他們，超越“冰桶秀”挑戰(zhàn)罕見病

如果從醫(yī)院經(jīng)濟(jì)效益的角度看來，罕見病是高投入，幾乎沒有產(chǎn)出;診治一個(gè)罕見病患者所耗費(fèi)的醫(yī)療資源和時(shí)間是一般患者的幾倍甚至幾十倍。

2014年8月，那場在網(wǎng)絡(luò)上火爆熱傳、在現(xiàn)實(shí)中頻頻接力的“冰桶挑戰(zhàn)”相信讓許多人至今印象深刻。遍布世界的各路名人大咖牽頭、普通公眾的踴躍參與，讓“漸凍人”（ALS，肌萎縮側(cè)索硬化癥）這一罕見病得到了前所未有的關(guān)注，也讓“罕見病”這個(gè)一度較為“罕見”的話題開始進(jìn)入公眾視野。

白化病、血友病、地中海貧血病、高IgM血癥、黏多糖癥、威廉姆斯綜合征、石骨癥……這些名稱有的我們聽過，有的還很陌生。不過，就算是聽過，你又對罕見病了解多少？

罕見病在中國“不罕見”

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罕見病，顧名思義是指發(fā)病率極低的疾病;因其少見，容易像孤兒一樣被忽視，故又稱“孤兒病”。世界衛(wèi)生組織將其定義為患病人數(shù)占總?cè)丝?.065%到0.1%之間的疾病，也就是說，1萬人里只有6到10位患者。

但實(shí)際上，罕見病是一個(gè)相對的概念，在不同的時(shí)間和地區(qū)的定義各不相同。例如，艾滋病在剛剛被發(fā)現(xiàn)時(shí)曾被劃入罕見病范疇，而現(xiàn)在情況早已發(fā)生變化。地區(qū)上的差異也很大，美國的罕見病劃分標(biāo)準(zhǔn)是每年患病人數(shù)少于20萬人或發(fā)病人口比例小于1/1500，日本的規(guī)定是人數(shù)少于5萬或發(fā)病人口比例為1/2500，我國臺(tái)灣則以萬分之一以下的發(fā)病率作為罕見病的標(biāo)準(zhǔn)。

我國曾長期未能確定罕見病的標(biāo)準(zhǔn)。2010年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會(huì)在上海召開了“中國罕見病定義專家研討會(huì)”，初步達(dá)成我國專家對罕見病定義的共識(shí)：成人患病率低于50萬分之一，新生兒中患病率低于萬分之一。照此比例推算，中國罕見病總患病人數(shù)超過1680萬，這是一個(gè)很不“罕見”的絕對數(shù)量。

根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院統(tǒng)計(jì)，目前國際上公認(rèn)的罕見病近7000種，約占人類疾病種類的10%。其中，約有80%的罕見病是遺傳缺陷所致，其中一半患者在出生時(shí)或者兒童期即可發(fā)病，且病情進(jìn)展迅速，死亡率很高;因此，在醫(yī)學(xué)界，罕見病的診斷、治療和預(yù)防也主要集中在兒科領(lǐng)域。

歐洲罕見病組織（EURORDIS）于2008年確定2月29日為國際罕見病日，以這個(gè)四年一次的日子意寓罕見病之“罕見”。之后，各國一致同意將每年2月的最后一天定為“國際罕見病日”。

變成石頭的孩子

2007年6月的一個(gè)星期三，在上海兒童醫(yī)學(xué)中心罕見疑難病聯(lián)合門診出現(xiàn)一個(gè)8歲小女孩，她的手臂7年無法伸直，身上鼓起一個(gè)又一個(gè)小包，身體僵硬同時(shí)雙腿關(guān)節(jié)疼痛，這些奇怪的癥狀引起了醫(yī)生們的好奇。

在詳細(xì)問診后，女孩離奇的病情慢慢清晰起來。女孩在出生一個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)頸部出現(xiàn)小硬塊，到了1歲時(shí)，一次不經(jīng)意的摔倒后，整個(gè)脊柱都出現(xiàn)硬塊。隨后而來的癥狀更令家長看不懂：孩子雙上臂肌肉僵硬，兩個(gè)肘關(guān)節(jié)不能伸直。種種奇怪的癥狀讓家長萬分擔(dān)心，抱著孩子尋遍了大半個(gè)中國的知名醫(yī)院，只為找一個(gè)明確的診斷。

