一種適用于生物反應(yīng)器觀察的生物顯微鏡設(shè)計(jì)

徐 兵 于源華 李 琦 宮 平*

1(長春工業(yè)大學(xué)機(jī)電工程學(xué)院， 長春 130012)2(長春理工大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院， 長春 130022)

一種適用于生物反應(yīng)器觀察的生物顯微鏡設(shè)計(jì)

徐 兵1于源華2李 琦2宮 平2*

1(長春工業(yè)大學(xué)機(jī)電工程學(xué)院， 長春 130012)2(長春理工大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院， 長春 130022)

基于目前國內(nèi)對(duì)“細(xì)胞工廠”生物反應(yīng)器在使用過程中監(jiān)測(cè)方法的局限性，為了在原位高效實(shí)時(shí)地監(jiān)測(cè)細(xì)胞工廠中細(xì)胞的生長狀況，提高疫苗等生物藥物企業(yè)的生產(chǎn)效益，提出一種通過細(xì)胞工廠透明側(cè)壁進(jìn)行傾斜的對(duì)細(xì)胞觀測(cè)的方法，并設(shè)計(jì)出用于監(jiān)測(cè)細(xì)胞工廠中所培養(yǎng)細(xì)胞的卡塞格林反射式長工作距顯微物鏡；同時(shí)，針對(duì)該觀測(cè)裝置，設(shè)計(jì)了采用單神經(jīng)元自適應(yīng)PI控制算法的伺服控制系統(tǒng)。顯微物鏡放大倍率為5×，工作距離為85 mm，數(shù)值孔徑NA為0.3，可分辨的最小距離為1.1 μm，伺服控制系統(tǒng)重復(fù)定位精度為5 μm，重復(fù)性能良好，自動(dòng)觀察一個(gè)40層細(xì)胞工廠僅需2 min。

顯微；細(xì)胞工廠；長工作距；自適應(yīng)PI

引言

細(xì)胞工廠(cell factory)是一種用于大規(guī)模細(xì)胞培養(yǎng)的多層疊板式細(xì)胞培養(yǎng)裝置，相鄰兩層培養(yǎng)疊板間距離僅17 mm。特有的設(shè)計(jì)使得單位體積內(nèi)大大增加了細(xì)胞培養(yǎng)表面積，并且可以保證操作的無菌性，最大限度降低批間差異，使疫苗、單克隆抗體、生物藥物等的生產(chǎn)規(guī)模放大變得簡單易行，細(xì)胞工廠的應(yīng)用實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞培養(yǎng)的操作規(guī)程化[1]。

近年來，我國細(xì)胞工廠培養(yǎng)技術(shù)迅速發(fā)展，因此生產(chǎn)企業(yè)需要對(duì)細(xì)胞工廠培養(yǎng)技術(shù)進(jìn)行實(shí)時(shí)質(zhì)量監(jiān)控。傳統(tǒng)的細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)采用轉(zhuǎn)瓶培養(yǎng)，利用普通的倒置顯微鏡對(duì)轉(zhuǎn)瓶內(nèi)的細(xì)胞進(jìn)行觀察和質(zhì)量評(píng)價(jià)。然而，細(xì)胞工廠是多層固定的疊板式細(xì)胞培養(yǎng)裝置，倒置顯微鏡無法實(shí)施觀察。目前，僅日本4國精密儀器公司擁有對(duì)細(xì)胞工廠的相關(guān)自動(dòng)監(jiān)控技術(shù)，產(chǎn)品單價(jià)在300萬元人民幣以上，并且該產(chǎn)品僅能觀察細(xì)胞工廠內(nèi)的一條線區(qū)域，觀察面積較小。目前，國內(nèi)沒有相關(guān)技術(shù)及產(chǎn)品。

