈插管，實驗過程中采用恒溫加熱板使體溫恒定在36～37℃;使傳感器與大鼠右心室處于同一水平放置，用水銀檢壓計校準(zhǔn)后與兩導(dǎo)管分別連接，以實時、動態(tài)監(jiān)測并記錄Psa和CVP;心率(heart rate，HR)和呼吸頻率(breathing rate，BR)分別根據(jù)所描記的Psa和CVP的波形周期由Lab Chart軟件計算，并以波形的形式記錄(采樣頻率為200 Hz)［10］;系統(tǒng)動脈壓最大值(maximum of system arterial pressure，Psamax)和系統(tǒng)動脈壓最小值(minimum of system arterial pressure，Psamin)由數(shù)據(jù)板計算出Psa波形的波峰平均值和波谷平均值得來，分別代表收縮壓(systolic blood pressure，SBP)和舒張壓(diastolic blood pressure，DBP);平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)=1/3SBP+2/3 DBP［11］，MAP變化幅度(ΔMAP)為某點數(shù)值與基礎(chǔ)值之差;脈壓差(pulse pressure)=SBP－DBP。Anesthetic組大鼠在低壓氧艙以2 m/s的速度由海拔2 260 m逐漸上升至5 000 m，分別在模擬海拔2 260 m、2 500 m、3 000 m、3 500 m、4 000m、4 500 m和5 000 m時做標(biāo)記，全程描記。A-5000-control組和A-5000-AG組大鼠在模擬海拔5 000m條件下，描記5 min基礎(chǔ)值，根據(jù)分組靜脈注射0.1 mL生理鹽水或AG，連續(xù)觀察并描記30 min。

清醒組大鼠術(shù)后恢復(fù)48 h，置于自制的可活動鼠籠中，導(dǎo)管與一旋轉(zhuǎn)套管連接(Model TCS2-21，Tsumura)，移至低壓氧艙，連接傳感器進行監(jiān)測，方法同上。

4統(tǒng)計學(xué)處理

采用Stat View5.0(SAS Institute Inc.)軟件進行統(tǒng)計分析，結(jié)果用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(mean±SD)表示，顯著性檢驗采用Fisher’s LSD法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

結(jié)果顯示，隨著海拔逐漸升高，清醒組和麻醉組大鼠的MAP、Psamax和Psamin均顯著降低，清醒組較麻醉組大鼠MAP下降出現(xiàn)得早，海拔達到2 500 m時，和麻醉組相比差異顯著，且ΔMAP明顯改變;海拔達到5 000 m時，清醒組MAP由基線值的(118.6± 3.0)mmHg降至(84.2±6.0)mmHg，ΔMAP為(34.3±5.0)mmHg;而麻醉組MAP由基線值的(130.6±9.0)mmHg降至(113.0±10.0)mmHg，ΔMAP為(17.6±2.0)mmHg，兩者相比差異顯著，見圖1、2。

Figure 1.Waveform of system arterial pressure(Psa)，central venous pressure(CVP)，heart rate(HR)and breathing rate(BR) displayed on a thermal physiograph in conscious or anesthetic rats ascending to 5 000 m from 2 260 m in the hypobaric chamber.圖1　生理記錄儀描記的大鼠由海拔2 260 m急進至5 000 m過程中Psa、CVP、HR及BR的波形

Figure 2.The changes of MAP，Psamax，Psaminand net decrease in MAP(ΔMAP)in anesthetic or conscious rats ascending to 5 000 m from 2 260 m in the hypobaric chamber.Mean±SD.n=7.Solid symbols indicate P＜0.05 vs the baseline values;*P＜0.05 vs anesthetic group.圖2　急進海拔5 000 m過程中清醒和麻醉狀態(tài)大鼠MAP、Psamax、Psamin和ΔMAP的變化

隨著海拔逐漸升高，清醒組和麻醉組大鼠的脈壓差和CVP均未出現(xiàn)明顯差異，麻醉組大鼠心率一直保持在420min－1左右，清醒組大鼠心率為開始為492min－1，比麻醉組高(P＜0.05)，當(dāng)海拔升至4 500 m時開始降低，在海拔5 000m時降至454 min－1，與基礎(chǔ)值相比差異顯著。清醒組大鼠的呼吸頻率始終比麻醉組高，在海拔的升高過程中均未發(fā)生明顯改變，分別維持在125和80min－1，見圖1、3。

Figure 3.The changes of pulse pressure，CVP，HR and BR in anesthetic or conscious rats ascending to 5 000 m from 2 260 m in the hypobaric chamber.Mean±SD.n=7.Solid symbols indicate P＜0.05 vs the baseline values;*P＜0.05 vs anesthetic group.圖3　急進海拔5 000 m過程中清醒和麻醉狀態(tài)大鼠脈壓差、CVP、HR和BR的變化

