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    DNA修復(fù)維系生命

    2015-09-10 07:22:44楊欣
    百科知識 2015年23期
    關(guān)鍵詞:德里奇達(dá)爾堿基

    楊欣

    北京時(shí)間10月7日17點(diǎn)45分,諾貝爾化學(xué)獎評審委員會在瑞典皇家科學(xué)院宣布,將2015年諾貝爾化學(xué)獎授予瑞典科學(xué)家托馬斯·林達(dá)爾、美國科學(xué)家保羅·莫德里奇和土耳其科學(xué)家阿齊茲·??ǎ碚盟麄儼l(fā)現(xiàn)了細(xì)胞修復(fù)自身DNA的機(jī)制,為治療癌癥等疾病提供了豐富的手段和廣闊的前景。

    三種修復(fù)機(jī)制

    林達(dá)爾是瑞典人,1938年1月28日出生于瑞典斯德哥爾摩,1967年從斯德哥爾摩卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位,隨后去美國普林斯頓大學(xué)和洛克菲勒大學(xué)做博士后研究。移居英國后,林達(dá)爾于1981年加入帝國癌癥研究基金會(現(xiàn)在的英國癌癥研究中心),成為研究人員。目前任職于英國弗朗西斯-克里克研究所。他是挪威科學(xué)和文學(xué)研究院的成員,2010年,林達(dá)爾因?qū)NA修復(fù)的研究被授予英國皇家學(xué)會皇家勛章。

    莫德里奇是美國人,1973年從美國斯坦福大學(xué)獲得博士學(xué)位,目前為美國杜克大學(xué)教授及美國霍華德-休斯醫(yī)學(xué)研究所研究人員。莫德里奇因?qū)NA(基因)修復(fù)研究而聞名。

    ??ㄊ峭炼淙耍〒碛型炼?、美國雙重國籍),1946年生于土耳其薩武爾,在土耳其的伊斯坦布爾大學(xué)獲得學(xué)士學(xué)位,并在C·斯坦·魯伯特博士指導(dǎo)下獲得博士學(xué)位。??▽iT從事DNA修復(fù)、細(xì)胞周期、生物時(shí)鐘方面的研究,于2005年當(dāng)選為美國科學(xué)院院士,目前是美國北卡羅來納大學(xué)教堂山分校生物化學(xué)教授。

    DNA是細(xì)胞中的核心部分,蘊(yùn)藏著生物體的所有遺傳密碼,所有的遺傳密碼也稱基因組。一個(gè)細(xì)胞中的DNA鏈抽取出來并拉直,其長度可超過2米。人體內(nèi)的細(xì)胞高達(dá)數(shù)十億個(gè),所有細(xì)胞的DNA加起來的長度,可以往返地球和太陽之間250次。

    人體細(xì)胞的DNA每天都受到來自外界的猛烈攻擊,如化學(xué)反應(yīng)、宇宙射線和溫度變化等,這些因素都會對DNA造成破壞。但是,人體的基因并沒有因此變成一堆亂碼和降解。相反,大多數(shù)時(shí)候,它們一直循規(guī)守紀(jì)地在人體內(nèi)保持完整狀態(tài)。原因在于,人和生物體都有一系列DNA修復(fù)系統(tǒng)和機(jī)制。

    三位科學(xué)家因?yàn)楦髯躁U明了與人類相關(guān)的若干DNA修復(fù)過程和機(jī)制而獲得今年的諾貝爾化學(xué)獎。他們的研究成果涉及三種不同的DNA修復(fù)機(jī)制。

    林達(dá)爾的發(fā)現(xiàn)稱為堿基切除修復(fù),即細(xì)胞里有一種蛋白質(zhì)(糖苷水解酶),專門尋找和識別一種特定的DNA堿基錯誤,然后把它從DNA鏈上切掉,從而修復(fù)DNA。

    莫德里奇的發(fā)現(xiàn)稱為DNA錯配修復(fù),指的是,細(xì)胞會對DNA鏈進(jìn)行標(biāo)記,一些特定的蛋白質(zhì)(酶)可以憑借這種標(biāo)記來判斷哪條是舊有的、哪條是新加的(錯誤的)DNA鏈,從而知道該去修復(fù)誰。

