替吉奧同步放化療后單藥序貫治療老年進(jìn)展期食管癌療效觀察＊

龍翔宇 王興遠(yuǎn)

四川省廣安市人民醫(yī)院腫瘤科 638001

食管癌是我國常見腫瘤，由于多種原因，多數(shù)患者確診時(shí)已到中晚期。由于食管癌發(fā)病年齡較大，老年患者（年齡＞65歲）占食管癌比例較大，對(duì)于不能手術(shù)老年食管癌患者，國內(nèi)多項(xiàng)研究［1～3］認(rèn)為，單藥替吉奧同步放化療取得較好的效果。但對(duì)進(jìn)展期食管癌，如何提高局控率，提高生活質(zhì)量，延長生存期成研究熱點(diǎn)。近年來，我科對(duì)45例老年進(jìn)展期食管癌患者采用了替吉奧同步放化療后口服替吉奧序貫化療，觀察患者療效，副反應(yīng)，無進(jìn)展生存時(shí)間，1、2年生存情況，現(xiàn)將相關(guān)結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年8月－2012年4月我科收治老年（年齡≥65歲）食管癌病例共45例，所有患者均行胃鏡，食管吞鋇，胸部上腹部增強(qiáng)CT，頸部彩超或頸部增強(qiáng)CT，評(píng)估分期，均經(jīng)病理組織學(xué)檢查證實(shí)的，并Kamofsky評(píng)分≥70分，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月，能口服藥物和進(jìn)食流質(zhì)飲食，心肝腎功能基本正常并無放療禁忌，簽同意書，并經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。其中男32例，女13例，年齡65～78歲，平均年齡73.6歲。病理學(xué)類型均為鱗狀細(xì)胞癌，其中低分化15例，中分化17例，高分化13例。其分期以2009非手術(shù)治療食管癌臨床分期為標(biāo)準(zhǔn)［4］，Ⅱ期（T2N1M0，T3N0～1M0）：18例，Ⅲ期（T4N0～2M0）：20例，Ⅳ期患者（TxNxM1）7例。Ⅳ期患者中，肺轉(zhuǎn)移4例，肝轉(zhuǎn)移2例，骨轉(zhuǎn)移1例。

1.2 治療方法

1.2.1 化療方案：替吉奧膠囊60～80mg／（m2·d），據(jù)體表面積調(diào)整用量，2次／d，連服14d，停藥7d，21d為1個(gè)周期，共2周期，同步三維適形放療，并于放療第1天開始口服替吉奧化療。同步放化療完成后，繼續(xù)給予同方案的替吉奧化療4～8周期或患者到不能耐受。治療同時(shí)給予抑酸、營養(yǎng)支持治療，對(duì)于嘔吐較明顯的給予5－HT3受體拮抗劑。

1.2.2 放療方案：對(duì)食管局部：采用6MV－X射線，三維適形技術(shù)，在CT模擬定位，結(jié)合患者的胃鏡，食管吞鋇情況，估算病灶長度及侵犯深度，結(jié)合患者縱隔淋巴結(jié)情況等臨床情況勾畫腫瘤體積（GTV）。臨床靶體積（CTV）在縱軸上，據(jù)GTV近端和遠(yuǎn)端各外放3～4cm，橫軸上在GTV基礎(chǔ)上外放0.5～1cm，并據(jù)具體高危區(qū)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況適當(dāng)調(diào)整。PTV一般在CTV基礎(chǔ)上外放0.5～1cm。所有上述靶區(qū)經(jīng)兩位以上高級(jí)職稱醫(yī)師討論后確定，并與物理師一起根據(jù)劑量體積直方圖（DVH）設(shè)計(jì)出優(yōu)化的治療方案。同時(shí)勾畫鄰近危及器官，嚴(yán)格控制脊髓受照量在45Gy以下，肺 （V20）＜30%，（V30）＜20%，心臟（V40）＜50%，（V50）＜40%并盡量減少左心室受量。放療劑量 PTV：50.4Gy／28f，GTV：54Gy／30f。對(duì)后期有骨轉(zhuǎn)移或其他部分轉(zhuǎn)移者，適當(dāng)選用放射治療。

1.2.3 隨訪：所有患者治療結(jié)束后2個(gè)月復(fù)查胸部、上腹部增強(qiáng)CT，食管吞鋇，以后每2個(gè)月規(guī)律復(fù)查。