由于所培養(yǎng)的細(xì)胞為貼壁細(xì)胞，它們附著在細(xì)胞工廠疊板底面。筆者提出了一種將光學(xué)系統(tǒng)傾斜、透過細(xì)胞工廠透明的側(cè)壁從所培養(yǎng)細(xì)胞底部進(jìn)行觀察的方法，并分別對(duì)顯微光學(xué)系統(tǒng)及伺服控制系統(tǒng)進(jìn)行了設(shè)計(jì)及試驗(yàn)。由此，自主研發(fā)了可實(shí)現(xiàn)對(duì)多層細(xì)胞工廠培養(yǎng)皿中的細(xì)胞進(jìn)行實(shí)時(shí)自動(dòng)觀測(cè)的新型裝置。

1 對(duì)細(xì)胞工廠觀測(cè)原理

由于細(xì)胞工廠結(jié)構(gòu)的限制，采用傳統(tǒng)的觀測(cè)方式無法對(duì)細(xì)胞工廠內(nèi)部貼壁生長的細(xì)胞進(jìn)行觀察。細(xì)胞工廠材質(zhì)為符合《美國藥典》規(guī)定的聚苯乙烯，它的側(cè)壁是透明的，這樣就可以利用一個(gè)具有大的傾斜觀測(cè)角的顯微觀察裝置，透過細(xì)胞工廠透明的側(cè)壁，對(duì)上一層培養(yǎng)皿底面上貼壁生長的細(xì)胞進(jìn)行觀測(cè)，觀測(cè)原理如圖1所示。

圖1 顯微鏡的觀測(cè)原理Fig.1 Schematic diagram of microscope observation principle

通過幾何關(guān)系可知，口徑為60 mm的顯微鏡頭以30°的角度觀察時(shí)，為使水平方向可觀察距離x>50 mm，則要求顯微鏡頭的工作距離大于80 mm。同時(shí)，由于觀察角度較大，導(dǎo)致物面與光軸是傾斜的，因此還要求光學(xué)系統(tǒng)擁有較大的景深。

通過伺服控制系統(tǒng)控制細(xì)胞工廠和傾斜的長工作距顯微鏡的運(yùn)動(dòng)，可實(shí)現(xiàn)自動(dòng)觀測(cè)的目的，可分別觀測(cè)到細(xì)胞工廠1～40層側(cè)邊一個(gè)矩形區(qū)域內(nèi)的細(xì)胞生長狀況，通過將細(xì)胞工廠旋轉(zhuǎn)一面的觀察，就可以看到另一側(cè)的一個(gè)矩形區(qū)域內(nèi)細(xì)胞生長狀況，大大增加了可觀測(cè)面積。細(xì)胞工廠內(nèi)細(xì)胞培養(yǎng)表面的寬度為200 mm，當(dāng)水平方向可觀察距離x=50 mm時(shí)，細(xì)胞工廠被觀察面積達(dá)到了50%，觀察率遠(yuǎn)大于日本同類產(chǎn)品。

2 長工作距顯微光學(xué)系統(tǒng)設(shè)計(jì)

由細(xì)胞工廠單層尺寸(335 mm×205 mm×17 mm)決定，為了清晰全方位地觀察細(xì)胞，需要顯微鏡頭在具備較高分辨率和放大倍率的情況下，還要有較長的工作距離。通過對(duì)相關(guān)參數(shù)的計(jì)算，要求該光學(xué)系統(tǒng)的工作距要大于80 mm，而超長的工作距離給光學(xué)設(shè)計(jì)帶來困難。

因此，在設(shè)計(jì)上采用李斯特顯微物鏡作為初始結(jié)構(gòu)形式，后方為卡塞格林系統(tǒng)，光學(xué)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)如圖2所示。以李斯特顯微物鏡的兩組雙膠合透鏡中心為對(duì)稱軸，光學(xué)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)近似對(duì)稱，可對(duì)垂軸像差(即彗差、畸變、垂軸色差)有效減小。初始結(jié)構(gòu)中第一組負(fù)光焦度的雙膠合透鏡彎向光闌，可以有效校正像散[2-7]。

圖2 初始結(jié)構(gòu)Fig.2 Initial structure diagram

筆者選用像元尺寸為3.75 μm，最高分辨率為1280×960的120萬像素CCD高分辨率工業(yè)數(shù)字相機(jī)，通過計(jì)算得出光學(xué)系統(tǒng)的相關(guān)參數(shù)。