由于癥狀奇特，孩子曾游走于骨科、外科多番就診。骨科醫(yī)生因?yàn)榛純捍竽粗富螒岩墒遣皇枪趋腊l(fā)育出現(xiàn)了問題;而外科又發(fā)現(xiàn)孩子身上有腫塊，要進(jìn)行腫塊活檢。然而，得到的檢驗(yàn)結(jié)果都無法全面地解釋孩子的病情，無法給予明確的診斷。

抱著最后一絲希望，家長抱著孩子來到了上海兒童醫(yī)學(xué)中心罕見病聯(lián)合門診。為患兒問診的是來自遺傳科、內(nèi)分泌科、感染科等的老專家，他們的歲數(shù)加起來有300多歲。在進(jìn)一步的檢查后，根據(jù)癥狀，老專家們腦中浮現(xiàn)了一個(gè)可怕的名詞：進(jìn)行性骨化性纖維發(fā)育不良（FOP），這是一種最終會(huì)讓人體所有正常肌肉都轉(zhuǎn)換成類似“骨頭”的結(jié)構(gòu)，讓活人慢慢變成石頭的疾病。當(dāng)時(shí)，國內(nèi)的基因診斷技術(shù)還未成熟。為了驗(yàn)證這個(gè)猜想，老專家們與影像、病理等多學(xué)科主任共同會(huì)診，上國外專業(yè)網(wǎng)站查找相關(guān)文獻(xiàn)，最終為患者整理出整整40多頁的資料，將這種罕見病詳細(xì)解釋給病人及家長聽。

2011年，上海兒童醫(yī)學(xué)中心成立分子診斷實(shí)驗(yàn)室開展基因檢測。老專家們再次找到了這個(gè)孩子，為她做了基因測序，結(jié)果顯示：患兒有基因突變;其父母的基因測序結(jié)果均正常。2012年，在與芝加哥COMER兒童醫(yī)院專家的越洋會(huì)診中，醫(yī)生們再次展示這一病例，外國專家也給出了同樣的診斷。多次確認(rèn)后，專家們將患兒確診為FOP。得到這個(gè)結(jié)果，家長們長舒了一口氣。“雖然限于目前醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展水平，該病癥無法治愈，但確診可以免去家人再帶著孩子奔波求醫(yī)，是對他們最好的交代?！鄙虾和t(yī)學(xué)中心院長江忠儀告訴《新民周刊》記者。

記者了解到，目前，上海兒童醫(yī)學(xué)中心疑難罕見病門診為每周開放一次，由兒科血液、遺傳代謝、內(nèi)分泌、心血管、神經(jīng)、腎臟、呼吸、消化等各亞專業(yè)的資深專家坐診。該門診的成員之一殷蕾醫(yī)生介紹說，罕見病門診接治的病例有很多是從其他醫(yī)院轉(zhuǎn)診而來，有的是在不同醫(yī)院間輾轉(zhuǎn)多次，因此首先要為這類病人整理病史，剔除無用信息，提取關(guān)鍵線索。門診醫(yī)師根據(jù)病人情況做出初步分析，并現(xiàn)場在互聯(lián)網(wǎng)上查閱文獻(xiàn)，一般在當(dāng)天就聯(lián)系相關(guān)各亞專業(yè)以及影像、病理等科室人員進(jìn)行會(huì)診分析。

“在接下來的時(shí)間里，專家們‘帶功課回家’?！币罄僬f。在現(xiàn)場檢索文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，上海兒童醫(yī)學(xué)中心再安排同時(shí)具有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)和英文醫(yī)學(xué)期刊資深編輯身份的專家在國際范圍的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索分析，力爭在全球罕見病的診治經(jīng)驗(yàn)中獲取有效幫助。中心還與美國芝加哥COMER兒童醫(yī)院建立了合作關(guān)系，可以對罕見病病例進(jìn)行遠(yuǎn)程會(huì)診。此外，分子診斷實(shí)驗(yàn)室派駐專人協(xié)助門診進(jìn)行基因診斷;在診斷完成開始治療時(shí)，藥劑科也有專人協(xié)助特殊藥物的提供。這就實(shí)現(xiàn)了從實(shí)驗(yàn)室到臨床、從文獻(xiàn)到實(shí)踐的無縫銜接。

