依諾肝素對慢性阻塞性肺疾病患者血栓前狀態(tài)的干預(yù)研究

翟福利　張彬　謝媛媛

摘要：目的 通過對依諾肝素（克賽）在慢性阻塞性肺疾?。ê喎Q慢阻肺）急性加重期血栓前狀態(tài)干預(yù)研究，為靜脈血栓栓塞癥（VTE）診療提供理論依據(jù)。方法 抽取98例AECOPD患者外周靜脈血，測定其血栓前狀態(tài)相關(guān)指標(biāo)（PT、APTT、TT、FBG、DD、TAT、PAP），并將上述入選患者隨機(jī)分成對照組和抗凝（依諾肝素）組，其中對照組（48例）給予常規(guī)治療，抗凝組（50例）在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用依諾肝素4000 IU 皮下注射 1次/d，連續(xù)應(yīng)用10 d，復(fù)測血栓前狀態(tài)指標(biāo)。結(jié)果 對照組治療后PT、APTT、TT、FBG均有所改善，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），TAT、PAP、DD均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）；抗凝組治療后PT、APTT、DD、FBG、TAT、PAP均有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.01），同時發(fā)現(xiàn)抗凝組治療后DD、TAT、PAP較對照組治療后仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。結(jié)論 依諾肝素對慢阻肺急性加重期患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合治療，可改善其血栓前狀態(tài)相關(guān)指標(biāo)，可能減少慢阻肺患者VTE發(fā)生率，從而達(dá)到減少慢阻肺死亡率的目的。

關(guān)鍵詞：依諾肝素；慢性阻塞性肺疾病；血栓前狀態(tài)；靜脈血栓栓塞癥

中圖分類號：R563.9 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1959（2017）16-0091-02

靜脈血栓栓塞癥（VTE）是住院患者常見的并發(fā)癥之一。其中外科住院患者VTE的預(yù)防已受到較高的重視，并且取得了較好的臨床治療效果，但內(nèi)科住院患者VTE的認(rèn)識及預(yù)防顯得相對不足。VTE包括深靜脈血栓形成（DVT）和（或）肺栓塞（PTE）。目前臨床研究證實(shí)慢阻肺急性加重期（AECOPD）患者DVT的患病率為9.7%，因此通過減少AECOPD患者高凝狀態(tài)，才能減少DVT患病率，從而減少慢阻肺患者死亡率[1]。血栓前狀態(tài)（PTS）指血液中有形或無形成分的生物化學(xué)以及流變學(xué)的病理性改變，具有導(dǎo)致血栓形成。本文通過探討依諾肝素對慢阻肺急性加重患者血栓前狀態(tài)相關(guān)指標(biāo)的干預(yù)研究，從而為VTE預(yù)防提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取重慶市重鋼總醫(yī)院呼吸腫瘤科2014年10月～2015年10月慢阻肺急性加重患者98例，診斷符合2007年《慢性阻塞性肺疾病診斷指南》，將上述患者隨機(jī)分為對照組和抗凝（依諾肝素）組。對照組48例，男28例，女22例，年齡45～75歲，平均年齡（57.2±8.5）歲；抗凝組50例，男26例，女24例，年齡46～77歲，平均年齡（57.4±7.2）歲。兩組患者的性別、年齡、病程、病情程度等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。上述入選患者2 w內(nèi)均未使用肝素、低分子肝素、華法林等影響凝血功能藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：高血壓、冠心病、代謝綜合征、惡性腫瘤等疾病。

1.2方法

1.2.1對照組 均給予常規(guī)治療方法（吸氧、解痙、平喘、化痰、抗感染）等治療。

1.2.2抗凝組 在常規(guī)治療方法的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用依諾肝素4000 IU（商品名：克賽，法國賽諾菲-安萬特公司），皮下注射，1次/d，連續(xù)應(yīng)用10 d。

1.3檢測指標(biāo)及方法

分別檢測兩組治療前后血栓前狀態(tài)指標(biāo)：采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)雙抗夾心法測定PT、APTT、TT、DD、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物（TAT）、纖溶酶-抗纖溶酶復(fù)合物（PAP）；采用酶聯(lián)免疫法測定FBG。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以上結(jié)果以（x±s）表示，組間比較采用成組設(shè)計(jì)的t檢驗(yàn)，以P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

對照組治療前后比較，DD、TAT、PAP指標(biāo)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），PT、TT、APTT、FBG治療前有改善，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）?？鼓M治療前后比較，PT、APTT、FBG、DD、TAT、PAP具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；但TT無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療后比較，PT、APTT、FBG、DD、TAT、PAP均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