    桑卡的發(fā)現(xiàn)稱為核苷酸切除修復(fù),指的是細(xì)菌的DNA在致命的紫外線照射之后,如果再用可見藍(lán)光照射,能死里逃生,復(fù)蘇過來。把細(xì)菌DNA從紫外線的損傷中解救出來的功臣是光解酶,這個(gè)過程被稱為核苷酸切除修復(fù)。

    這三種發(fā)現(xiàn)都闡明了DNA修復(fù)的某種機(jī)理,其中,任何一種DNA修復(fù)出現(xiàn)問題,都會導(dǎo)致疾病,如患癌。堿基切除修復(fù)如果有缺陷,會增加患肺癌的風(fēng)險(xiǎn);DNA錯配修復(fù)如果出現(xiàn)問題,會增加患遺傳性結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn);核苷酸切除修復(fù)如果遭受先天性損傷,會讓人對紫外線極為敏感,并且在陽光下暴露后會發(fā)展為皮膚癌。

    此外,DNA修復(fù)系統(tǒng)缺失還會導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病,如老年性癡呆,以及衰老等。

    林達(dá)爾的貢獻(xiàn)

    20世紀(jì)60年代的科學(xué)界認(rèn)為,保持穩(wěn)定是蘊(yùn)藏大量遺傳信息的DNA的一種特性,否則,人和其他生物就不會有“龍生龍鳳生鳳”的繁衍,而且體現(xiàn)為后代與親代幾乎一模一樣的相貌和性格特征。

    但是,當(dāng)時(shí)正在美國普林斯頓大學(xué)進(jìn)行博士后研究的林達(dá)爾對DNA的穩(wěn)定性提出質(zhì)疑,這是他從自己研究的主要對象RNA進(jìn)行試驗(yàn)后產(chǎn)生的疑問,因?yàn)樵谠囼?yàn)中會對RNA加熱,結(jié)果導(dǎo)致RNA分子迅速降解。那么,如果DNA受到外界因素,如加熱和輻射的影響,是否會造成DNA的不穩(wěn)定呢?

    幾年后他返回瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院,開始尋找這一問題的答案。一些直接試驗(yàn)結(jié)果證明他的懷疑是正確的,DNA雖然有較強(qiáng)的穩(wěn)定性,但仍然會發(fā)生降解和損害。林達(dá)爾估計(jì),每天基因組都會發(fā)生數(shù)千次的損傷,這與生命能持續(xù)存在并完好無缺的現(xiàn)象直接相悖。這也意味著,DNA可能存在著一套修復(fù)DNA(基因)缺陷的系統(tǒng)。

    為解開這個(gè)謎團(tuán),林達(dá)爾采用細(xì)菌為研究對象,尋找能修復(fù)損傷DNA的物質(zhì)。細(xì)菌的DNA與人類一樣,也是由腺嘌呤脫氧核苷酸(A)、鳥嘌呤脫氧核苷酸(G)、胞嘧啶脫氧核苷酸(C)和胸腺嘧啶脫氧核苷酸(T)四種核苷酸組成。DNA分子中最薄弱的核苷酸是胞嘧啶,容易失去氨基并導(dǎo)致遺傳信息發(fā)生改變。

    在正常的DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)中,胞嘧啶C和鳥嘌呤G配對,但是,失去氨基的胞嘧啶C會變成另一種堿基尿嘧啶(U),后者會與腺嘌呤A配對,這是一種堿基錯配。如果這種錯配持續(xù)存在,就會在DNA復(fù)制后發(fā)生基因突變。由此,林達(dá)爾認(rèn)為,細(xì)胞必須有修復(fù)這種變化的方法,例如,有某種修復(fù)堿基錯配的酶。

    經(jīng)過多年的潛心研究,林達(dá)爾于1974年發(fā)現(xiàn)了尿嘧啶糖苷水解酶,這是第一種DNA損傷修復(fù)系統(tǒng),該酶可將尿嘧啶U切除,隨后還有第二種酶將剩余的戊糖和堿基切除,最后在DNA聚合酶催化下根據(jù)模板鳥嘌呤G的信息重新修復(fù)為胞嘧啶C。