17年的堅(jiān)守

準(zhǔn)確診斷是治療疾病的前提條件，而罕見病的診斷往往不能由單個(gè)領(lǐng)域的醫(yī)師來做出，需要各專業(yè)力量的聯(lián)合。1998年，上海兒童醫(yī)學(xué)中心在國內(nèi)最先開設(shè)了采取多科聯(lián)合診療模式（MDT）的疑難罕見病門診，由郭迪、馮樹模、吳圣楣、黃榮魁、應(yīng)大明、沈永年等老一輩兒科專家組成的專家團(tuán)共同為疑難雜癥患者看診。當(dāng)時(shí)甚至還沒有MDT這樣的專業(yè)術(shù)語，為了解決患者的疑難病癥，中心走在了國內(nèi)同行的前列。

經(jīng)歷1998-2005年的初創(chuàng)探索期后，2006年開始，上海兒童醫(yī)學(xué)中心的罕見病診治從單純的門診發(fā)展到病理、放射等科室的聯(lián)合參與，得到進(jìn)一步深化完善。

2011年至今，罕見病的診治進(jìn)入轉(zhuǎn)型發(fā)展期。值得注意的是，80%的罕見病與病人的遺傳缺陷有關(guān)，有的是遺傳自父母，有的是自身的基因突變，因而基因診斷的引入是確診罕見病的重要手段。上海兒童醫(yī)學(xué)中心分子診斷實(shí)驗(yàn)室主任王劍介紹說，罕見病的臨床表型復(fù)雜多樣、診斷困難、誤診、漏診率高，容易延誤治療。而不少罕見病都與病人體內(nèi)某種蛋白（酶）的缺失有關(guān)，一旦誤診、漏診，延誤治療時(shí)機(jī)，使得不良代謝產(chǎn)物在體內(nèi)臟器堆積，即使后來再行診治，也容易因?yàn)槎嗥鞴俚乃ソ叨鵁o力回天。

基因診斷的方法能夠幫助盡早確診遺傳缺陷類的罕見病。王劍曾經(jīng)遇到一個(gè)病例，最初的臨床表現(xiàn)只是性腺發(fā)育不良，但對其進(jìn)行基因檢測后，發(fā)現(xiàn)孩子將來還有腎臟衰竭和腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。殷蕾也舉例說，“重癥聯(lián)合免疫缺陷”（SCID）導(dǎo)致的感染，在嬰兒期通常表現(xiàn)為一直拉肚子，一般情況下自然會(huì)按腸胃炎進(jìn)行診治，如果不采取基因診斷的方式，就很難發(fā)現(xiàn)病人其實(shí)患有遺傳缺陷的罕見病。

王劍說，掌握遺傳學(xué)知識(shí)和擁有足夠量級的大數(shù)據(jù)庫，是進(jìn)行基因診斷的兩個(gè)必備條件?！澳玫交驒z測的數(shù)據(jù)后，進(jìn)行正確的解釋才是最重要的?！蓖鮿?qiáng)調(diào)。外國的數(shù)據(jù)庫采集的是當(dāng)?shù)厝巳旱牟±覈牟±c之存在人種、環(huán)境上的差異，而同屬一個(gè)人種、環(huán)境下的每個(gè)個(gè)體也會(huì)產(chǎn)生差異，所以并不能簡單照搬數(shù)據(jù)，而要結(jié)合病例的實(shí)際情況進(jìn)行判斷，采取個(gè)體化治療。當(dāng)然，在基因檢測之前，門診會(huì)先采取臨床、生化、影像等檢測手段，縮小適用基因檢測的目標(biāo)人群，提高后者的診斷成功率。據(jù)介紹，目前上海兒童醫(yī)學(xué)中心的疑難罕見病門診約有8%的病例采用了基因診斷，而基因診斷的確診率在50%左右。

2012年，上海兒童醫(yī)學(xué)中心與哈佛大學(xué)波士頓兒童醫(yī)院合作成立分子診斷聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，采用現(xiàn)代遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)（高通量測序和基因芯片等），對300多種罕見病的基因開展檢測，初步明確了這些疾病中國人群的基因突變譜。每一次基因檢測的確診，不僅為一個(gè)病人的治療提供了依據(jù)，也為全國的罕見病數(shù)據(jù)庫積累了寶貴資料。

2015年2月28日，世界罕見病日之際，該中心又成立了罕見病診治中心。上海兒童醫(yī)學(xué)中心院長江忠儀介紹說，門診到診治中心的升級，讓罕見病的診治從門診進(jìn)入病房，參與人員從科室的單個(gè)醫(yī)生到整個(gè)科室團(tuán)隊(duì)，領(lǐng)域從臨床拓展到診斷、治療，從診斷病例深化到疾病的信息管理系統(tǒng)。