其中，像高為

(1)

(2)

根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，當(dāng)線視場高度2y小于物鏡焦距的120時(shí)，CCD相機(jī)的成像質(zhì)量是滿意的，設(shè)計(jì)所選取的是1/3英寸的CCD傳感器，根據(jù)公式要求，線視場2y=1.2 mm，物鏡焦距為60 mm，滿足上述條件[8]。

通過對(duì)光學(xué)系統(tǒng)初始結(jié)構(gòu)進(jìn)行像差分析校正，經(jīng)優(yōu)化后最終設(shè)計(jì)結(jié)果如圖3所示，光學(xué)系統(tǒng)的長度為461.9 mm，工作距離為85 mm，放大倍率β=5×，數(shù)值孔徑NA=0.3，線視場物高2y=1.2 mm，系統(tǒng)的遮攔比為30%。

圖3 最終結(jié)構(gòu)示意圖Fig.3 Final structure diagram

光學(xué)系統(tǒng)的成像質(zhì)量評(píng)價(jià)參數(shù)：光學(xué)調(diào)制傳遞函數(shù)(MTF)曲線、不同物方線視場(OBJ)的光線在像面(IMA)中呈現(xiàn)的點(diǎn)列圖以及系統(tǒng)能量圖分別如圖4中(a)～(c)所示。

從圖4(a)MTF傳遞函數(shù)特征曲線可以看出，當(dāng)物方線視場為0 mm、0.35 mm和0.6 mm，子午方向的傳遞函數(shù)(T)和弧矢方向的傳遞函數(shù)(S)在中頻66 lp/mm處MTF值大于0.5，在高頻133 lp/mm，即CCD截止頻率時(shí)MTF值約為0.3，并且各個(gè)視場的子午面和弧矢面重合較好，有較好的成像質(zhì)量。

從圖4(b)不同物方線視場的光線在像面中呈現(xiàn)的點(diǎn)列圖中可以看出，光學(xué)系統(tǒng)的彌散斑大小非常接近愛里斑直徑，并且物方線視場為0、0.35、0.6 mm的光線在像面上的均方根彌散斑分別為3.19、1.939、2.883 μm，均小于所選用的CCD相機(jī)的像元尺寸3.75 μm，因此該光學(xué)系統(tǒng)有很好的分辨率，成像質(zhì)量良好，不會(huì)因?yàn)槭艿诫s散光的影響導(dǎo)致彌散斑過大，分辨不清細(xì)胞圖像。

從圖4(c)系統(tǒng)能量圖中可以看出，光學(xué)系統(tǒng)能量集中度較高，通過系統(tǒng)到達(dá)探測(cè)器的光能高，光學(xué)系統(tǒng)成像清晰，滿足適用于生物反應(yīng)器觀察的生物顯微鏡的使用要求。

3 伺服控制系統(tǒng)設(shè)計(jì)

3.1 細(xì)胞工廠自動(dòng)監(jiān)測(cè)裝置機(jī)械結(jié)構(gòu)

在對(duì)細(xì)胞工廠的觀察過程中，傾斜光學(xué)顯微鏡頭與其照明系統(tǒng)相對(duì)位置固定。在移動(dòng)過程中，為使觀察檢測(cè)目標(biāo)不脫離觀測(cè)視場，要求機(jī)械系統(tǒng)具有較高的傳動(dòng)穩(wěn)定性和傳動(dòng)精度，運(yùn)動(dòng)采用閉環(huán)控制。監(jiān)測(cè)裝置的機(jī)械結(jié)構(gòu)以及各軸的定義如圖5所示。

圖5 細(xì)胞工廠自動(dòng)監(jiān)測(cè)裝置的機(jī)械結(jié)構(gòu)Fig.5 The mechanical structure diagram of cell factory automatic monitoring device