    從1980年到1996年,林達(dá)爾在體外試驗(yàn)中確定了人體內(nèi)DNA堿基切除修復(fù)機(jī)制。

    這項(xiàng)研究開啟了DNA修復(fù)機(jī)制研究的大門,并讓人們明白,DNA會以一定的速率發(fā)生衰變,但是堿基切除修復(fù)機(jī)制會不斷抵消DNA的受損。

    莫德里奇的貢獻(xiàn)

    莫德里奇在美國新墨西哥州一個(gè)小城長大。1963年,莫德里奇17歲時(shí),做生物老師的父親告訴他DNA很重要,那一年恰恰是沃森-克里克因發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的第二年。父親對他說:“你應(yīng)該去學(xué)一點(diǎn)DNA的知識?!?/p>

    此后,莫德里奇不僅學(xué)了生物,而且一直以DNA為研究對象。在斯坦福大學(xué)讀博士和做博士后研究,以及在杜克大學(xué)擔(dān)任助理教授期間,莫德里奇始終與DNA酶打交道,使用DNA連接酶、DNA聚合酶以及限制性內(nèi)切酶開展研究。20世紀(jì)70年代末,莫德里奇的研究興趣轉(zhuǎn)向Dam甲基化酶,獲得了重大發(fā)現(xiàn)。

    Dam甲基化酶負(fù)責(zé)DNA與甲基成分結(jié)合,是由大腸桿菌染色體編碼的兩種甲基化酶之一,是Dam基因的產(chǎn)物,可將GATC序列中的腺嘌呤轉(zhuǎn)變成6-甲基腺嘌呤。莫德里奇的研究表明,這種甲基成分可以充當(dāng)標(biāo)簽,幫助特定限制性內(nèi)切酶在DNA分子鏈正確位置上切割。在此之前,美國哈佛大學(xué)分子生物學(xué)家梅塞爾森發(fā)現(xiàn)一種帶數(shù)個(gè)DNA堿基錯誤配對的細(xì)菌病毒在其堿基配對中,原本應(yīng)該在腺嘌呤A對面的胸腺嘧啶T被改成了胞嘧啶C。他用這些病毒去感染細(xì)菌時(shí),這些被感染的細(xì)菌竟然修復(fù)了這些配對錯誤。

    因此,梅塞爾森在1976年提出一種猜想,細(xì)菌存在某種修復(fù)機(jī)制,能在DNA復(fù)制時(shí)改正錯誤。莫德里奇與梅塞爾森合作,共同創(chuàng)造了一種帶有數(shù)個(gè)DNA配對錯誤的病毒。莫德里奇的Dam甲基化酶用來為DNA鏈添加

    甲基。當(dāng)用這些病毒感染細(xì)菌之后,受感染的細(xì)菌改正了那些缺乏甲基的DNA分子鏈。這表明,DNA配對錯誤的修復(fù)是一種自然過程,能夠在DNA進(jìn)行復(fù)制時(shí)修正其中的錯誤,其原理是利用未甲基化的DNA作為參考鏈,識別存在配對錯誤的DNA鏈。

    DNA錯配修復(fù)需要區(qū)分母鏈和子鏈,做到只切除子鏈上錯誤的核苷酸,而不會切除母鏈上本來就正常的核苷酸,然后通過DNA聚合酶Ⅲ和DNA連接酶的作用,合成正確配對的雙鏈DNA。DNA錯配修復(fù)是一個(gè)系統(tǒng)在起作用。這個(gè)系統(tǒng)主要包括錯配矯正酶、DNA聚合酶Ⅲ和DNA連接酶等多種蛋白參與,步驟分為啟始、切除和修復(fù)。

    莫德里奇在1989年發(fā)表了相關(guān)工作的結(jié)果,這些結(jié)果只是對細(xì)菌研究獲得。莫德里奇也對人體內(nèi)的這一修復(fù)機(jī)制進(jìn)行了研究。人體細(xì)胞的DNA進(jìn)行復(fù)制時(shí),這種配對錯誤修正機(jī)制也起到了關(guān)鍵性的作用,但目前仍然不清楚機(jī)體是如何識別最初版本的那條染色體鏈的,即原核生物是依靠甲基化程度來判斷哪條是新合成鏈,而真核生物是如何識別錯配單鏈的機(jī)制尚未明確。

