抗御寄生蟲病的成就

王曉冰

北京時間10月5日下午5點30分，瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學院諾貝爾生理學或醫(yī)學獎評委會宣布，將2015年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予中國科學家屠呦呦、愛爾蘭科學家威廉·坎貝爾和日本科學家大村智。

三位科學家的成就和個人情況

屠呦呦獲獎的理由是“有關(guān)瘧疾新療法的發(fā)現(xiàn)”。屠呦呦研發(fā)和提取了青蒿素，使之成為抗御瘧疾的特效藥，拯救了全球數(shù)以百萬人的生命，尤其是對缺醫(yī)少藥的非洲人抗御瘧疾做出了重要貢獻。

坎貝爾和大村智獲獎的理由是“有關(guān)蛔蟲寄生蟲感染新療法的發(fā)現(xiàn)”?？藏悹柡痛蟠逯前l(fā)現(xiàn)了一種新藥——阿維菌素，其衍生物伊維菌素能夠從根本上降低盤尾絲蟲病和淋巴絲蟲病的發(fā)生，同時對其他寄生蟲病患病數(shù)量的控制也有著很好的作用，因此挽救了全球千百萬人的生命。

今年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獎金為800萬瑞典克朗（約合92萬美元），屠呦呦獲得獎金的一半，威廉·坎貝爾和大村智共享獎金的另一半。

坎貝爾1930年出生于愛爾蘭，1952年在愛爾蘭都柏林大學獲得學士學位，1957年獲得美國威斯康星大學博士學位，1957～1990年在美國默克公司研究所進行治療劑研究，1984～1990年為高級研究員和實驗室主管，主要從事分析研究?？藏悹柆F(xiàn)在也是美國杜爾大學的名譽研究員。

大村智1935年出生于日本山梨縣，1968年獲得日本東京大學藥學博士學位，并在1970年獲得日本東京理工大學化學博士學位，1965～1971年在日本北里研究所作為研究員進行研究，1975～2007年為日本北里大學教授。2007年至今，大村智為日本北里大學名譽教授。

屠呦呦1930年出生于中國，1955年畢業(yè)于北京大學醫(yī)學部藥學系，1965～1978年為中國中醫(yī)科學院助理教授，1979～1984年為中國中醫(yī)科學院副教授并于1985年成為中國中醫(yī)科學院教授。2000年起，屠呦呦成為中國中醫(yī)科學院首席教授。

寄生蟲引發(fā)的疾病折磨了人類數(shù)千年之久，已成為一個重要的全球性問題。特別是這類疾病感染了世界上最貧困的人群，為人類改善健康和追求幸福帶來了沉重的負擔。今年三位獲獎者的研究成果，對治療世界上最可怕的寄生蟲病而言，是一種徹底的革新，也為患者和他們的家庭帶來福音。

屠呦呦的貢獻

屠呦呦是第一位獲得諾貝爾自然科學獎的中國大陸本土科學家，中國人對她及其研究團隊研發(fā)青蒿素的情況比較熟悉。

瘧疾通常用氯喹或奎寧來進行治療，但療效越來越不好。在20世60年代末，治療瘧疾的方法已經(jīng)失效，而且瘧疾患者越來越多。從那時起，屠呦呦開始嘗試用傳統(tǒng)的中草藥療法來治療瘧疾，利用大規(guī)模篩選的辦法來嘗試哪一種草藥對瘧疾感染的動物有效。在研究中，屠呦呦發(fā)現(xiàn)了青蒿中的提取物有療效，但重復的結(jié)果卻是不同的。

于是屠呦呦重新翻閱古籍，找到了提取的辦法。屠呦呦是首位發(fā)現(xiàn)青蒿提取物的科學家，該物質(zhì)后來被命名為青蒿素。青蒿素治療動物瘧疾和人類瘧疾都具有很好的療效。青蒿素能夠在早期快速殺死瘧疾寄生蟲，這就解釋了為什么青蒿素能夠很好地治療瘧疾。

青蒿素的發(fā)現(xiàn)和使用在全球范圍內(nèi)挽救了數(shù)百萬人的生命。2001年，世界衛(wèi)生組織向惡性瘧疾流行的所有國家推薦以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法，到2007年，在需要以青蒿素為基礎(chǔ)治療的76個國家中，有69個已采納世界衛(wèi)生組織使用這一療法的建議。

瘧疾、艾滋病和癌癥被世界衛(wèi)生組織列為世界三大死亡疾病。青蒿素的問世拯救了無數(shù)因用不起昂貴的抗瘧疾藥物的貧困患者。1986年，青蒿素正式獲得新藥證書。2004年5月，世界衛(wèi)生組織正式將青蒿素復方藥物列為治療瘧疾的首選藥物，從此青蒿素作為“中國神藥”在世界各地顯示奇效。

