超選擇冠脈內(nèi)注射替羅非班聯(lián)合血栓抽吸對(duì)急性ST段抬高型心肌梗死患者心肌灌注的影響

唐良秋 梁家榮 陳云憲 張曉靜 徐新 陳寶峰 陳錦峰 孫維倩 劉素芳

超選擇冠脈內(nèi)注射替羅非班聯(lián)合血栓抽吸對(duì)急性ST段抬高型心肌梗死患者心肌灌注的影響

唐良秋 梁家榮 陳云憲 張曉靜 徐新 陳寶峰 陳錦峰 孫維倩 劉素芳

目的 探討急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈超選擇注射鹽酸替羅非班及聯(lián)合血栓抽吸對(duì)心肌灌注的影響。方法 選擇2014年3月至2015年8月粵北人民醫(yī)院STEMI患者210例，隨機(jī)分為試驗(yàn)組（n=110）和對(duì)照組（n=100）。所有入選患者均在發(fā)病12 h內(nèi)進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）。對(duì)照組冠脈口注射替羅非班后進(jìn)行血栓抽吸，再放置藥物支架；試驗(yàn)組通過抽吸導(dǎo)管超選擇冠脈閉塞處注射替羅非班后進(jìn)行血栓抽吸，再放置藥物支架。主要觀察指標(biāo)為PCI術(shù)后即刻造影結(jié)果（TIMI幀數(shù)）、術(shù)后90 min完全ST段回落率、肌酸激酶同工酶（CK-MB）和肌鈣蛋白I（cTnI）峰值、cTnI峰值時(shí)間及住院期間主要心臟不良事件和出血風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果 兩組患者基線特征未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。試驗(yàn)組與對(duì)照組術(shù)后校正的TIMI幀數(shù)分別是［（29.25±10.22）s比（37.46±11.32）s，P=0.046］，術(shù)后90 min完全ST段回落率分別是［88（80%）比67（67%），P=0.091］，CK-MB峰值分別是［（380.68±298.41）U/L比（425.33±317.62）U/L，P=0.202］，cTnI峰值分別是［（12.31±10.08）ng/ml比（15.18±10.89）ng/ml，P=0.191］，cTnI峰值時(shí)間分別是［（17.25±10.72）h比（19.01±11.22）h，P=0.277］，可見試驗(yàn)組在數(shù)據(jù)上比對(duì)照組有著更好的趨勢。實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組患者住院期間主要心臟不良事件發(fā)生率分別為［22（20%）比18（18%），P=0.954］，出血事件發(fā)生率分別為［14（13%）比11（11%），P=0.926］，未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論 超選擇冠脈內(nèi)注射替羅非班聯(lián)合血栓抽吸相比冠脈口注射替羅非班聯(lián)合血栓抽吸可能更好改善STEMI患者PCI術(shù)后早期心肌灌注水平。

急性ST段抬高型心肌梗死； 鹽酸替羅非班； 血栓抽吸

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）是急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者早期最佳治療手段。然而由于STEMI患者犯罪血管大多血栓負(fù)荷較重，單純PCI可能導(dǎo)致血栓和斑塊碎裂和脫落，引起遠(yuǎn)端大量微小血管栓塞，形成慢血流、無復(fù)流現(xiàn)象，嚴(yán)重影響患者的心肌灌注及預(yù)后。血栓抽吸作為直接清除血栓的重要手段，臨床上已經(jīng)被證實(shí)具有減輕血栓負(fù)荷、改善心肌灌注的作用，但是殘留的血栓碎屑仍可導(dǎo)致遠(yuǎn)端微血管床栓塞。替羅非班作為血小板表面糖蛋白受體（GPⅡb/Ⅲa）拮抗劑，具有強(qiáng)效的抗血小板作用，可有效減少血栓負(fù)荷，有助于恢復(fù)冠脈血流和心肌組織灌注。目前已有多個(gè)臨床研究[1-4]證實(shí)了在急診PCI前聯(lián)合血栓抽吸和替羅非班治療的安全性與有效性，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合兩者治療較單獨(dú)應(yīng)用更能改善STEMI患者心肌灌注水平及預(yù)后，然而具體的給藥途徑和操作不一。本研究通過對(duì)比不同的給藥途徑探討在STEMI患者中直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈超選擇注射鹽酸替羅非班及聯(lián)合血栓抽吸對(duì)心肌灌注的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)選擇粵北人民醫(yī)院2014年3月至2015年8月STEMI患者共210例。所有入選者均符合下列條件：①符合STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)，且發(fā)病在12 h內(nèi)；②造影證實(shí)冠狀動(dòng)脈內(nèi)有明顯血栓負(fù)荷，血栓積分≥3分；③病變血管≥2.5 mm，病變位于血管近段或近中段，病變血管近端無明顯彎曲。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往心肌梗死或冠狀動(dòng)脈搭橋史；抗凝、抗血小板治療禁忌證；嚴(yán)重肝、腎功能障礙、惡性腫瘤；冠狀動(dòng)脈造影提示左主干病變；心源性休克。隨機(jī)分為對(duì)照組（冠脈口注射鹽酸替羅非班聯(lián)合血栓抽吸）100例，男性64例，女性36例，年齡（61.41±12.47）歲；試驗(yàn)組（超選擇冠脈病變處注射鹽酸替羅非班聯(lián)合血栓抽吸）110例，男性75例，女性35例，年齡（62.37±12.33）歲。兩組年齡、性別比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。入選者均簽署知情同意書。