    ??ǖ呢暙I(xiàn)

    ??ǖ呢暙I(xiàn)是發(fā)現(xiàn)了核苷酸切除修復(fù)機(jī)制。桑卡在伊斯坦布爾大學(xué)學(xué)醫(yī)學(xué)時(shí)就對生命分子非常癡迷。畢業(yè)后,??ㄔ谕炼渥隽藥啄赆t(yī)生,1973年??òl(fā)現(xiàn),致命劑量紫外線照射細(xì)菌使其死亡后,藍(lán)色光可讓這些細(xì)菌復(fù)活。這引起了他的極大興趣,并決定解開這個(gè)謎,由此他選擇了學(xué)生物化學(xué)。

    由于美國科學(xué)家魯伯特曾研究過這一現(xiàn)象,??Q定到達(dá)拉斯的魯伯特實(shí)驗(yàn)室學(xué)習(xí)。1976年,桑卡完成了他的博士論文,該論文解開了細(xì)菌復(fù)活的一些奧秘。??寺×俗贤饩€DNA損傷的修復(fù)酶基因:光修復(fù)酶,并成功地用細(xì)菌進(jìn)行了表達(dá)。但是,這一研究并沒有引起人們太多關(guān)注。

    博士畢業(yè)后,??ㄏ群笕紊暾埐┦亢笱芯柯毼欢嘉闯晒?。后來,??ㄔ诿绹敶髮W(xué)醫(yī)學(xué)院找到一份實(shí)驗(yàn)室技術(shù)員的工作,得以繼續(xù)開展對DNA修復(fù)機(jī)制的研究,正是在這里??ㄍ瓿闪似浍@得諾貝爾化學(xué)獎的工作。

    美國耶魯大學(xué)的研究人員早在20世紀(jì)60年代中期就開始對細(xì)菌在黑暗中具有某種修復(fù)DNA的機(jī)制進(jìn)行了研究。他們借助三種對紫外線敏感度不同的細(xì)菌,確定了uvrA、uvrB和uvrC三種蛋白不同的基因變異。加上??ǖ难芯?,人們知道細(xì)菌擁有兩種紫外線損傷DNA的修復(fù)機(jī)制,一種是光修復(fù)酶,需要依靠光照發(fā)生作用。另一種是在黑暗中起作用的三種蛋白(酶)。

    ??▽@種黑暗中起作用的修復(fù)機(jī)制也充滿極大興趣。1983年,他成功確定了與這三種不同基因變異相關(guān)的修復(fù)酶,即鑒定出了黑暗修復(fù)系統(tǒng)的三種蛋白(uvrA、uvrB和uvrC),并闡明了DNA損傷修復(fù)機(jī)制。

    原來紫外線照射可使相鄰兩個(gè)胸腺嘧啶堿基TT自身以共價(jià)相連形成二聚體,黑暗修復(fù)系統(tǒng)的三種蛋白可特異性識別DNA損傷部位,并

    能分別在受破壞DNA片段的上方和下方鏈條上進(jìn)行兩次切割,切除整個(gè)受破壞的12~13個(gè)核苷酸DNA片段。切除造成的切口在DNA聚合酶的催化下最終完全修復(fù)。這就是核苷酸切除修復(fù)。

    DNA修復(fù)的應(yīng)用

    除了堿基切除修復(fù)機(jī)制、配對錯誤修復(fù)機(jī)制和核苷酸切除修復(fù)機(jī)制外,細(xì)胞還存在著其他一些DNA修復(fù)機(jī)制,用以維護(hù)DNA序列的穩(wěn)定,并維護(hù)生命。這些修復(fù)系統(tǒng)隨時(shí)修正數(shù)以千計(jì)因太陽照射、吸煙或其他有害物質(zhì)攝入導(dǎo)致的DNA損壞,對抗每次細(xì)胞分裂時(shí)出現(xiàn)的DNA自發(fā)性突變傾向,在復(fù)制階段,需要修正數(shù)以千計(jì)的錯誤配對。一旦離開這些修復(fù)機(jī)制,人的基因組將會崩潰。只要有錯誤發(fā)生,遺傳信息就可能發(fā)生變化,患癌的風(fēng)險(xiǎn)也會明顯上升。