迄今為止，上海兒童醫(yī)學(xué)中心的疑難罕見病門診共診治病例近4000人次，其中疑難罕見病例1357人，涉及約360種罕見病，是國內(nèi)診治罕見病數(shù)量、種類最多的醫(yī)院之一。

江忠儀說，如果從醫(yī)院經(jīng)濟(jì)效益的角度看來，罕見病的診斷和治療實(shí)乃高投入，幾乎沒有產(chǎn)出;診治一個(gè)罕見病患者所耗費(fèi)的醫(yī)療資源和時(shí)間是一般患者的幾倍甚至幾十倍，但為了患者的健康，17年來，新老專家們一直堅(jiān)守，上海兒童醫(yī)學(xué)中心人一直堅(jiān)守。

從中專生到博士后，從檢驗(yàn)員到基因診斷專家，分子診斷實(shí)驗(yàn)室主任王劍的從醫(yī)經(jīng)歷本身也是一個(gè)堅(jiān)守的故事。1997年，王劍從第二醫(yī)科大學(xué)（今上海交大醫(yī)學(xué)院）附屬衛(wèi)校檢驗(yàn)專業(yè)畢業(yè)，被分到新華醫(yī)院實(shí)習(xí)，后來被推薦到即將開張的上海兒童醫(yī)學(xué)中心。他的工作每天就是不斷地驗(yàn)血、驗(yàn)?zāi)?、?yàn)大便，這是檢驗(yàn)科最臟最臭的活，也就是在這小小的地方，開始了他不同一般的檢驗(yàn)之路。王劍說：“檢驗(yàn)不能只依靠儀器得出結(jié)果，還要結(jié)合臨床情況考慮，才能給出準(zhǔn)確結(jié)論?！?/p>

對工作的細(xì)致與鉆研很快讓他在檢驗(yàn)領(lǐng)域成熟起來，并感覺知識(shí)不夠用了。第二年，王劍報(bào)考了二醫(yī)大夜大學(xué)本科檢驗(yàn)系，從此開始了早上上班、下午讀書、雙休日補(bǔ)班的生活。2004年，他考上研究生，專攻腫瘤免疫。2008年上海兒童醫(yī)學(xué)中心啟動(dòng)基因診斷研究時(shí)，王劍進(jìn)入首批研究團(tuán)隊(duì)，并迅速成長為團(tuán)隊(duì)里的骨干研究人員。

“當(dāng)時(shí)我就覺得基因診斷是今后發(fā)展的大趨勢，就把自己的研究領(lǐng)域調(diào)整到這個(gè)方向。”2011年，已經(jīng)手握國家自然科學(xué)基因項(xiàng)目、發(fā)表多篇SCI論文的王劍再跳一級，考取醫(yī)學(xué)基因組學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室博士生。2012年3月，他赴美開始了博士階段學(xué)習(xí)，進(jìn)入哈佛醫(yī)學(xué)院附屬波士頓兒童醫(yī)院基因診斷研究室。

王劍的研究方向是通過下一代測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)新的致病基因，并建立完善的實(shí)驗(yàn)流程方法，使之轉(zhuǎn)化為臨床常規(guī)基因診斷項(xiàng)目。目前，下一代測序技術(shù)在國內(nèi)已開展，主要用于產(chǎn)前診斷，但針對兒童遺傳病的研究還比較少?！懊绹谏鲜兰o(jì)80年代就開始了單基因遺傳病基因診斷的研究，我回國后就想將下一代測序技術(shù)運(yùn)用于兒童，讓更多患有罕見病的病人得到診斷和治療?！庇辛送鮿Φ闹?，兒醫(yī)中心的罕見病診治工作取得了轉(zhuǎn)型的必備條件。

干細(xì)胞移植根治罕見病

通常認(rèn)為，目前只有約1%的罕見病存在有效治療方法。上海兒童醫(yī)學(xué)中心罕見病診治中心主任、血液腫瘤科主任醫(yī)師陳靜告訴《新民周刊》記者，罕見病治療方法一般分為兩類：一是替代治療，即病人缺什么就補(bǔ)什么，例如丙種球蛋白、凝血因子等。替代治療要持續(xù)終生，而且面臨藥物缺乏和費(fèi)用昂貴的現(xiàn)實(shí)問題。例如血友病人要補(bǔ)充的凝血因子，來自人類血漿提取的常常供不應(yīng)求，而采用基因重組技術(shù)人造的進(jìn)口因子費(fèi)用又?jǐn)?shù)倍于前者。又如戈謝病，僅一年的治療藥物費(fèi)用就達(dá)到200萬-300萬元，任何一個(gè)普通家庭都無法承受這樣的巨額支出，何況用藥不能停止。

