• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    DNA修復(fù)維系生命

    2015-09-10 07:22:44楊欣
    百科知識 2015年23期
    關(guān)鍵詞:德里奇達(dá)爾堿基

    楊欣

    北京時(shí)間10月7日17點(diǎn)45分,諾貝爾化學(xué)獎評審委員會在瑞典皇家科學(xué)院宣布,將2015年諾貝爾化學(xué)獎授予瑞典科學(xué)家托馬斯·林達(dá)爾、美國科學(xué)家保羅·莫德里奇和土耳其科學(xué)家阿齊茲·??ǎ碚盟麄儼l(fā)現(xiàn)了細(xì)胞修復(fù)自身DNA的機(jī)制,為治療癌癥等疾病提供了豐富的手段和廣闊的前景。

    三種修復(fù)機(jī)制

    林達(dá)爾是瑞典人,1938年1月28日出生于瑞典斯德哥爾摩,1967年從斯德哥爾摩卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位,隨后去美國普林斯頓大學(xué)和洛克菲勒大學(xué)做博士后研究。移居英國后,林達(dá)爾于1981年加入帝國癌癥研究基金會(現(xiàn)在的英國癌癥研究中心),成為研究人員。目前任職于英國弗朗西斯-克里克研究所。他是挪威科學(xué)和文學(xué)研究院的成員,2010年,林達(dá)爾因?qū)NA修復(fù)的研究被授予英國皇家學(xué)會皇家勛章。

    莫德里奇是美國人,1973年從美國斯坦福大學(xué)獲得博士學(xué)位,目前為美國杜克大學(xué)教授及美國霍華德-休斯醫(yī)學(xué)研究所研究人員。莫德里奇因?qū)NA(基因)修復(fù)研究而聞名。

    ??ㄊ峭炼淙耍〒碛型炼?、美國雙重國籍),1946年生于土耳其薩武爾,在土耳其的伊斯坦布爾大學(xué)獲得學(xué)士學(xué)位,并在C·斯坦·魯伯特博士指導(dǎo)下獲得博士學(xué)位。??▽iT從事DNA修復(fù)、細(xì)胞周期、生物時(shí)鐘方面的研究,于2005年當(dāng)選為美國科學(xué)院院士,目前是美國北卡羅來納大學(xué)教堂山分校生物化學(xué)教授。

    DNA是細(xì)胞中的核心部分,蘊(yùn)藏著生物體的所有遺傳密碼,所有的遺傳密碼也稱基因組。一個(gè)細(xì)胞中的DNA鏈抽取出來并拉直,其長度可超過2米。人體內(nèi)的細(xì)胞高達(dá)數(shù)十億個(gè),所有細(xì)胞的DNA加起來的長度,可以往返地球和太陽之間250次。

    人體細(xì)胞的DNA每天都受到來自外界的猛烈攻擊,如化學(xué)反應(yīng)、宇宙射線和溫度變化等,這些因素都會對DNA造成破壞。但是,人體的基因并沒有因此變成一堆亂碼和降解。相反,大多數(shù)時(shí)候,它們一直循規(guī)守紀(jì)地在人體內(nèi)保持完整狀態(tài)。原因在于,人和生物體都有一系列DNA修復(fù)系統(tǒng)和機(jī)制。

    三位科學(xué)家因?yàn)楦髯躁U明了與人類相關(guān)的若干DNA修復(fù)過程和機(jī)制而獲得今年的諾貝爾化學(xué)獎。他們的研究成果涉及三種不同的DNA修復(fù)機(jī)制。

    林達(dá)爾的發(fā)現(xiàn)稱為堿基切除修復(fù),即細(xì)胞里有一種蛋白質(zhì)(糖苷水解酶),專門尋找和識別一種特定的DNA堿基錯誤,然后把它從DNA鏈上切掉,從而修復(fù)DNA。

    莫德里奇的發(fā)現(xiàn)稱為DNA錯配修復(fù),指的是,細(xì)胞會對DNA鏈進(jìn)行標(biāo)記,一些特定的蛋白質(zhì)(酶)可以憑借這種標(biāo)記來判斷哪條是舊有的、哪條是新加的(錯誤的)DNA鏈,從而知道該去修復(fù)誰。

    桑卡的發(fā)現(xiàn)稱為核苷酸切除修復(fù),指的是細(xì)菌的DNA在致命的紫外線照射之后,如果再用可見藍(lán)光照射,能死里逃生,復(fù)蘇過來。把細(xì)菌DNA從紫外線的損傷中解救出來的功臣是光解酶,這個(gè)過程被稱為核苷酸切除修復(fù)。

    這三種發(fā)現(xiàn)都闡明了DNA修復(fù)的某種機(jī)理,其中,任何一種DNA修復(fù)出現(xiàn)問題,都會導(dǎo)致疾病,如患癌。堿基切除修復(fù)如果有缺陷,會增加患肺癌的風(fēng)險(xiǎn);DNA錯配修復(fù)如果出現(xiàn)問題,會增加患遺傳性結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn);核苷酸切除修復(fù)如果遭受先天性損傷,會讓人對紫外線極為敏感,并且在陽光下暴露后會發(fā)展為皮膚癌。