1.2 藥品及儀器 替羅非班氯化鈉注射液（欣維寧），規(guī)格5mg/100ml（武漢遠(yuǎn)大制藥有限公司生產(chǎn)）；Diver CE血栓抽吸導(dǎo)管；GE Inova 2100心血管造影機(jī)，512×512矩陣采集圖像，電影速度30幀/s。

1.3 方法 術(shù)前兩組患者均口服阿司匹林300mg、氯吡格雷300 mg。術(shù)后阿司匹林100 mg qd，長期服用；氯吡格雷75 mg qd，服用至少12個(gè)月。行PCI術(shù)前給予普通肝素100 U/kg。造影證實(shí)冠狀動(dòng)脈內(nèi)有明顯血栓負(fù)荷后，對(duì)照組選擇6F或7F指引導(dǎo)管置于病變冠脈口，推注替羅非班10μg/kg，然后用0.014 in普通軟導(dǎo)絲或中等硬度導(dǎo)絲通過病變部位，經(jīng)導(dǎo)絲直接送Diver CE血栓抽吸導(dǎo)管至血栓遠(yuǎn)端2 cm處，連接50 ml注射器行負(fù)壓抽吸，抽吸時(shí)緩慢前送或后撤抽吸導(dǎo)管，反復(fù)抽吸3～5次，最后完成PCI。試驗(yàn)組選擇6F或7F指引導(dǎo)管置于病變冠脈口，然后用0.014 in普通軟導(dǎo)絲或中等硬度導(dǎo)絲通過病變部位，經(jīng)導(dǎo)絲直接送Diver CE血栓抽吸導(dǎo)管至血栓遠(yuǎn)端2 cm處，推注替羅非班10μg/kg，然后進(jìn)行血栓抽吸，最后完成PCI。所有患者PCI術(shù)后繼續(xù)予替羅非班0.15μg·kg-1·min-1靜脈泵入，持續(xù)36 h。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 造影結(jié)果 PCI術(shù)后即刻造影結(jié)果，分析并記錄校正的TIMI幀數(shù)（CTFC）。具體方法：按照Gibson等[5]提出的TFC來計(jì)數(shù)造影劑到達(dá)標(biāo)準(zhǔn)遠(yuǎn)端冠狀動(dòng)脈標(biāo)志所需的電影幀數(shù)。從前向運(yùn)動(dòng)的造影劑全部達(dá)到動(dòng)脈起始端的寬度或接觸動(dòng)脈起始端的兩個(gè)邊開始計(jì)數(shù)第一幀，造影劑到達(dá)標(biāo)準(zhǔn)遠(yuǎn)端冠狀動(dòng)脈標(biāo)志時(shí)為最后一幀。遠(yuǎn)端冠狀動(dòng)脈的解剖標(biāo)志：LAD以到達(dá)最遠(yuǎn)端分支“鯨尾”為準(zhǔn)；LCX以包括病變血管的最遠(yuǎn)端分支為準(zhǔn)；RCA以在后降支發(fā)出后從后側(cè)支發(fā)出的第一個(gè)分支為準(zhǔn)。因TFC受冠狀動(dòng)脈長度的影響，因此將LAD的實(shí)際TFC除以1．7（正常LAD的TFC值除以RCA和LCX的TFC平均值所得的比值）進(jìn)行校正，得CTFC來評(píng)價(jià)LAD血流情況。

1.4.2 心電圖及化驗(yàn)指標(biāo) 術(shù)后90 min心電圖ST段回落率，回落≥70%定義為ST段完全回落。入院后30 min內(nèi)和6、12、24、36、48 h抽血檢查肌酸激酶同工酶（CK-MB）和肌鈣蛋白I（cTnI），記錄峰值及峰值時(shí)間。