3 討論

COPD是以小氣道、肺實(shí)質(zhì)以及肺血管損傷的慢性炎癥為病理學(xué)特征。而AECOPD在機(jī)體的代償過程中，紅細(xì)胞反復(fù)缺氧增多，增強(qiáng)凝血功能，增加凝血因子的活性，反饋抑制氣體的交換加重缺氧，極易引發(fā)血栓性疾病。AECOPD發(fā)病分子生物學(xué)機(jī)制與內(nèi)皮細(xì)胞損傷有關(guān)，其損傷將釋放大量血管活性物質(zhì)，例如內(nèi)皮素-1（ET-1）、前列環(huán)素-2（PGI2）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等失衡，導(dǎo)致血栓形成[2-3]。既往研究發(fā)現(xiàn)，與慢阻肺穩(wěn)定期患者相比較，AECOPD患者血清中β-血小板球蛋白（β-TG）、纖維蛋白肽（FPA）、TAT的表達(dá)水平較顯著升高[4]。同時在患有慢性肺源性心臟病尸檢中發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性肺細(xì)小動脈原位血栓發(fā)生率89.8%[5]。上述研究均證實(shí)，慢性阻塞性肺疾病存在高凝狀態(tài)，容易導(dǎo)致易栓癥和（或）肺原位血栓形成。

依諾肝素是一種低分子肝素，其作用機(jī)制是通過與抗凝血酶（AT-Ⅲ）結(jié)合，加強(qiáng)對Xa因子及凝血酶的抑制作用，并促進(jìn)組織型纖維蛋白溶解酶激活物（rt-PA）的釋放，發(fā)揮纖溶作用。依諾肝素在心血管、骨科等疾病中得到廣泛應(yīng)用，取得了較好的臨床治療效果。為進(jìn)一步減少VTE發(fā)病率，2015年內(nèi)科住院靜脈血栓栓塞癥預(yù)防（中國專家共識）建議：慢性阻塞性急性加重期患者同時合并臥床、感染、紅細(xì)胞增多、心力衰竭或機(jī)械通氣者，均需要使用普通肝素或低分子肝素抗凝預(yù)防DVT形成，治療療程7～10 d。當(dāng)然，慢阻肺急性加重期患者合并DVT和（或）PTE更需要抗凝治療[9]。總之，依諾肝素在內(nèi)科系統(tǒng)疾病的應(yīng)用指南及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

APTT、PT分別是反映內(nèi)、外源性凝血功能的指標(biāo)，F(xiàn)BG可作為血栓前狀態(tài)及肺組織損傷的指標(biāo)，F(xiàn)BG可作為血栓前狀態(tài)及肺組織損傷的指標(biāo)[7]。本研究發(fā)現(xiàn)對照組治療后血栓前狀態(tài)相關(guān)指標(biāo)（APTT、PT、FBG）有改善作用，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示慢阻肺急性加重期患者經(jīng)常規(guī)治療后，血栓前狀態(tài)相關(guān)指標(biāo)未見有效改善，可能無法有效減少VTE發(fā)生率。而抗凝組通過聯(lián)合應(yīng)用依諾肝素治療后上述指標(biāo)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善，提示依諾肝素治療有改善慢阻肺急性加重患者血栓前狀態(tài)的作用，可能減少VTE的發(fā)生。endprint

D-二聚體是反映纖溶酶激活、纖維蛋白形成的指標(biāo)，其很快被抗凝血酶所中和生成TAT。PAP被激活為纖溶酶，起到纖溶作用。王艷青等[8]在動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)：低分子肝素干預(yù)COPD大鼠模型組肺組織病理改變減輕，F(xiàn)BG、纖維蛋白溶酶原活化抑制劑（PAI-1）、DD含量顯著降低、AT-Ⅲ含量顯著增高、動脈血?dú)饪筛纳?，提示低分子肝素可以改善COPD大鼠的血栓前狀態(tài)。本研究顯示對照組及抗凝組治療后DD、TAT、PAP均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義改善，同時發(fā)現(xiàn)抗凝組治療后與對照組治療后比較，上述指標(biāo)仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示慢阻肺急性加重期患者經(jīng)常規(guī)治療聯(lián)合依諾肝素抗凝有更好改善血栓前狀態(tài)的作用。上述結(jié)果與Shi X[9]等研究一致。

本臨床研究提示慢阻肺急性加重患者血液中存在血栓前狀態(tài)，在有效抗感染、糾正缺氧、酸堿平衡、電解質(zhì)紊亂等基礎(chǔ)治療上，給予依諾肝素抗凝治療后，可改善血栓前狀態(tài)指標(biāo)，有助于減少靜脈血栓栓塞發(fā)病率，從而改善臨床預(yù)后。本研究不足為小樣本觀察性研究，需要更多前瞻性、多中心、隨機(jī)、對照研究，為減少慢阻肺死亡率提供更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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編輯/楊倩endprint