世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全世界面臨瘧疾感染風險的人口超過34億，每年因瘧疾死亡的人數(shù)超過450萬，其中大部分是兒童。在瘧疾重災區(qū)非洲，自2000年起，撒哈拉以南非洲地區(qū)約2.4億人口受益于青蒿素聯(lián)合療法，約150萬人因該療法避免了瘧疾導致的死亡。

由于雙氫青蒿素的使用，2000～2013年，全球范圍的瘧疾死亡率下降了47%，而在非洲瘧疾的死亡率下降了約54%。瘧疾的主要患病者是5歲以下的兒童，青蒿素主要拯救的也是這些兒童的生命。在全球范圍，由于青蒿素的使用，5歲以下兒童患瘧疾的死亡率已經(jīng)下降了53%，在非洲5歲以下瘧疾患兒的死亡率下降了約58%。當然，目前瘧疾仍然是全球威脅人們生命的重大疾病。

寄生蟲病的危害和分類

坎貝爾和大村智是由于發(fā)明了治療盤尾絲蟲病和淋巴絲蟲病的藥物阿維菌素和伊維菌素而獲得今年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的。盤尾絲蟲病、淋巴絲蟲病和瘧疾同屬于寄生蟲病，但是，中國人對瘧疾可能知道得比較多，對盤尾絲蟲病和淋巴絲蟲病知道得較少。

寄生蟲病是一大類疾病的總稱，現(xiàn)在能引發(fā)人類患病的寄生蟲有數(shù)十種，而且有多種分類。從1970年至今，大約有三分之一居住在西非河邊鄉(xiāng)村里的人在成年之前有可能變成盲人，這是由盤尾絲蟲病造成的，世界范圍內(nèi)感染淋巴絲蟲病的人也約有1億。

如果從寄生蟲的種類來看，顯然人類遭受寄生蟲之害遠不止是瘧疾、盤尾絲蟲病和淋巴絲蟲病。

以生物種類分類，寄生蟲（生物）分為三類。一是原生生物，常見的有瘧原蟲（導致瘧疾）、藍布爾氏雅爾氏鞭毛蟲等;二是無脊椎動物，此類寄生蟲（生物）在數(shù)量和種類上都最多，常見的如營內(nèi)寄生的豬肉絳蟲、中華肝吸蟲和營外寄生的陰虱、頭虱等;三是脊椎動物，此類寄生生物較罕見，如盲鰻是脊椎動物中唯一的內(nèi)寄生動物。在亞馬孫河流域有種稱為寄生鲇的魚，會鉆進漁民或裸泳者的尿道內(nèi)寄生。

以寄生環(huán)境分類，寄生蟲（生物）可分為二類。一是體內(nèi)寄生蟲（生物），如寄生在人類消化道、肺、肝和血管，甚至是腦組織和眼球內(nèi)的寄生蟲。體內(nèi)寄生蟲又分為：1.消化道內(nèi)寄生蟲，如蛔蟲、鉤蟲、絳蟲、溶組織內(nèi)阿米巴和藍布爾氏雅爾氏鞭毛蟲等;2.腔道內(nèi)寄生蟲，如陰道毛滴蟲等;3.肝內(nèi)寄生蟲，如肝吸蟲、棘球蚴（包蟲）等;4.肺內(nèi)寄生蟲，如衛(wèi)斯特曼氏并殖吸蟲（衛(wèi)氏并殖吸蟲）等;5.腦組織寄生蟲，如豬囊尾蚴（豬囊蟲）、弓形蟲等;6.血管內(nèi)寄生蟲，如血吸蟲等;7.淋巴管內(nèi)寄生蟲，如絲蟲（導致淋巴絲蟲?。?8.肌肉組織寄生蟲，如旋毛蟲幼蟲;9.細胞內(nèi)寄生蟲，如瘧原蟲（紅細胞內(nèi)寄生，導致瘧疾）和利什曼氏原蟲（巨噬細胞內(nèi)寄生）;10.骨組織寄生蟲，如包蟲;11.眼內(nèi)寄生蟲，如吸吮線蟲、豬囊蟲等。

二是體表寄生蟲，如皮膚寄生蟲，常見的有疥螨、毛囊螨等。盤尾絲蟲是介于體內(nèi)和體表的寄生蟲，它既可寄生于人體皮膚、皮下組織，又可寄生于眼部，可導致苔蘚樣皮炎、皮下結(jié)節(jié)和視力障礙等，又稱河盲癥或瞎眼絲蟲病。