Figure 4.Waveform of Psa，CVP，HR and BR displayed on a thermal physiograph in C-5000-control and C-5000-AG groups.圖4　在生理記錄儀上描記的C-5000-control和C-5000-AG組大鼠CVP、Psa、HR和BR的波形

Figure 5.Waveform of Psa，CVP，HR and BR displayed on a thermal physiograph in A-5000-control and A-5000-AG groups.圖5　在生理記錄儀上描記的A-5000-control和A-5000-AG組大鼠CVP、Psa、HR和BR的波形

5000 m急性缺氧條件下，靜脈注射AG后，C-5000-AG組和A-5000-AG組大鼠的動脈血壓均明顯升高，見圖4、5;此外，與0點基礎(chǔ)值相比，上述2組大鼠的MAP、Psamax和Psamin均顯著升高，而HR和BR均未見明顯變化，見圖6、7。

討論

本實驗通過比較不同狀態(tài)大鼠，在低壓氧艙模擬由2 260 m到5 000 m這一急進低壓低氧過程中的血流動力學(xué)指標(biāo)的變化，來探討清醒和麻醉狀態(tài)下，急進低氧對機體血流動力學(xué)影響的特點，并通過給予相關(guān)藥物干預(yù)，進一步探討其機制。

Figure 6.The changes of MAP，Psamax，PsaminandΔMAP in anesthetic or conscious rats after an injection of AG or saline at5 000 m.Mean±SD.n=7.Solid symbols indicate P＜0.05 vs the baseline values;*P＜0.05 vs C-5000-control group.圖6　海拔5 000 m條件下，靜脈注射AG或生理鹽水后清醒和麻醉狀態(tài)大鼠MAP、Psamax、Psamin和ΔMAP的變化

Figure 7.The changes of pulse pressure，CVP，HR and BR in anesthetic or conscious rats after an injection of AG or saline at5 000 m.Mean±SD.n=7.*P＜0.05 vs C-5000-control group.圖7　海拔5 000 m條件下，靜脈注射AG或生理鹽水后清醒和麻醉狀態(tài)大鼠脈壓差、CVP、HR和BR的變化

沙愛龍等［12］曾報道，戊巴比妥鈉會引起家兔血壓升高，而心率和呼吸頻率明顯降低。本實驗中，低氧處理前麻醉組大鼠與清醒組大鼠相比，血壓明顯較高，心率和呼吸頻率明顯較低，這與上述結(jié)果相類似。戊巴比妥鈉對心率和呼吸的抑制作用機制，目前多認(rèn)為是該藥物對中樞神經(jīng)的抑制引起的［13］，而其對大鼠血壓的影響機制尚不明了。有研究表明戊巴比妥鈉麻醉大鼠血壓比清醒大鼠高［14-15］，關(guān)于其機制我們還會進一步研究。此外，在模擬急進高原過程中，清醒大鼠比麻醉大鼠血壓較早出現(xiàn)顯著下降，且幅度較大，這可能與戊巴比妥鈉對大鼠中樞的抑制作用，引起機體對低氧刺激敏感性降低，產(chǎn)生的應(yīng)激肽及一些舒血管物質(zhì)減少等有關(guān)。因此，應(yīng)用清醒動物進行急進高原研究，更有價值且更具現(xiàn)實意義。

有報道指出，吸入氮氧混合低氧氣體模擬急性低氧，10 min后家兔血壓會出現(xiàn)降低，并有心率減慢的現(xiàn)象(12.5%O2/N2和8.5%O2/N2的低氧氣體，分別模擬4 000 m和6 500 m高海拔急性低氧)［16］;另有研究表明，低氧刺激會使大鼠MAP降低［17-19］。劉向昕等［20］、賈司光等［21］認(rèn)為低氧初期(缺氧10～20 min)機體處于代償期，交感神經(jīng)占優(yōu)勢，而后期失代償，情況發(fā)生逆轉(zhuǎn)。但上述實驗均是在某一特定模擬海拔下進行的，不足以反映機體在急進高原過程的變化。本實驗，通過模擬由海拔2 260 m升至5 000 m這一漸變過程，來模擬急進高原，發(fā)現(xiàn)清醒和麻醉大鼠血壓均下降，且清醒大鼠在2 500 m時，血壓便出現(xiàn)顯著下降。這可能是由于急進性低氧時，機體啟動自我保護機制，調(diào)動心血管、內(nèi)分泌、神經(jīng)系統(tǒng)等，大量產(chǎn)生并釋放組胺、一氧化氮(nitric oxide，NO)［22-23］等舒血管物質(zhì)，同時抑制腎素、血管緊張素等縮血管物質(zhì)的產(chǎn)生，以對抗低氧引起的肺動脈及小動脈強性收縮。但也可能意味著，大鼠在此急進性低氧過程中機體出現(xiàn)失代償。