    此外,DNA修復(fù)系統(tǒng)缺失還會導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病,如老年性癡呆,以及衰老等。

    林達(dá)爾的貢獻(xiàn)

    20世紀(jì)60年代的科學(xué)界認(rèn)為,保持穩(wěn)定是蘊(yùn)藏大量遺傳信息的DNA的一種特性,否則,人和其他生物就不會有“龍生龍鳳生鳳”的繁衍,而且體現(xiàn)為后代與親代幾乎一模一樣的相貌和性格特征。

    但是,當(dāng)時(shí)正在美國普林斯頓大學(xué)進(jìn)行博士后研究的林達(dá)爾對DNA的穩(wěn)定性提出質(zhì)疑,這是他從自己研究的主要對象RNA進(jìn)行試驗(yàn)后產(chǎn)生的疑問,因?yàn)樵谠囼?yàn)中會對RNA加熱,結(jié)果導(dǎo)致RNA分子迅速降解。那么,如果DNA受到外界因素,如加熱和輻射的影響,是否會造成DNA的不穩(wěn)定呢?

    幾年后他返回瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院,開始尋找這一問題的答案。一些直接試驗(yàn)結(jié)果證明他的懷疑是正確的,DNA雖然有較強(qiáng)的穩(wěn)定性,但仍然會發(fā)生降解和損害。林達(dá)爾估計(jì),每天基因組都會發(fā)生數(shù)千次的損傷,這與生命能持續(xù)存在并完好無缺的現(xiàn)象直接相悖。這也意味著,DNA可能存在著一套修復(fù)DNA(基因)缺陷的系統(tǒng)。

    為解開這個(gè)謎團(tuán),林達(dá)爾采用細(xì)菌為研究對象,尋找能修復(fù)損傷DNA的物質(zhì)。細(xì)菌的DNA與人類一樣,也是由腺嘌呤脫氧核苷酸(A)、鳥嘌呤脫氧核苷酸(G)、胞嘧啶脫氧核苷酸(C)和胸腺嘧啶脫氧核苷酸(T)四種核苷酸組成。DNA分子中最薄弱的核苷酸是胞嘧啶,容易失去氨基并導(dǎo)致遺傳信息發(fā)生改變。

    在正常的DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)中,胞嘧啶C和鳥嘌呤G配對,但是,失去氨基的胞嘧啶C會變成另一種堿基尿嘧啶(U),后者會與腺嘌呤A配對,這是一種堿基錯配。如果這種錯配持續(xù)存在,就會在DNA復(fù)制后發(fā)生基因突變。由此,林達(dá)爾認(rèn)為,細(xì)胞必須有修復(fù)這種變化的方法,例如,有某種修復(fù)堿基錯配的酶。

    經(jīng)過多年的潛心研究,林達(dá)爾于1974年發(fā)現(xiàn)了尿嘧啶糖苷水解酶,這是第一種DNA損傷修復(fù)系統(tǒng),該酶可將尿嘧啶U切除,隨后還有第二種酶將剩余的戊糖和堿基切除,最后在DNA聚合酶催化下根據(jù)模板鳥嘌呤G的信息重新修復(fù)為胞嘧啶C。

    從1980年到1996年,林達(dá)爾在體外試驗(yàn)中確定了人體內(nèi)DNA堿基切除修復(fù)機(jī)制。

    這項(xiàng)研究開啟了DNA修復(fù)機(jī)制研究的大門,并讓人們明白,DNA會以一定的速率發(fā)生衰變,但是堿基切除修復(fù)機(jī)制會不斷抵消DNA的受損。

    莫德里奇的貢獻(xiàn)

    莫德里奇在美國新墨西哥州一個(gè)小城長大。1963年,莫德里奇17歲時(shí),做生物老師的父親告訴他DNA很重要,那一年恰恰是沃森-克里克因發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的第二年。父親對他說:“你應(yīng)該去學(xué)一點(diǎn)DNA的知識?!?/p>

    此后,莫德里奇不僅學(xué)了生物,而且一直以DNA為研究對象。在斯坦福大學(xué)讀博士和做博士后研究,以及在杜克大學(xué)擔(dān)任助理教授期間,莫德里奇始終與DNA酶打交道,使用DNA連接酶、DNA聚合酶以及限制性內(nèi)切酶開展研究。20世紀(jì)70年代末,莫德里奇的研究興趣轉(zhuǎn)向Dam甲基化酶,獲得了重大發(fā)現(xiàn)。