以寄生蟲與宿主的關(guān)系分類，寄生蟲（生物）可分為六類。一是專性寄生蟲，其生活史及各個階段都營寄生生活，如絲蟲;或生活史的某個階段必須營寄生生活，如鉤蟲，其幼蟲在土壤中營自生生活，但發(fā)育至絲狀蚴后，必須侵入宿主體內(nèi)營寄生生活，才能繼續(xù)發(fā)育為成蟲。

二是兼性寄生蟲，既可營自生生活，又能營寄生生活，如糞類圓線蟲（成蟲）既可寄生于宿主腸道內(nèi)，也可以在土壤中營自生生活。

三是偶然寄生蟲，是在偶然機會進入非正常宿主體內(nèi)寄生的寄生蟲，如某些蠅蛆進入人腸道內(nèi)偶然寄生。

四是體內(nèi)寄生蟲和體外寄生蟲，前者如寄生于腸道、組織內(nèi)或細胞內(nèi)的蠕蟲或原蟲;后者如蚊、白蛉、蚤、虱、蜱等，吸血時與宿主體表接觸，多數(shù)飽食后即離開。

五是長期性寄生蟲和暫時性寄生蟲，前者如蛔蟲，其成蟲期必須過寄生生活;后者如蚊、蚤、蜱等，吸血時暫時侵襲宿主。

六是機會致病寄生蟲，如弓形蟲、隱孢子蟲、卡氏肺孢子蟲等，在宿主體內(nèi)通常處于隱性感染狀態(tài)，但當宿主免疫功能低下或受損時，可出現(xiàn)異常增殖并且致病力增強，導致人們生病。

從世界范圍看，寄生蠕蟲是一類引發(fā)人類疾病的重要寄生蟲，據(jù)估計世界上三分之一的人口飽受其害，特別是在撒哈拉以南的非洲、南亞和中南美洲更為流行。盤尾絲蟲病和淋巴絲蟲病就是由寄生蠕蟲導致的。正如其英文名稱河盲癥所示，盤尾絲蟲病最終會導致失明，原因是眼角膜的慢性炎癥。淋巴絲蟲病危害的人口則超過1億，會導致慢性腫脹，留下終生瘢痕和致殘臨床癥狀，包括象皮腫（淋巴水腫）和陰囊淋巴積液。

大村智和坎貝爾的貢獻

大村智既是日本的一名微生物學家，又是一位天然產(chǎn)物的分離專家。他的研究重點聚焦于土壤里的鏈霉菌，鏈霉菌能產(chǎn)生大量具有抗菌活性的物質(zhì)，在這個領(lǐng)域的研究中過去已經(jīng)取得一些豐碩的成果。例如，1943年美國的瓦克斯曼從灰鏈霉菌的培養(yǎng)液中提取出一種抗生素，稱為鏈霉素，具有抗結(jié)核桿菌的特效作用，由此開創(chuàng)了結(jié)核病治療的新紀元，結(jié)核桿菌肆虐人類生命幾千年的歷史得以遏制，因此瓦克斯曼獲得了1952年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

大村智采用高超的技術(shù)開發(fā)了大規(guī)模培養(yǎng)和制造細菌的獨特方法，具體做法是，從日本東京郊外的一家高爾夫球俱樂部的土壤樣本中分離出新鏈霉菌菌株，然后在實驗室中進行培養(yǎng)并獲得成功。再后來，他從數(shù)以千萬計的細菌培養(yǎng)物中挑選出了最有希望抑制其他有害微生物的多種細菌，并深入分析它們在抗御有害微生物方面的活性。

坎貝爾是一名研究寄生蟲的專家，目前在美國工作?？藏悹柕闹饕暙I在于，他獲得了大村智的鏈霉菌培養(yǎng)體并研究了它的功能。在進行深入研究中，坎貝爾發(fā)現(xiàn)了從菌株中提取的一種成分對動物體內(nèi)的寄生蟲有顯著的殺傷力。這種生物活性物質(zhì)經(jīng)提取純化后被命名為阿維菌素。阿維菌素是一類具有殺蟲、殺螨、殺線蟲活性的十六元大環(huán)內(nèi)酯化合物，由鏈霉菌中阿維鏈霉菌發(fā)酵產(chǎn)生，由阿維菌素B1a和阿維菌素B1b混合組成，其中B1a不低于90%、B1b不超過5%。坎貝爾于1957～1990年在美國默克醫(yī)藥公司工作，正是在該公司工作時，坎貝爾研發(fā)出了阿維菌素。

寄生蟲

后來，美國默克醫(yī)藥公司實驗室藥物化學部的研究人員把阿維菌素家族的一員，阿維菌素B1的一個不飽和碳碳雙鍵（C22=C23）通過氫化還原，在這一簡單的化學反應后產(chǎn)生了一個擁有阿維菌素家族不同成員優(yōu)點的新藥物，即伊維菌素。后者不但化學穩(wěn)定性很好，而且生物利用度也高。