    人之所以患各種癌癥一定與這些DNA修復(fù)機(jī)制被關(guān)閉或失效有關(guān)。一旦這些DNA修復(fù)機(jī)制失去作用,癌細(xì)胞DNA就會變得不穩(wěn)定,這也是為何癌細(xì)胞時(shí)常會發(fā)生變異并變得對化療耐受的原因。同時(shí),癌細(xì)胞甚至比健康細(xì)胞有更強(qiáng)大的修復(fù)能力。一旦離開了修復(fù)機(jī)制,癌細(xì)胞的DNA會遭受嚴(yán)重破壞,細(xì)胞也會死亡。

    現(xiàn)在研究人員正在嘗試?yán)眠@一點(diǎn)開發(fā)抗御癌癥的藥物。促進(jìn)癌細(xì)胞已受損的修復(fù)機(jī)制加速崩潰或抑制癌細(xì)胞的修復(fù)機(jī)制,就能減緩甚至阻止癌細(xì)胞生長。

    根據(jù)DNA修復(fù)機(jī)理研發(fā)的藥物最為著名的是聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(PARP)抑制劑,這既是當(dāng)今癌癥治療的一個(gè)新靶點(diǎn),也是利用DNA修復(fù)原理形成的一種新化療方法(化學(xué)藥物)。由于PARP參與DNA修復(fù)和轉(zhuǎn)錄調(diào)控,因此不僅在調(diào)節(jié)細(xì)胞存活和凋亡過程中具有關(guān)鍵作用,而且也是腫瘤發(fā)展和炎癥發(fā)生過程中的主要轉(zhuǎn)錄因子。PARP在堿基切除修復(fù)的DNA單鏈缺口(SSBs)修復(fù)中具有關(guān)鍵作用,因此,抑制其活性能夠增強(qiáng)放療和DNA損傷類化療藥物的效果。

    大量試驗(yàn)表明PARP抑制劑既可作為放化療增敏劑使用,也可單獨(dú)使用,可選擇性殺傷DNA修復(fù)缺陷的腫瘤細(xì)胞,如BRCA1和BRCA2缺陷的乳腺癌細(xì)胞。PARP抑制劑通過抑制癌細(xì)胞DNA損傷修復(fù)、促進(jìn)癌細(xì)胞發(fā)生凋亡,從而增強(qiáng)放療以及烷化劑和鉑類藥物化療的療效。

    除了可提高化療藥的療效外,PARP抑制劑作為單藥對BRCA突變的患者也有效。BRCA突變的患者基因重組功能已經(jīng)缺失,再通過PARP抑制劑抑制癌細(xì)胞DNA的修復(fù),則可以加速癌細(xì)胞死亡。另外,PARP抑制劑不僅對BRCA1或BRCA2突變產(chǎn)生作用,也可能與許多還未發(fā)現(xiàn)的基因突變存在協(xié)同殺傷癌細(xì)胞的作用。

    在DNA修復(fù)機(jī)理的啟示下,如今已有10多種PARP抑制劑在臨床使用或進(jìn)行臨床試驗(yàn)。未來,這方面的新藥還會層出不窮地產(chǎn)生。當(dāng)然,從醫(yī)藥史的角度看,PARP抑制劑一類新藥可以稱為新型DNA藥物,是人類的第三次藥物革命。第一次藥物革命是20世紀(jì)30年代至60年代,以阿司匹林、青霉素為代表;第二次藥物革命是20世紀(jì)70年代到20世紀(jì)末,許多至今暢銷的藥物,如抗癌的化療藥物都是在這一時(shí)期發(fā)明的。第三次藥物革命產(chǎn)生的DNA藥物則已跨入精準(zhǔn)醫(yī)療的門檻。

    【責(zé)任編輯】張?zhí)锟?/p>

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