    Dam甲基化酶負(fù)責(zé)DNA與甲基成分結(jié)合,是由大腸桿菌染色體編碼的兩種甲基化酶之一,是Dam基因的產(chǎn)物,可將GATC序列中的腺嘌呤轉(zhuǎn)變成6-甲基腺嘌呤。莫德里奇的研究表明,這種甲基成分可以充當(dāng)標(biāo)簽,幫助特定限制性內(nèi)切酶在DNA分子鏈正確位置上切割。在此之前,美國哈佛大學(xué)分子生物學(xué)家梅塞爾森發(fā)現(xiàn)一種帶數(shù)個(gè)DNA堿基錯誤配對的細(xì)菌病毒在其堿基配對中,原本應(yīng)該在腺嘌呤A對面的胸腺嘧啶T被改成了胞嘧啶C。他用這些病毒去感染細(xì)菌時(shí),這些被感染的細(xì)菌竟然修復(fù)了這些配對錯誤。

    因此,梅塞爾森在1976年提出一種猜想,細(xì)菌存在某種修復(fù)機(jī)制,能在DNA復(fù)制時(shí)改正錯誤。莫德里奇與梅塞爾森合作,共同創(chuàng)造了一種帶有數(shù)個(gè)DNA配對錯誤的病毒。莫德里奇的Dam甲基化酶用來為DNA鏈添加

    甲基。當(dāng)用這些病毒感染細(xì)菌之后,受感染的細(xì)菌改正了那些缺乏甲基的DNA分子鏈。這表明,DNA配對錯誤的修復(fù)是一種自然過程,能夠在DNA進(jìn)行復(fù)制時(shí)修正其中的錯誤,其原理是利用未甲基化的DNA作為參考鏈,識別存在配對錯誤的DNA鏈。

    DNA錯配修復(fù)需要區(qū)分母鏈和子鏈,做到只切除子鏈上錯誤的核苷酸,而不會切除母鏈上本來就正常的核苷酸,然后通過DNA聚合酶Ⅲ和DNA連接酶的作用,合成正確配對的雙鏈DNA。DNA錯配修復(fù)是一個(gè)系統(tǒng)在起作用。這個(gè)系統(tǒng)主要包括錯配矯正酶、DNA聚合酶Ⅲ和DNA連接酶等多種蛋白參與,步驟分為啟始、切除和修復(fù)。

    莫德里奇在1989年發(fā)表了相關(guān)工作的結(jié)果,這些結(jié)果只是對細(xì)菌研究獲得。莫德里奇也對人體內(nèi)的這一修復(fù)機(jī)制進(jìn)行了研究。人體細(xì)胞的DNA進(jìn)行復(fù)制時(shí),這種配對錯誤修正機(jī)制也起到了關(guān)鍵性的作用,但目前仍然不清楚機(jī)體是如何識別最初版本的那條染色體鏈的,即原核生物是依靠甲基化程度來判斷哪條是新合成鏈,而真核生物是如何識別錯配單鏈的機(jī)制尚未明確。

    ??ǖ呢暙I(xiàn)

    ??ǖ呢暙I(xiàn)是發(fā)現(xiàn)了核苷酸切除修復(fù)機(jī)制。桑卡在伊斯坦布爾大學(xué)學(xué)醫(yī)學(xué)時(shí)就對生命分子非常癡迷。畢業(yè)后,??ㄔ谕炼渥隽藥啄赆t(yī)生,1973年??òl(fā)現(xiàn),致命劑量紫外線照射細(xì)菌使其死亡后,藍(lán)色光可讓這些細(xì)菌復(fù)活。這引起了他的極大興趣,并決定解開這個(gè)謎,由此他選擇了學(xué)生物化學(xué)。

    由于美國科學(xué)家魯伯特曾研究過這一現(xiàn)象,??Q定到達(dá)拉斯的魯伯特實(shí)驗(yàn)室學(xué)習(xí)。1976年,桑卡完成了他的博士論文,該論文解開了細(xì)菌復(fù)活的一些奧秘。??寺×俗贤饩€DNA損傷的修復(fù)酶基因:光修復(fù)酶,并成功地用細(xì)菌進(jìn)行了表達(dá)。但是,這一研究并沒有引起人們太多關(guān)注。

    博士畢業(yè)后,??ㄏ群笕紊暾埐┦亢笱芯柯毼欢嘉闯晒?。后來,??ㄔ诿绹敶髮W(xué)醫(yī)學(xué)院找到一份實(shí)驗(yàn)室技術(shù)員的工作,得以繼續(xù)開展對DNA修復(fù)機(jī)制的研究,正是在這里??ㄍ瓿闪似浍@得諾貝爾化學(xué)獎的工作。

    美國耶魯大學(xué)的研究人員早在20世紀(jì)60年代中期就開始對細(xì)菌在黑暗中具有某種修復(fù)DNA的機(jī)制進(jìn)行了研究。他們借助三種對紫外線敏感度不同的細(xì)菌,確定了uvrA、uvrB和uvrC三種蛋白不同的基因變異。加上??ǖ难芯?,人們知道細(xì)菌擁有兩種紫外線損傷DNA的修復(fù)機(jī)制,一種是光修復(fù)酶,需要依靠光照發(fā)生作用。另一種是在黑暗中起作用的三種蛋白(酶)。