我們知道NO主要由NOS催化L-精氨酸產(chǎn)生，是體內(nèi)重要的舒血管活性物質(zhì)。NOS主要有3種不同的亞型:神經(jīng)元型NOS(neuronal nitric oxide synthase，nNOS)、內(nèi)皮型NOS(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)和誘導(dǎo)型NOS(inducible nitric oxide synthase，iNOS)［24］。生理狀態(tài)時主要是eNOS和nNOS產(chǎn)生的NO發(fā)揮生理作用。而iNOS存在于心肌細胞、血管平滑肌細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞及炎癥細胞中，生理狀態(tài)下幾乎不表達，在體內(nèi)缺氧或炎癥刺激狀態(tài)下可被激活，從而產(chǎn)生大量的NO［25］。為了對急性缺氧引起血壓和心率降低的機制進行更加深入的研究，本實驗在5 000 m海拔條件下，給予清醒大鼠iNOS抑制劑，通過監(jiān)測并比較各組血壓、呼吸和心率的變化，探討內(nèi)源性NO在急性缺氧引起的血壓和心率下降這些改變當(dāng)中所起的作用及其機制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，靜脈注射AG后，C-5000-AG組和A-5000-AG組大鼠的MAP、Psamax和Psamin均明顯升高。說明人為抑制iNOS可短時間內(nèi)對抗急性缺氧引起的血壓降低部分，換言之，急性缺氧時iNOS活化，其催化產(chǎn)生的NO參與了急性缺氧引起的血壓下降。另有研究表明，HAPE患者吸入NO可改善肺通氣［26］，而急性缺氧時iNOS被激活，產(chǎn)生大量的NO，這意味著急性缺氧引起的呼吸改變也許會在NO的作用下有所改善，故并沒有出現(xiàn)我們所預(yù)測的呼吸加快。此外，iNOS廣泛存在于心肌細胞，NO儲存會對心肌細胞造成一定損害，心肌收縮能力減弱［27］，射血能力下降，引起血壓下降。在大鼠由海拔2 260m急進5 000m過程中，隨著缺氧程度的加重和時間的延長，當(dāng)海拔達到5 000 m甚至更早時，清醒狀態(tài)大鼠對缺氧較為敏感，可能出現(xiàn)失代償，心迷走神經(jīng)興奮，其末梢釋放乙酰膽堿，與心肌細胞膜上的M膽堿能受體結(jié)合，可導(dǎo)致心率減慢、心肌收縮力減弱，以致心輸出量減少，又可引起血壓進一步降低。

綜上所述，在急進高原過程中，血壓和心率會明顯下降，而呼吸頻率變化不大。該現(xiàn)象可能的機制為:急性缺氧早期機體啟動自我保護機制，調(diào)動心血管、內(nèi)分泌、神經(jīng)系統(tǒng)等，活化iNOS，大量產(chǎn)生并釋放NO，使血管舒張，可調(diào)節(jié)肺通氣，并引起血壓下降;達到海拔5 000 m左右甚至更早時，機體可能出現(xiàn)失代償，使心率減慢、血壓進一步降低。相較于麻醉狀態(tài)，清醒狀態(tài)更接近于人們急進高原時的生理狀態(tài)，其結(jié)果能更真實全面地反映急進高原時低氧引起的血流動力學(xué)改變。因此，應(yīng)用清醒狀態(tài)動物進行急性缺氧、慢性缺氧適應(yīng)等方面的研究，更有利于探討急進高原引起的高原反應(yīng)、高原疾病的血流動力學(xué)改變機制，以為其預(yù)防和治療提供依據(jù)。

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Effect of acute exposure to simulated high altitude on blood pressure and breath in conscious and anesthetic rats

CAIQiu-jin，LIXiao-yue，ZHANG Huan，LIU Rui-xin，ZHOU Zhen，JIQiao-rong，GAO Fei，ZHANGWei
(Medical College of Qinghai University，Xining 810001，China.E-mail:zw0228@sina.com)

R363

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2015.05.002

1000-4718(2015)05-0777-08

2015-03-10

2015-04-16

國家自然科學(xué)基金資助項目(No.81160012);教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才項目(No.NCET-12-1022);青海省自然科學(xué)基金資助項目(No.2012-Z-915Q);青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院中青年科研基金團隊項目(No.2013-KT-4)

Tel:0971-6109507;E-mail:zw0228@sina.com