1.4.3 住院期間主要心臟不良事件（MACE） 包括心源性死亡、再發(fā)急性心肌梗死、再次血運(yùn)重建、反復(fù)發(fā)作胸悶痛、心力衰竭（NYHA分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)）。出血事件包括嚴(yán)重出血（血紅蛋白降低＞60 g/L，需要輸血或手術(shù)止血和顱內(nèi)出血）和輕微出血（局部血腫，其他臨床相關(guān)出血，且沒達(dá)到嚴(yán)重出血標(biāo)準(zhǔn)）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析均使用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 20.0完成。計(jì)量資料均以±s表示，兩組之間比較使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料各組之間比較采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況比較 試驗(yàn)組與對(duì)照組患者危險(xiǎn)因素構(gòu)成比例（高血壓、糖尿病、吸煙和高脂血癥）、胸痛時(shí)間、Killip分級(jí)、梗死相關(guān)血管分布、病變支數(shù)和植入支架數(shù)目等比較均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般情況比較（±s）

表1 兩組患者一般情況比較（±s）

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2.2 兩組心肌再灌指標(biāo)比較 試驗(yàn)組患者術(shù)后校正的TIMI幀數(shù)優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），術(shù)后90 min ST段回落程度、CK-MB峰值、cTnI峰值及峰值時(shí)間兩組比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表2。

2.3 住院期間主要心臟不良事件及出血事件 對(duì)照組有18例患者出現(xiàn)MACE，其中2例死亡，10例心衰，5例反復(fù)心絞痛，1例再次血運(yùn)重建。試驗(yàn)組有22例患者出現(xiàn)MACE，其中1例死亡，16例心衰，6例反復(fù)心絞痛。對(duì)照組和試驗(yàn)組分別有11例和14例患者出現(xiàn)出血事件，其中兩組各有1例消化道嚴(yán)重出血，其余為輕微出血。兩組的一般情況及試驗(yàn)指標(biāo)比較見表2。

表2 兩組再灌注指標(biāo)比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

表2 兩組再灌注指標(biāo)比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

注：cTnI：肌鈣蛋白I；CK-MB：肌酸激酶同工酶；MACE：主要心臟不良事件

3 討論

急性ST段抬高型心肌梗死患者冠脈血栓負(fù)荷較重，單純PCI治療雖然能解除冠狀動(dòng)脈的阻塞和狹窄，使冠狀動(dòng)脈恢復(fù)血流，但在球囊或支架的擠壓作用下，血栓容易碎裂、脫落，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端或微循環(huán)的栓塞、痙攣，從而發(fā)生無復(fù)流、慢血流現(xiàn)象，使心肌再灌注水平下降，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。近年來應(yīng)用血栓抽吸導(dǎo)管去除血栓和藥物強(qiáng)化抗栓治療明顯改善了無復(fù)流、慢血流現(xiàn)象，提高了心肌灌注水平和預(yù)后。

JETSENT研究結(jié)果[6]顯示，血栓分級(jí)3～5級(jí)的AMI患者使用抽吸導(dǎo)管（器械類）能更好地促進(jìn)ST段回落，并明顯減少1個(gè)月、6個(gè)月的MACE事件。大量薈萃研究[7]表明，血栓抽吸能改善AMI患者再灌注水平，從而挽救更多的存活心肌。血栓抽吸雖可有效地抽吸出IRA內(nèi)的血栓物質(zhì)，但抽吸后仍有部分血栓殘留，殘留的血栓在球囊或支架擴(kuò)張時(shí)破碎，產(chǎn)生微血栓，引起再灌注時(shí)繼發(fā)性血小板激活及微血栓形成，造成遠(yuǎn)端栓塞，從而影響治療的效果和預(yù)后。

鹽酸替羅非班是一種非肽類的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的可逆性拮抗劑，能阻止纖維蛋白原與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa結(jié)合，快速阻斷血小板的交聯(lián)及聚集，預(yù)防微血栓形成。大量研究結(jié)果表明[8]，急診PCI中冠脈內(nèi)給予替羅非班可以減低微血管栓塞、改善心肌再灌注、減小心肌梗死面積、降低MACE和改善預(yù)后。近年來有多個(gè)臨床研究[1-4]證實(shí)了在急診PCI前聯(lián)合血栓抽吸和替羅非班治療的安全性與有效性，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合兩者治療較單獨(dú)應(yīng)用更能改善STEMI患者心肌灌注水平及預(yù)后。由于缺血再灌注后90 min心電圖ST段回落[9]、校正的TIMI幀數(shù)、心肌損傷標(biāo)志物峰值均是臨床上反映心肌灌注的良好指標(biāo)，本研究通過結(jié)合這些指標(biāo)分析超選擇血管病變處注射替羅非班聯(lián)合血栓抽吸對(duì)心肌灌注的影響。