    ??▽@種黑暗中起作用的修復(fù)機(jī)制也充滿極大興趣。1983年,他成功確定了與這三種不同基因變異相關(guān)的修復(fù)酶,即鑒定出了黑暗修復(fù)系統(tǒng)的三種蛋白(uvrA、uvrB和uvrC),并闡明了DNA損傷修復(fù)機(jī)制。

    原來紫外線照射可使相鄰兩個(gè)胸腺嘧啶堿基TT自身以共價(jià)相連形成二聚體,黑暗修復(fù)系統(tǒng)的三種蛋白可特異性識別DNA損傷部位,并

    能分別在受破壞DNA片段的上方和下方鏈條上進(jìn)行兩次切割,切除整個(gè)受破壞的12~13個(gè)核苷酸DNA片段。切除造成的切口在DNA聚合酶的催化下最終完全修復(fù)。這就是核苷酸切除修復(fù)。

    DNA修復(fù)的應(yīng)用

    除了堿基切除修復(fù)機(jī)制、配對錯誤修復(fù)機(jī)制和核苷酸切除修復(fù)機(jī)制外,細(xì)胞還存在著其他一些DNA修復(fù)機(jī)制,用以維護(hù)DNA序列的穩(wěn)定,并維護(hù)生命。這些修復(fù)系統(tǒng)隨時(shí)修正數(shù)以千計(jì)因太陽照射、吸煙或其他有害物質(zhì)攝入導(dǎo)致的DNA損壞,對抗每次細(xì)胞分裂時(shí)出現(xiàn)的DNA自發(fā)性突變傾向,在復(fù)制階段,需要修正數(shù)以千計(jì)的錯誤配對。一旦離開這些修復(fù)機(jī)制,人的基因組將會崩潰。只要有錯誤發(fā)生,遺傳信息就可能發(fā)生變化,患癌的風(fēng)險(xiǎn)也會明顯上升。

    人之所以患各種癌癥一定與這些DNA修復(fù)機(jī)制被關(guān)閉或失效有關(guān)。一旦這些DNA修復(fù)機(jī)制失去作用,癌細(xì)胞DNA就會變得不穩(wěn)定,這也是為何癌細(xì)胞時(shí)常會發(fā)生變異并變得對化療耐受的原因。同時(shí),癌細(xì)胞甚至比健康細(xì)胞有更強(qiáng)大的修復(fù)能力。一旦離開了修復(fù)機(jī)制,癌細(xì)胞的DNA會遭受嚴(yán)重破壞,細(xì)胞也會死亡。

    現(xiàn)在研究人員正在嘗試?yán)眠@一點(diǎn)開發(fā)抗御癌癥的藥物。促進(jìn)癌細(xì)胞已受損的修復(fù)機(jī)制加速崩潰或抑制癌細(xì)胞的修復(fù)機(jī)制,就能減緩甚至阻止癌細(xì)胞生長。

    根據(jù)DNA修復(fù)機(jī)理研發(fā)的藥物最為著名的是聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(PARP)抑制劑,這既是當(dāng)今癌癥治療的一個(gè)新靶點(diǎn),也是利用DNA修復(fù)原理形成的一種新化療方法(化學(xué)藥物)。由于PARP參與DNA修復(fù)和轉(zhuǎn)錄調(diào)控,因此不僅在調(diào)節(jié)細(xì)胞存活和凋亡過程中具有關(guān)鍵作用,而且也是腫瘤發(fā)展和炎癥發(fā)生過程中的主要轉(zhuǎn)錄因子。PARP在堿基切除修復(fù)的DNA單鏈缺口(SSBs)修復(fù)中具有關(guān)鍵作用,因此,抑制其活性能夠增強(qiáng)放療和DNA損傷類化療藥物的效果。

    大量試驗(yàn)表明PARP抑制劑既可作為放化療增敏劑使用,也可單獨(dú)使用,可選擇性殺傷DNA修復(fù)缺陷的腫瘤細(xì)胞,如BRCA1和BRCA2缺陷的乳腺癌細(xì)胞。PARP抑制劑通過抑制癌細(xì)胞DNA損傷修復(fù)、促進(jìn)癌細(xì)胞發(fā)生凋亡,從而增強(qiáng)放療以及烷化劑和鉑類藥物化療的療效。

    除了可提高化療藥的療效外,PARP抑制劑作為單藥對BRCA突變的患者也有效。BRCA突變的患者基因重組功能已經(jīng)缺失,再通過PARP抑制劑抑制癌細(xì)胞DNA的修復(fù),則可以加速癌細(xì)胞死亡。另外,PARP抑制劑不僅對BRCA1或BRCA2突變產(chǎn)生作用,也可能與許多還未發(fā)現(xiàn)的基因突變存在協(xié)同殺傷癌細(xì)胞的作用。