監(jiān)測(cè)裝置4軸分別為：光學(xué)系統(tǒng)水平軸(X軸)、光學(xué)系統(tǒng)豎直軸(Y軸)、細(xì)胞工廠進(jìn)給軸(Z軸)、細(xì)胞工廠旋轉(zhuǎn)軸(W軸)。在監(jiān)測(cè)裝置機(jī)械結(jié)構(gòu)中，機(jī)座是監(jiān)測(cè)裝置的底座，旋轉(zhuǎn)機(jī)構(gòu)和豎直運(yùn)動(dòng)機(jī)構(gòu)均安裝在機(jī)座上，通過控制4軸的運(yùn)動(dòng),實(shí)現(xiàn)光學(xué)系統(tǒng)相對(duì)于細(xì)胞工廠按照需要進(jìn)行相對(duì)位置移動(dòng)。

進(jìn)給機(jī)構(gòu)將細(xì)胞工廠移動(dòng)到光學(xué)系統(tǒng)的視場中，通過控制豎直運(yùn)動(dòng)機(jī)構(gòu)控制光學(xué)系統(tǒng)到達(dá)細(xì)胞工廠所需觀測(cè)層的位置。水平移動(dòng)機(jī)構(gòu)控制光學(xué)系統(tǒng)到達(dá)細(xì)胞工廠被觀測(cè)層的觀測(cè)位置，繼續(xù)控制水平軸運(yùn)動(dòng)開始對(duì)細(xì)胞工廠內(nèi)部細(xì)胞進(jìn)行深度方向的一維觀測(cè)，通過控制進(jìn)給機(jī)構(gòu)移動(dòng)細(xì)胞工廠某實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞工廠被觀測(cè)層的二維觀測(cè)，可觀測(cè)一個(gè)矩形區(qū)域。觀測(cè)完細(xì)胞工廠的一個(gè)側(cè)面之后，控制旋轉(zhuǎn)機(jī)構(gòu)使細(xì)胞工廠旋轉(zhuǎn)180°，繼續(xù)對(duì)細(xì)胞工廠的另一個(gè)側(cè)面進(jìn)行觀測(cè)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞工廠內(nèi)所培養(yǎng)細(xì)胞的全局觀測(cè)。

3.2 控制系統(tǒng)硬件結(jié)構(gòu)

該生物顯微鏡的控制系統(tǒng)主要由人機(jī)交互系統(tǒng)、主控制器、伺服控制系統(tǒng)、通信系統(tǒng)等組成，控制系統(tǒng)結(jié)構(gòu)如圖6所示。

圖6 細(xì)胞工廠自動(dòng)監(jiān)測(cè)裝置控制系統(tǒng)結(jié)構(gòu)Fig.6 The control system structure diagram of cell factory automatic monitoring device

伺服控制器A、B、C、D分別控制運(yùn)動(dòng)軸X、Y、Z、W的伺服電機(jī)M。人機(jī)交互系統(tǒng)是細(xì)胞工廠自動(dòng)監(jiān)測(cè)裝置的人機(jī)交互工具，通過RS485通信與主控制器進(jìn)行數(shù)據(jù)交互。該系統(tǒng)的主要功能是：檢測(cè)控制系統(tǒng)的狀態(tài)信息，并接收其發(fā)來的數(shù)據(jù)，顯示顯微光學(xué)系統(tǒng)的當(dāng)前位置；向主控制器發(fā)送伺服驅(qū)動(dòng)器控制命令和控制參數(shù)；向主控制器發(fā)送CCD相機(jī)圖像采集控制命令；向主控制器發(fā)送編譯好的自動(dòng)控制程序及控制命令；錯(cuò)誤報(bào)警、故障檢測(cè)及緊急事件響應(yīng)。

主控制器是細(xì)胞工廠自動(dòng)監(jiān)測(cè)裝置控制系統(tǒng)的核心，其處理器主要由 DSP模塊和FPGA模塊組成，其中DSP采用TI公司的浮點(diǎn)型DSP-TMS320F28335芯片，F(xiàn)PGA采用Altera公司的EP3C40F324芯片[9]。FPGA可以完成高速并行硬件操作，因其不適合浮點(diǎn)運(yùn)算，所以采用 32位的高速數(shù)字信號(hào)處理器DSP來完成浮點(diǎn)運(yùn)算。針對(duì)DSP和FPGA芯片的各自特點(diǎn)，對(duì)控制器進(jìn)行功能劃分，如圖7所示。以DSP芯片作為主控制器，主要負(fù)責(zé)接收人機(jī)交互系統(tǒng)發(fā)送的速度指令，完成速度環(huán)和電流環(huán)的計(jì)算；以FPGA芯片作為協(xié)控制器，主要負(fù)責(zé)和伺服系統(tǒng)間的通信、伺服電機(jī)轉(zhuǎn)速的計(jì)數(shù)、PWM控制信號(hào)的調(diào)制以及系統(tǒng)故障處理等功能。