1.3 治療毒副反應(yīng)觀察 采用RTOG標(biāo)準(zhǔn)，主要包括血液學(xué)相關(guān)指標(biāo)、放療相關(guān)并發(fā)癥及胃腸道副反應(yīng)。治療前均對(duì)患者行基線評(píng)估，并努力將疾病本身癥狀與治療引起的體征和癥狀區(qū)分開來。所有3級(jí)以上反應(yīng)必須經(jīng)兩位以上高級(jí)職稱醫(yī)師討論后確定。

1.4 療效評(píng)定 按照RECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)將近期療效分為完全緩解（Complete response，CR）、部分緩解（Partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（Stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（Progressive disease，PD）；CR＋PR計(jì)算有效率（Response rate，RR）。并計(jì)算中位無進(jìn)展生存時(shí)間（Progression free survival，PFS）、中位生存時(shí)間、1年、2年生存率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用Kaplan－Meier法描繪生存曲線。

2 結(jié)果

2.1 治療結(jié)果及隨訪：其中1例在放療劑量DT：45Gy時(shí)因治療并發(fā)癥停止放療，后單用替吉奧口服化療，其余所有患者均完成同步放化療。45例患者共完成替吉奧化療293周期，平均為6.5個(gè)周期。所有患者隨訪至2014年4月，隨訪時(shí)間24～30個(gè)月，中位隨訪26個(gè)月，其中2例失訪。

2.2 近期療效，中位無進(jìn)展生存時(shí)間（Progression free survival，PFS）及生存時(shí)間。在治療結(jié)束2個(gè)月復(fù)查胸部增強(qiáng)CT，食管吞鋇評(píng)價(jià)療效。所有患者均可評(píng)價(jià)，CR：13例（28.9%），PR：22例（48.9%），SD：7例（15.6%），PD：3例（6.7%）。中位 PFS為8.0（95%CI：5.54～10.45）個(gè)月。1、2年生存率分別為：60.0%、22.2%，中位生存時(shí)間：13.5（95%CI：10.87～16.20）個(gè)月。其生存曲線見圖1。

圖1 45例食管癌患者生存曲線

2.3 治療毒副反應(yīng)：治療組1例患者在放療45Gy／25f后出現(xiàn)難以耐受的咳嗽氣喘后停止放療，后單純服用替吉奧化療。近期不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為白細(xì)胞、血小板減少，胸骨后疼痛，進(jìn)食困難加劇，干咳以及消化道反應(yīng)。血液學(xué)毒性、放射性肺炎以1／2度為主，3／4度中性粒細(xì)胞、血小板減少發(fā)生率及放射性肺炎發(fā)生率分別為：31.1%、20.0%、6.7%。經(jīng)對(duì)癥支持治療后均能完成治療。截止到所觀察時(shí)間，遠(yuǎn)期不良反應(yīng)中出現(xiàn)有癥狀的肺纖維化2例，未見有Ⅲ級(jí)及以上的肺纖維化病變。詳見表1。

表1 近期毒副作用發(fā)生情況〔n＝45，n（%）〕

3 討論

替吉奧膠囊是一種新型的口服氟尿嘧啶衍生物，它是由替加氟、吉美嘧啶（CDHP）及奧替拉西鉀（OXO）按照一定摩爾比組成。替加氟在肝臟中緩慢轉(zhuǎn)為5－Fu，吉美嘧啶可抑制血液中5－Fu的降解的關(guān)鍵酶，從而延長5－Fu在血液中的時(shí)間，起到模擬5－Fu持續(xù)滴注抗腫瘤作用，進(jìn)而提高抗腫瘤效力。奧替拉西鉀分布于胃腸道，阻斷5－Fu磷酸化所致代謝產(chǎn)物對(duì)腸道刺激，從而起到減輕胃腸道反應(yīng)的作用。由于其能口服給藥，使用方便，治療副反應(yīng)輕微，有放療增敏作用。其多用于消化道腫瘤。國外多位學(xué)者將替吉奧聯(lián)合鉑類同期放化療治療食管癌：認(rèn)為其療效較好，縮短了住院時(shí)間，并提高了患者生活質(zhì)量［5，6］。