    在DNA修復(fù)機(jī)理的啟示下,如今已有10多種PARP抑制劑在臨床使用或進(jìn)行臨床試驗(yàn)。未來,這方面的新藥還會層出不窮地產(chǎn)生。當(dāng)然,從醫(yī)藥史的角度看,PARP抑制劑一類新藥可以稱為新型DNA藥物,是人類的第三次藥物革命。第一次藥物革命是20世紀(jì)30年代至60年代,以阿司匹林、青霉素為代表;第二次藥物革命是20世紀(jì)70年代到20世紀(jì)末,許多至今暢銷的藥物,如抗癌的化療藥物都是在這一時(shí)期發(fā)明的。第三次藥物革命產(chǎn)生的DNA藥物則已跨入精準(zhǔn)醫(yī)療的門檻。

    【責(zé)任編輯】張?zhí)锟?/p>

    猜你喜歡
    德里奇達(dá)爾堿基
    “鍋莊”與“達(dá)爾尕”:他者話語與民間表述
    應(yīng)用思維進(jìn)階構(gòu)建模型 例談培養(yǎng)學(xué)生創(chuàng)造性思維
    中國科學(xué)家創(chuàng)建出新型糖基化酶堿基編輯器
    生命“字母表”迎來4名新成員
    湖南與蒙達(dá)爾紀(jì)的深情“握手”
    生命“字母表”迎來4名新成員
    莫德里奇
    莫德里奇終結(jié)兩巨頭十年壟斷
    羅爾德·達(dá)爾的《吹夢巨人》
    鐘擺來幫忙
    99精品在免费线老司机午夜| 午夜福利在线观看吧| 九色亚洲精品在线播放| 午夜老司机福利片| 欧美黑人欧美精品刺激| 一边摸一边做爽爽视频免费| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 超色免费av| 久久久久久大精品| 99re在线观看精品视频| 亚洲一区中文字幕在线| 成人18禁在线播放| 免费人成视频x8x8入口观看| 亚洲成人免费电影在线观看| 色综合欧美亚洲国产小说| 男女下面插进去视频免费观看| 美女午夜性视频免费| 好男人电影高清在线观看| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 国产成人欧美| 99久久人妻综合| 97碰自拍视频| 亚洲中文字幕日韩| 一级黄色大片毛片| 97人妻天天添夜夜摸| 男人操女人黄网站| 深夜精品福利| 亚洲自拍偷在线| 天堂俺去俺来也www色官网| 久久国产精品影院| 中文字幕最新亚洲高清| 成年女人毛片免费观看观看9| 在线av久久热| 国产成人av教育| 在线观看日韩欧美| 波多野结衣一区麻豆| 日韩高清综合在线| 亚洲一区二区三区欧美精品| 免费搜索国产男女视频| 嫩草影院精品99| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 淫秽高清视频在线观看| 久久久久久大精品| 成人免费观看视频高清| 午夜福利免费观看在线| 欧美乱色亚洲激情| 在线观看日韩欧美| 人成视频在线观看免费观看| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 精品第一国产精品| 亚洲av电影在线进入| 国产精品国产av在线观看| 国产精品久久久久成人av| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 在线看a的网站| 极品教师在线免费播放| 午夜福利在线免费观看网站| 久久久国产精品麻豆| 免费观看人在逋| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 精品人妻1区二区| 91成人精品电影| 18禁观看日本| 国产野战对白在线观看| 另类亚洲欧美激情| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 色综合站精品国产| 性色av乱码一区二区三区2| 久久狼人影院| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 久久国产亚洲av麻豆专区| 亚洲人成电影免费在线| videosex国产| 神马国产精品三级电影在线观看 | 午夜a级毛片| 午夜免费成人在线视频| 精品久久久久久,| 在线观看一区二区三区| 亚洲成人免费av在线播放| 亚洲一区二区三区色噜噜 | 成人特级黄色片久久久久久久| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 在线播放无遮挡| 黄色丝袜av网址大全| av在线老鸭窝| 内地一区二区视频在线| 欧美3d第一页| 国产精品亚洲av一区麻豆| 一本久久中文字幕| 久99久视频精品免费| 好男人电影高清在线观看| 色精品久久人妻99蜜桃| 一边摸一边抽搐一进一小说| 国产人妻一区二区三区在| 女人被狂操c到高潮| 国产成人av教育| 欧美成人性av电影在线观看| 狠狠狠狠99中文字幕| 国产免费男女视频| 色播亚洲综合网| 婷婷精品国产亚洲av在线| 中文资源天堂在线| 能在线免费观看的黄片| 一边摸一边抽搐一进一小说| 香蕉av资源在线| 日韩中文字幕欧美一区二区| 波多野结衣巨乳人妻| 成人欧美大片| 脱女人内裤的视频| 欧美最黄视频在线播放免费| 国产av麻豆久久久久久久| 99久久精品一区二区三区| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 久久久久久九九精品二区国产| 成人国产一区最新在线观看| 男人舔奶头视频| 国产精品一区二区性色av| 婷婷亚洲欧美| 少妇的逼水好多| av黄色大香蕉| 