圖7 主控制器功能Fig.7 Function block diagram of main controller

DSP芯片通過其內(nèi)部的XINTF接口，分別擴(kuò)展SRAM和FLASH兩個(gè)外部存儲(chǔ)芯片。SRAM主要作為在程序運(yùn)行時(shí)的內(nèi)存，在其中存儲(chǔ)了相應(yīng)的控制信息，便于對(duì)控制系統(tǒng)的性能進(jìn)行分析；FLASH芯片在DSP啟動(dòng)時(shí)用于加載程序。通過PWM波定時(shí)器產(chǎn)生的中斷，DSP芯片不斷讀取來自FPGA的轉(zhuǎn)速計(jì)數(shù)信號(hào)和電流采樣信號(hào)；DSP芯片通過運(yùn)行速度環(huán)的控制算法和電流環(huán)的矢量控制算法，得出相應(yīng)的控制指令并發(fā)送給FPGA，完成與FPGA間的通信。FPGA芯片作為協(xié)控制器來輔助DSP進(jìn)行控制，其采用模塊設(shè)計(jì)方式將FPGA需要完成的功能分為各個(gè)獨(dú)立的功能模塊，并在頂層實(shí)體中對(duì)各個(gè)獨(dú)立的功能模塊進(jìn)行直接調(diào)用。FPGA的功能模塊主要為A/D采樣模塊、PWM產(chǎn)生模塊、通信模塊、轉(zhuǎn)速計(jì)數(shù)模塊及故障保護(hù)模塊。

3.3 控制算法實(shí)現(xiàn)

該生物顯微鏡采用永磁同步電機(jī)作為動(dòng)力源，控制算法主要由電流環(huán)和速度環(huán)組成，控制結(jié)構(gòu)如圖8所示。為使電磁力矩最大，則要求電流環(huán)的直軸電流分量Id=0，使電流環(huán)可以實(shí)時(shí)、準(zhǔn)確地捕獲電流指令信號(hào)，因此其控制器采用系統(tǒng)響應(yīng)快并且能消除靜態(tài)誤差的PI控制器。

圖8 永磁同步電機(jī)控制結(jié)構(gòu)Fig.8 Structure of permanent magnet synchronous motor control

速度環(huán)可以有效增強(qiáng)系統(tǒng)的抗負(fù)載擾動(dòng)能力，抑制速度波動(dòng)，實(shí)現(xiàn)穩(wěn)態(tài)無靜差。該生物顯微鏡的圖像采集系統(tǒng)采用幀率為30 fps的120萬像素1/3″Gige千兆網(wǎng)口CCD工業(yè)相機(jī)，在顯微光學(xué)系統(tǒng)實(shí)時(shí)運(yùn)動(dòng)時(shí)，為觀察實(shí)時(shí)圖像，要求該系統(tǒng)運(yùn)動(dòng)速度波動(dòng)非常小。顯微光學(xué)系統(tǒng)與其光源固定在同一個(gè)C形支架上進(jìn)行運(yùn)動(dòng)，整個(gè)運(yùn)動(dòng)體的質(zhì)量較大，慣性較大，當(dāng)處于低速運(yùn)行時(shí)，導(dǎo)軌的摩擦等非線性因素造成低速運(yùn)動(dòng)的抖動(dòng)，影響對(duì)細(xì)胞的觀測(cè)質(zhì)量。常規(guī)的PI控制算法并不能很好地解決該生物顯微鏡低速平穩(wěn)運(yùn)行問題，因而采用一種單神經(jīng)元自適應(yīng)PI控制器對(duì)永磁同步電機(jī)進(jìn)行控制，實(shí)現(xiàn)對(duì)生物顯微鏡低速狀態(tài)下的控制[10]。