另一類是造血干細(xì)胞移植。該手段已經(jīng)可以治愈或有益于罕見病中的部分先天性血液系統(tǒng)疾病、免疫缺陷病、遺傳代謝病。根治治療的掌握也是罕見病診治領(lǐng)域的重要轉(zhuǎn)型。陳靜說，上述三類疾病源于病人血液或免疫系統(tǒng)無法產(chǎn)生某些物質(zhì)，而造血干細(xì)胞的移植相當(dāng)于重建了這兩個(gè)系統(tǒng)，也就使病人的身體重新獲得了產(chǎn)生上述物質(zhì)能力，對這類罕見病的治療效果可以看作是“造血干細(xì)胞移植的副產(chǎn)品”。

而且，造血干細(xì)胞移植相對于替代治療最明顯的優(yōu)勢在于“一勞永逸”，只要扛過移植后的排異反應(yīng)，病人將來的生活將與常人無異，中長期存活率在90%以上。“其他移植是病人本體的免疫系統(tǒng)對外來器官的排異，而造血干細(xì)胞移植是完全重造免疫系統(tǒng)，因而排異強(qiáng)度較小、持續(xù)的時(shí)間也較短?！彼硎荆S著全國造血干細(xì)胞資料庫的不斷完善，配型成功率和供體的來源一般而言都可以解決。并且，一次性手術(shù)費(fèi)用在20萬-30萬元，加上醫(yī)療保障體系和社會(huì)捐助力量，對于病人家庭也不是完全遙不可及。

基因診斷技術(shù)的進(jìn)步使得罕見病的移植治療水平也得到顯著提高。上海兒童醫(yī)學(xué)中心血液腫瘤專業(yè)自成立至今，已開展異基因造血干細(xì)胞移植514例（罕見病占13.6%），移植成功率和移植總數(shù)均位列全國兒童?？漆t(yī)院首位。其中，X-高IgM血征、黏多糖累積征VI型、重癥聯(lián)合免疫缺陷等7種罕見病的移植治療是國內(nèi)首例。陳靜表示，目前對罕見病的造血干細(xì)胞移植基本采用的是和治療白血病相同的方式，但罕見病是不同于白血病的良性病，接下來的改良方向在于嘗試在治療時(shí)減少化療等對病人免疫系統(tǒng)的抑制，提高他們的生活質(zhì)量。

陳靜提出，有些父母對造血干細(xì)胞移植還是存在懼怕心理，并且，某些醫(yī)生并不清楚部分罕見病可以通過這種方式治愈，這需要在觀念和知識(shí)的傳播上再下功夫。

診斷、治療之外，不可或缺的是對罕見病的預(yù)防。陳靜和王劍都提出，對遺傳缺陷引起的罕見病，最有效的預(yù)防方式就是通過基因診斷的方式明確病因，為父母的再生育提供指導(dǎo)，避免新生兒再次患病。王劍曾接觸過安徽某地的一個(gè)病例，一個(gè)家庭連續(xù)生了三個(gè)男孩，每個(gè)孩子都有智力障礙，最后通過基因檢測發(fā)現(xiàn)，致病基因存在于X染色體上，而孩子的母親是致病基因的攜帶者，在這種情況下，只要生男孩，就一定會(huì)發(fā)病。如果能早些進(jìn)行診斷，不再生育，就能避免新生兒再患病。

對孩子父母的基因檢測不僅能預(yù)防下一個(gè)孩子的罕見病，也能為當(dāng)前病例的診斷提供更可靠的證據(jù)?！爱?dāng)然，這必須在父母的知情同意下進(jìn)行，因?yàn)樯婕暗结t(yī)學(xué)倫理問題?！蓖鮿φf。陳靜還提出，有些父母在面對孩子患有重癥罕見病的情況下，因?yàn)榉N種原因會(huì)選擇放棄診治，但如果父母還想再生育孩子的話，那么積極的診治也是為下一個(gè)孩子的健康做貢獻(xiàn)。

罕見病定義

成人患病率低于50萬分之一，新生兒中患病率低于萬分之一。目前國際上公認(rèn)的罕見病近7000種，約占人類疾病種類的10%。其中，約有80%的罕見病是遺傳缺陷所致，其中一半患者在出生時(shí)或者兒童期即可發(fā)病，且病情進(jìn)展迅速，死亡率很高。