亚洲欧美激情综合另类| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 国产一区二区在线av高清观看| 午夜a级毛片| 黄色日韩在线| 久久久久久久久久成人| 国产欧美日韩精品一区二区| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 内射极品少妇av片p| 国产老妇女一区| 国产极品精品免费视频能看的| 亚洲一区二区三区不卡视频| 中文字幕av在线有码专区| 亚洲在线自拍视频| 欧美高清性xxxxhd video| 久久伊人香网站| 精品久久久久久久久久久久久| 精品午夜福利视频在线观看一区| 日韩亚洲欧美综合| 欧美成狂野欧美在线观看| 亚洲精华国产精华精| 一区二区三区四区激情视频 | 国产精品98久久久久久宅男小说| 国产视频一区二区在线看| 99视频精品全部免费 在线| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 欧美色欧美亚洲另类二区| 国产黄色小视频在线观看| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 日本 欧美在线| 99国产综合亚洲精品| 免费高清视频大片| 香蕉av资源在线| 亚洲欧美日韩无卡精品| 成人毛片a级毛片在线播放| 国产视频一区二区在线看| 日本熟妇午夜| 最近最新中文字幕大全电影3| 国产成人欧美在线观看| 国产真实乱freesex| 亚洲欧美清纯卡通| 亚洲五月天丁香| 国产人妻一区二区三区在| 成熟少妇高潮喷水视频| 内射极品少妇av片p| 婷婷色综合大香蕉| 俺也久久电影网| 窝窝影院91人妻| av中文乱码字幕在线| а√天堂www在线а√下载| 亚洲avbb在线观看| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 999久久久精品免费观看国产| 亚洲内射少妇av| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 精华霜和精华液先用哪个| 99在线人妻在线中文字幕| 国产毛片a区久久久久| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 午夜福利在线在线| 久久久久久久久久黄片| 亚洲五月天丁香| 一级av片app| 久久久久久久久中文| 日韩中文字幕欧美一区二区| 亚洲片人在线观看| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 午夜精品在线福利| 老师上课跳d突然被开到最大视频 久久午夜综合久久蜜桃 | 搞女人的毛片| 国产野战对白在线观看| 欧美性猛交黑人性爽| 国产精品嫩草影院av在线观看 | 91九色精品人成在线观看| 少妇丰满av| 高清毛片免费观看视频网站| 欧美日本视频| 国产不卡一卡二| 一边摸一边抽搐一进一小说| 91狼人影院| 国产免费av片在线观看野外av| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 人人妻人人看人人澡| 少妇丰满av| 亚洲成av人片免费观看| 欧美高清成人免费视频www| avwww免费| 真人一进一出gif抽搐免费| 午夜日韩欧美国产| 男女下面进入的视频免费午夜| 97热精品久久久久久| 脱女人内裤的视频| 婷婷色综合大香蕉| 麻豆成人午夜福利视频| 内射极品少妇av片p| 美女黄网站色视频| 麻豆av噜噜一区二区三区| av福利片在线观看| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 亚洲人成网站高清观看| 日本与韩国留学比较| 亚洲精品久久国产高清桃花| 国产免费男女视频| 亚洲av成人av| 高清在线国产一区| 成人国产一区最新在线观看| 亚洲欧美清纯卡通| 一本综合久久免费| 日本精品一区二区三区蜜桃| 免费黄网站久久成人精品 | 首页视频小说图片口味搜索| 日本成人三级电影网站| 黄色女人牲交| 男女视频在线观看网站免费| 精品久久久久久成人av| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 神马国产精品三级电影在线观看| 欧美性感艳星| 成人亚洲精品av一区二区| 国产激情偷乱视频一区二区| 国产黄片美女视频| 婷婷六月久久综合丁香| 一二三四社区在线视频社区8| 夜夜爽天天搞| 久久国产精品人妻蜜桃| 成人国产综合亚洲| 亚洲欧美日韩无卡精品| 天美传媒精品一区二区| 色视频www国产| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 久久热精品热| 亚洲av电影在线进入| 国产美女午夜福利| 国产精品不卡视频一区二区 | 国产日本99.