控制器輸入為r(k)，輸出為y(k)，控制所需的狀態(tài)變量為x1(k)、x2(k)，狀態(tài)變量的形式與常規(guī)PI控制相同，單神經(jīng)元通過對(duì)加權(quán)系數(shù)的調(diào)整來實(shí)現(xiàn)自適應(yīng)學(xué)習(xí)功能，因此單神經(jīng)元自適應(yīng)PI控制算法具體可以表示為

(3)

(4)

(5)

(6)

(7)

式中，K為神經(jīng)元比例系數(shù)，ωi(k)為對(duì)應(yīng)xi(k)的加權(quán)系數(shù)，ηi為比例、積分作用的學(xué)習(xí)率。

通過現(xiàn)場調(diào)試，調(diào)整比例系數(shù)K和學(xué)習(xí)率ηi就可以使系統(tǒng)獲得較佳的運(yùn)行效果。經(jīng)調(diào)試后伺服控制系統(tǒng)重復(fù)定位精度為5 μm，自動(dòng)觀察一個(gè)40層細(xì)胞工廠僅需2 min。

4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

所研制完成的用于觀察細(xì)胞工廠的生物顯微鏡如圖9所示。

圖9 細(xì)胞工廠生物顯微鏡Fig.9 The physical diagram of cell factory automatic monitoring device

利用該顯微鏡對(duì)細(xì)胞工廠進(jìn)行了大量的觀測(cè)實(shí)驗(yàn)，圖10(a)、(b)、(c)分別是細(xì)胞工廠中第10、20、30層觀察到的人源二倍體細(xì)胞，圖10(d)為應(yīng)用尼康倒置顯微鏡對(duì)單層細(xì)胞工廠中培養(yǎng)的人源二倍體細(xì)胞的觀測(cè)結(jié)果。可以看到，該生物顯微鏡觀察到的細(xì)胞工廠中各層細(xì)胞的界限分辨得很清楚，連續(xù)動(dòng)態(tài)觀察時(shí)穩(wěn)定性較好。

圖10 細(xì)胞工廠中細(xì)胞觀察效果。(a)第10層細(xì)胞；(b)第20層細(xì)胞；(c)第30層細(xì)胞；(d)尼康顯微鏡觀察到的細(xì)胞Fig.10 Observing effect of cells in cell factory. (a)The 10th layer of cells; (b)The 20th layer of cells; (c)The 30th layer of cells; (d)The cells by Nikon microscope

5 結(jié)論

本研究首先利用ZEMAX光學(xué)設(shè)計(jì)軟件，設(shè)計(jì)了一種適用于生物反應(yīng)器觀察的生物顯微鏡的光學(xué)系統(tǒng)，并設(shè)計(jì)了采用單神經(jīng)元自適應(yīng)PI控制算法的伺服控制系統(tǒng)。最終得到最小分辨距離為1.1 μm，可連續(xù)觀察細(xì)胞工廠培養(yǎng)皿中細(xì)胞生長狀態(tài)的

生物顯微鏡。光學(xué)系統(tǒng)成像質(zhì)量優(yōu)良，機(jī)械結(jié)構(gòu)簡單緊湊，控制精度較高，重復(fù)性能良好。

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The Biological Microscope Design Applied to Observe Bioreactor

Xu Bing1Yu Yuanhua2Li Qi2Gong Ping2*

1(CollegeofMechanicalandElectricalEngineering,ChangchunUniversityofTechnology,Changchun130012,China)2(SchoolofLifeScienceandTechnology,ChangchunUniversityofScienceandTechnology,Changchun130022,China)

microscopy; cell factory; long working distance; adaptive PI

10.3969/j.issn.0258-8021. 2015. 04.017

2015-01-01， 錄用日期:2015-06-30

吉林省科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(20130204035GX)

TN247

D

0258-8021(2015) 04-0501-06

*通信作者 (Corresponding author)，E-mail: gongmch@126.com