本研究將血栓負(fù)荷較重的STEMI患者隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，對(duì)照組冠脈口注射替羅非班后進(jìn)行血栓抽吸，再放置藥物支架；試驗(yàn)組通過抽吸導(dǎo)管超選擇冠脈閉塞處注射替羅非班后進(jìn)行血栓抽吸，再放置藥物支架。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組術(shù)后校正的TIMI幀數(shù)優(yōu)于對(duì)照組（P=0.046），術(shù)后90 min完全ST段回落率、CK-MB峰值、cTnI峰值、cTnI峰值時(shí)間兩組比較未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組患者住院期間MACE和出血風(fēng)險(xiǎn)未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因?yàn)樘媪_非班抑制血小板的時(shí)間與藥物的血漿濃度相平行，經(jīng)指引導(dǎo)管給藥部分藥物會(huì)返流至主動(dòng)脈內(nèi)，從而影響療效。因此，經(jīng)血栓抽吸導(dǎo)管在冠脈內(nèi)注射替羅非班，藥物的局部濃度可能更高，作用的速度可能更快，可能更有效地發(fā)揮抗栓作用，表現(xiàn)為PCI術(shù)后早期心肌灌注更好。由于術(shù)后所有患者繼續(xù)使用替羅非班維持36 h，后期起著持續(xù)抑制血小板聚集作用，可能是引起術(shù)后90 min完全ST段回落率、CK-MB峰值、cTnI峰值、cTnI峰值時(shí)間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的原因，但可以看出試驗(yàn)組在數(shù)據(jù)

上仍然比對(duì)照組有著更好的趨勢。對(duì)于血栓負(fù)荷較重的STEMI患者PCI術(shù)前進(jìn)行超選擇冠脈內(nèi)注射替羅非班聯(lián)合血栓抽吸是一種簡便易行的操作方法，相比冠脈口注射替羅非班聯(lián)合血栓抽吸可能更好改善STEMI患者PCI術(shù)后早期心肌灌注水平，有必要進(jìn)一步擴(kuò)大研究并追蹤患者中遠(yuǎn)期心功能的改變和預(yù)后加以分析。

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Im pact of selective infarct-related artery infusion of Tirofiban on m yocardial reperfusion in
patients w ith acute ST-segment elevation m yocardial infarction

TANG Liang-qiu＊，LIANG Jia-rong，CHEN Yun-xian，et al.＊Department of Cardiovasology，Yuebei People′s Hospital，Shaoguan 512026，China

TANG Liang-qiu，E-mail：tlq_550488@sina.com

ObjectiveTo investigate the impact of selective infarct-related artery infusion of Tirofiban on myocardial reperfusion in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction（STEMI）.M ethodsA total of 210 consecutive STEMI patients within 12 hours of symptom onset were randomly assigned to receive Tirofiban through aspiration catheter（experimental group，n=110）or guiding catheter（control group，n=100）before thrombus aspiration，all the patients finally performed PCI.The primary endpoint was the corrected thrombolytic in myocardial infarction（TIMI）frame count（CTFC）after the procedure，complete ST-segment elevation resolu－tion（＞70%）at 90 minutes after angioplasty and the peak of creatine kinase-MB（CK-MB）and troponin I（cTnI），as well as themajor adverse cardiac events in the hospital and any bleeding events．ResultsBaseline characteristics of the two groups were well-balanced.The CTFC［（29.25±10.22）s vs.（37.46±11.32）s，P=0.046］was superior in experimental group than control group.There was no significant statistical difference between two group in the complete ST-segment elevation resolution（80%vs.67%，P=0.091），the peak of CK-MB［（380.68±298.41）U/L vs.（425.33±317.62）U/L，P=0.202］and the peak of cTnI［（12.31±10.08）ng/ml vs.（15.18±10.89）ng/ml，P= 0.191］，as well as the peak time of cTnI［（17.25±10.72）h vs.（19.01±11.22）h，P=0.277］.The major adverse cardiac events in the hospital（20%vs.18%，P=0.954）and any bleeding events（13%vs.11%，P=0.926）had no significant statistical difference between experimental group and control group.ConclusionThrombus aspiration plus infarct-related artery infusion of Tirofiban in patients with STEMIundergoing primary angioplasty may improve myocardium perfusion.

Acute ST-segment elevation myocardial infarction； Tirofiban； Thrombus aspiration

廣東省韶關(guān)市科技局科研項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：2014CX/K244）

512026 廣東省韶關(guān)市，粵北人民醫(yī)院心內(nèi)科（唐良秋、梁家榮、陳云憲、徐新、陳寶峰、陳錦峰、孫維倩、劉素芳）；粵北第二人民醫(yī)院心內(nèi)科（張曉靜）通訊作者：唐良秋，E-mail:tlq_550488@sina.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．12．017

R542.2+2

A

1672-5301（2015）12-1123-04

2015-09-15）