免费观看| 国产激情偷乱视频一区二区| 午夜福利18| 色综合站精品国产| 午夜久久久久精精品| 人人妻人人澡欧美一区二区| 免费搜索国产男女视频| 一本精品99久久精品77| 久久欧美精品欧美久久欧美| 成人性生交大片免费视频hd| 国产午夜福利久久久久久| 岛国在线免费视频观看| 色综合婷婷激情| 亚洲美女视频黄频| 久久久国产成人精品二区| 午夜两性在线视频| 深爱激情五月婷婷| 国产探花在线观看一区二区| 91久久精品国产一区二区成人| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 天堂√8在线中文| 亚洲国产精品久久男人天堂| 大型黄色视频在线免费观看| 亚洲国产精品成人综合色| 成人亚洲精品av一区二区| 国产免费男女视频| 日韩欧美三级三区| 在线看三级毛片| 一区二区三区激情视频| 老鸭窝网址在线观看| 看黄色毛片网站| 美女黄网站色视频| 免费黄网站久久成人精品 | 亚洲av不卡在线观看| 亚洲 国产 在线| 午夜福利视频1000在线观看| 日本熟妇午夜| 午夜亚洲福利在线播放| 麻豆一二三区av精品| 99热只有精品国产| 国产av一区在线观看免费| 免费看a级黄色片| 最近在线观看免费完整版| 欧美最新免费一区二区三区 | 脱女人内裤的视频| 免费电影在线观看免费观看| 亚洲不卡免费看| 午夜免费成人在线视频| 日韩 亚洲 欧美在线| 精品国产亚洲在线| 日韩欧美精品免费久久 | 成年人黄色毛片网站| 特级一级黄色大片| 国产三级黄色录像| 看免费av毛片| 亚洲激情在线av| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 久久久久亚洲av毛片大全| 亚洲成av人片免费观看| 99视频精品全部免费 在线| 亚洲av熟女| 成人一区二区视频在线观看| av中文乱码字幕在线| 日日干狠狠操夜夜爽| 熟女人妻精品中文字幕| 99热精品在线国产| 国产高潮美女av| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 色尼玛亚洲综合影院| 国产免费一级a男人的天堂| av在线天堂中文字幕| 日韩欧美在线二视频| 一区二区三区激情视频| 色综合站精品国产| 色综合欧美亚洲国产小说| 一区二区三区激情视频| 国产精品女同一区二区软件 | 亚洲在线自拍视频| 日韩欧美国产一区二区入口| 日日干狠狠操夜夜爽| 国产色爽女视频免费观看| 亚洲精品在线美女| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 精品一区二区三区人妻视频| 乱人视频在线观看| 欧美国产日韩亚洲一区| 日韩欧美 国产精品| 超碰av人人做人人爽久久| 日本三级黄在线观看| 身体一侧抽搐| 搡老妇女老女人老熟妇| 久久久久久久亚洲中文字幕 | 美女 人体艺术 gogo| 亚洲欧美日韩东京热| 亚洲av成人av| 老司机福利观看| 亚洲专区中文字幕在线| 亚洲精华国产精华精| 亚洲三级黄色毛片| 波野结衣二区三区在线| 18禁在线播放成人免费| 免费看日本二区| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 窝窝影院91人妻| 91av网一区二区| 岛国在线免费视频观看| 免费人成在线观看视频色| 亚洲精品在线美女| 美女xxoo啪啪120秒动态图 | 亚洲精品一区av在线观看| 丰满乱子伦码专区| 日韩欧美在线二视频| 1000部很黄的大片| or卡值多少钱| 午夜久久久久精精品| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 国产男靠女视频免费网站| 欧美成人性av电影在线观看| 精品一区二区三区av网在线观看| av中文乱码字幕在线| 日韩高清综合在线| 日韩国内少妇激情av| 久久久久久久午夜电影| 国产av一区在线观看免费| 亚洲真实伦在线观看| 久久午夜福利片| 在线国产一区二区在线| 亚洲精品日韩av片在线观看| 一边摸一边抽搐一进一小说| av专区在线播放| 日韩中字成人| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 精品不卡国产一区二区三区| 天堂√8在线中文| 成人亚洲精品av一区二区| 成人av一区二区三区在线看| 俄罗斯特黄特色一大片| 国产v大片淫在线免费观看| 精品一区二区三区人妻视频| 一区二区三区四区激情视频 | 亚洲专区国产一区二区| 国产精品精品国产色婷婷| 成人美女网站在线观看视频| 欧美在线黄色| 国产人妻一区二区三区在| 国语自产精品视频在线第100页| 国产精品三级大全| 直男gayav资源| 午夜影院日韩av| 真人一进一出gif抽搐免费| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 精品久久国产蜜桃| 欧美国产日韩亚洲一区| 免费看a级黄色片| 99在线视频只有这里精品首页| 伊人久久精品亚洲午夜| 岛国在线免费视频观看| 在线观看66精品国产| 俺也久久电影网| 永久网站在线| bbb黄色大片| 成人国产一区最新在线观看| 亚洲一区高清亚洲精品| 欧美日韩综合久久久久久 | 久久久色成人| 精品人妻偷拍中文字幕| 很黄的视频免费| 午夜福利18| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 亚洲美女黄片视频| 亚洲av不卡在线观看| 亚洲片人在线观看| 国产在线精品亚洲第一网站| 国产黄a三级三级三级人| 看黄色毛片网站| 亚洲性夜色夜夜综合| 内射极品少妇av片p| 69av精品久久久久久| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 禁无遮挡网站| 97碰自拍视频| 精品午夜福利视频在线观看一区| 欧美午夜高清在线| 怎么达到女性高潮| 最近视频中文字幕2019在线8| 中文资源天堂在线| 91久久精品国产一区二区成人| 一级黄色大片毛片| 国产亚洲精品久久久com| 91久久精品电影网| 首页视频小说图片口味搜索| 婷婷六月久久综合丁香| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 久久精品综合一区二区三区| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 