伊維菌素首先用于畜牧業(yè)。伊維菌素抗寄生蟲的效力非常強大，對于幼年狗的心臟蠕蟲，每千克體重0.001毫克的口服劑量足以殺死蠕蟲，每月一次使用幾微克就可以有效防止心臟蠕蟲對狗的侵害。對于牛食道口線蟲和牛肺蠕蟲，每千克體重0.05毫克的口服劑量也很有效。其他治療動物寄生蟲病的口服藥物用量都在每千克體重40毫克以上。

后來的使用發(fā)現(xiàn)，伊維菌素是一種廣譜的抗寄生蟲病藥物，能有效殺死各種線蠕蟲、跳蚤、虱子等寄生蟲，因此，臨床醫(yī)生開始試驗把伊維菌素用于治療人的寄生蟲病。在人體進行治療試驗時發(fā)現(xiàn)，伊維菌素能很好地殺死多種寄生蟲幼蟲，其中就包括導致盤尾絲蟲病和淋巴絲蟲病的寄生蟲幼蟲。

由于盤尾絲蟲的蟲蚴在患者的皮下慢慢長大，它們聚集于皮下，使患者奇癢無比。成蟲一旦進入患者的眼睛，就會引起角膜炎癥，最終導致失明。在撒哈拉沙漠以南地區(qū)一些發(fā)病嚴重的村落里，50歲以上的成年人中失明的患者可多達60%。

美國默克醫(yī)藥公司在非洲塞內(nèi)加爾、馬里、加納、利比里亞、乍得等國的試驗發(fā)現(xiàn)，伊維菌素對于盤尾絲蟲蟲蚴的殺傷力很大，每千克體重150微克的劑量，患者一年口服一次足以殺滅體內(nèi)所有的盤尾絲蟲蟲蚴。因此，伊維菌素對于治療非洲的河盲癥具有舉足輕重的作用。但是，由于盤尾絲蟲引起的角膜炎對視力的破壞是永久性的，即便伊維菌素能殺死患者體內(nèi)的盤尾絲蟲，也不會讓晚期患者恢復視力。所以，使用伊維菌素可以使早期的病人免于失明的痛苦，但不能使已經(jīng)失明的晚期病人恢復視力。當然，伊維菌素還可以解除患者的皮膚瘙癢。

淋巴絲蟲病由班氏、馬來和帝汶絲蟲等引起，臨床癥狀主要是急性期的淋巴管炎與淋巴結(jié)炎，以及慢性期的淋巴管阻塞及其產(chǎn)生的一系列癥狀。也有不出現(xiàn)明顯癥狀而僅在血液內(nèi)有微絲蚴者，即所謂絲蟲感染。這幾種絲蟲的微絲蚴都具有較嚴格的夜間出現(xiàn)于外周血流中的特性。

帝汶絲蟲病潛伏期為3個月。在人體淋巴結(jié)最早查到班氏絲蟲成蟲是在感染后3個月。絲蟲病的臨床表現(xiàn)輕重不一，在流行地區(qū)可有50%～75%的無癥狀的感染者。馬來絲蟲主要寄生在淺部淋巴系統(tǒng)，因此四肢淋巴管炎和象皮腫最為明顯。班氏絲蟲不僅寄生于四肢淋巴管，同時還寄生于深部淋巴系統(tǒng)的泌尿、生殖器官，引起精索、附睪、睪丸、陰囊等的炎癥和結(jié)節(jié)。帝汶絲蟲病與馬來絲蟲病的臨床表現(xiàn)很相似，急性期為反復發(fā)作的淋巴管炎、淋巴結(jié)炎和發(fā)熱;慢性期為淋巴水腫和象皮腫。

過去和現(xiàn)在有多種藥物可以治療淋巴絲蟲病，如乙胺嗪，即枸櫞酸乙胺嗪（海群生）、呋喃嘧酮等，伊維菌素的發(fā)現(xiàn)使人們意識到該藥也可以治療淋巴絲蟲病，特別是伊維菌素能有效清除班氏微絲蚴，單劑或連用2天口服短期內(nèi)清除班氏微絲蚴效果比乙胺嗪好，但長期的持續(xù)效果各有不同，對馬來微絲蚴作用較差，不良反應有頭痛、發(fā)熱、厭食等。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的預測，伊維菌素在非洲的無償使用有望在2020年前后讓河盲癥在全球絕跡。如是，則可能是人類戰(zhàn)勝天花、脊髓灰質(zhì)炎（小兒麻痹癥）之后，人類醫(yī)藥史上的又一個偉大成就。

基于上述成就，諾貝爾獎評委會稱，“這三人的科研發(fā)現(xiàn)的全球影響及其對人類福祉的改善是無可估量的”。

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