老年食管癌患者由于有多種基礎(chǔ)疾病，器官功能減退，以常規(guī)的氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類同步放化療毒副反應(yīng)較明顯，耐受性較差。近年來，國內(nèi)報(bào)道：新一代氟尿嘧啶藥物如希羅達(dá)［7］、替吉奧［1～3］單藥同步放化療治療老年食管癌，由于不含鉑類藥物后，副反應(yīng)明顯降低，患者耐受好且療效好。食管黏膜下淋巴管豐富，較易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，對(duì)進(jìn)展期食管癌，腫瘤負(fù)荷大，治療后更易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，甚至在治療時(shí)已有遠(yuǎn)處微轉(zhuǎn)移。根據(jù)Skipper提出細(xì)胞殺傷假說，化療藥物是按一定百分比殺傷腫瘤細(xì)胞，因此治療時(shí)需反復(fù)給藥［8］。所以同步放療使用2個(gè)療程替吉奧減緩復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是顯然不夠的。那么，在同步放化療后序貫給予替吉奧治療，能否增加有效率，延長生存時(shí)間，目前國內(nèi)未見有報(bào)道。

王向前［1］等采用替吉奧同步放化療治療30例老年食管癌患者，其CR15例（50.0%）；PR為10例（33.3%）；RR 為83.3%，1、2年生存率為分別為76.7%、56.7%。在本研究中，采用替吉奧同步放療后序貫替吉奧單藥治療，CR：13例（28.9%），PR：22例（48.9%），RR達(dá)77.8%。1、2年生存率分別為：60.0%，22.2%，2年生存較之下降明顯。筆者認(rèn)為，研究偏奇不應(yīng)忽視：在王向前研究中，有較多的早期食管癌患者入組，而在本研究中，Ⅲ～Ⅳ期患者比例較大。同時(shí)王向前等使用調(diào)強(qiáng)技術(shù)，放療劑量為56～64Gy，而本組中的患者放療劑量為54Gy。當(dāng)然替吉奧序貫放化療能否提高遠(yuǎn)期療效需進(jìn)一步隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)明確。關(guān)于毒副反應(yīng)、白細(xì)胞、血小板減少發(fā)生較明顯，在后期中，筆者對(duì)在前次化療中出現(xiàn)骨髓抑制的患者，在化療后24～48h立即給予升白細(xì)胞、血小板，并定期復(fù)查血常規(guī)，采取積極預(yù)防措施，后期骨髓抑制發(fā)生率有所減少。同時(shí)，本研究中有較多患者出現(xiàn)惡心、嘔吐，但大多較輕微，大多能耐受治療。

綜上所述：同步放化療后序貫替吉奧單藥化療治療老年進(jìn)展期食管癌效果較好，副反應(yīng)可以耐受，但需隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證。

［1］王向前，蔡晶，顧紅芳.放療同步聯(lián)合替吉奧治療老年食管癌的臨床觀察〔J〕.臨床腫瘤學(xué)雜志，2013，18（5）：434－437.

［2］蘇中華.替吉奧化療聯(lián)合3－DCRT對(duì)中晚期食管胃結(jié)合部腫瘤的療效觀察 〔J〕.實(shí)用癌癥雜志，2013，11（28）：681－682.

［3］李向陽，卜祥兆，周沖.三維適形放射治療聯(lián)合替吉奧治療老年食管癌的臨床觀察〔J〕.現(xiàn)代腫瘤學(xué)，2013，21（10）：2263－2265.

［4］中國非手術(shù)治療食管癌臨床分期專家小組.非手術(shù)治療食管癌的臨床分期標(biāo)準(zhǔn)（草案）〔J〕.中華放射腫瘤學(xué)雜志，2010，19（3）：179－180.

［5］Tsuda T，Inaba H，Miyazaki A，etal.Prospective study of definitive chemoradiotherapy with S－1and nedaplatin in patients with stageⅡ／Ⅲ（non－T4）esophageal cancer〔J〕.Esophagus，2011，8（1）：45－41.

［6］Chang H，Shin SK，Cho BC，etal.A prospective phaseⅡtrial of S－1and cisplatin－based chemoradiotherapy for locoregionally advanced esophageal cancer〔J〕.Cancer Chemother Pharmacol，2014，73（4）：665－671.

［7］胡水清，朱衛(wèi)國，甘雅嫻.放療聯(lián)合希羅達(dá)和單純放療對(duì)老年食管癌生活質(zhì)量的影響〔J〕.現(xiàn)代腫瘤學(xué)，2013，21（3）：563－565.

［8］孫燕，石運(yùn)凱.臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)〔M〕.第5版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：72－73.