精品久久久久久久末码| 两个人的视频大全免费| 色视频www国产| 国产不卡一卡二| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 一二三四社区在线视频社区8| 少妇的逼水好多| or卡值多少钱| 白带黄色成豆腐渣| 久久久色成人| 国产三级在线视频| 日韩 亚洲 欧美在线| 精品久久久久久,| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 宅男免费午夜| 美女被艹到高潮喷水动态| 99国产综合亚洲精品| 婷婷亚洲欧美| 久久午夜亚洲精品久久| 男人舔奶头视频| 精品午夜福利视频在线观看一区| 国产精品,欧美在线| av专区在线播放| 超碰av人人做人人爽久久| 网址你懂的国产日韩在线| 天天躁日日操中文字幕| 热99re8久久精品国产| 一个人免费在线观看电影| 淫妇啪啪啪对白视频| 高清日韩中文字幕在线| 91麻豆av在线| 久久人人精品亚洲av| 俺也久久电影网| 伦理电影大哥的女人| av在线天堂中文字幕| 成人精品一区二区免费| 天堂√8在线中文| 亚洲av成人精品一区久久| 国产免费av片在线观看野外av| 精品午夜福利视频在线观看一区| 亚洲乱码一区二区免费版| x7x7x7水蜜桃| 欧美一区二区精品小视频在线| 超碰av人人做人人爽久久| 亚洲最大成人手机在线| 一个人看视频在线观看www免费| 国产亚洲欧美在线一区二区| 在线国产一区二区在线| 免费大片18禁| 少妇熟女aⅴ在线视频| 欧美性猛交黑人性爽| 91在线观看av| 日本免费a在线| 国产精品亚洲美女久久久| 久久人人爽人人爽人人片va | 色综合婷婷激情| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 国产色爽女视频免费观看| 宅男免费午夜| 又爽又黄a免费视频| 色综合亚洲欧美另类图片| av黄色大香蕉| 黄色女人牲交| 国产av一区在线观看免费| 免费av毛片视频| 级片在线观看| 我的女老师完整版在线观看| 天堂影院成人在线观看| 香蕉av资源在线| 真实男女啪啪啪动态图| 99热只有精品国产| 成人美女网站在线观看视频| 国产高清视频在线观看网站| 高潮久久久久久久久久久不卡| 国产精品,欧美在线| 精品久久久久久久久久免费视频| 国产精品一及| av在线老鸭窝| 国产高清视频在线观看网站| 国产色婷婷99| 综合色av麻豆| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 无人区码免费观看不卡| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 三级国产精品欧美在线观看| 亚洲精品456在线播放app | 真人一进一出gif抽搐免费| 亚洲欧美日韩无卡精品| 精品一区二区三区av网在线观看| 观看美女的网站| 亚洲第一区二区三区不卡| 午夜激情福利司机影院| 丰满的人妻完整版| 在线播放无遮挡| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 亚洲精品亚洲一区二区| 成人亚洲精品av一区二区| 床上黄色一级片| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 一本一本综合久久| 精华霜和精华液先用哪个| 日韩大尺度精品在线看网址| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 老熟妇仑乱视频hdxx| 精品日产1卡2卡| 精品久久久久久久久av| 欧美激情久久久久久爽电影| 可以在线观看的亚洲视频| 热99在线观看视频| a级一级毛片免费在线观看| 欧美成人a在线观看| 此物有八面人人有两片| 国产在视频线在精品| 偷拍熟女少妇极品色| 在线天堂最新版资源| 成人鲁丝片一二三区免费| 天堂动漫精品| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 久9热在线精品视频| 在线观看一区二区三区| 少妇的逼水好多| 99riav亚洲国产免费| 亚洲成人精品中文字幕电影| 九色国产91popny在线| 一夜夜www| 国产精品综合久久久久久久免费| 色av中文字幕| a级毛片免费高清观看在线播放| 久久国产精品影院| 麻豆av噜噜一区二区三区| 国产高清视频在线观看网站| 国产毛片a区久久久久| 热99re8久久精品国产| 我的女老师完整版在线观看| 搞女人的毛片| 国产真实乱freesex| 久久99热这里只有精品18| 搡老熟女国产l中国老女人| 久久久久九九精品影院| 一级a爱片免费观看的视频| 国产欧美日韩精品一区二区| 啪啪无遮挡十八禁网站| 91午夜精品亚洲一区二区三区 | 中文亚洲av片在线观看爽| 夜夜夜夜夜久久久久| 精品久久久久久久久av| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 嫩草影院新地址| 国产精品亚洲一级av第二区| 久99久视频精品免费| 五月伊人婷婷丁香| 国产探花在线观看一区二区| 最近最新免费中文字幕在线| 亚洲乱码一区二区免费版| 精品国内亚洲2022精品成人| 亚洲无线在线观看| 一区二区三区激情视频| 成熟少妇高潮喷水视频| 亚洲最大成人av| 日本黄色视频三级网站网址| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 久久精品综合一区二区三区|