細(xì)胞的“快遞員”

楊先碧

細(xì)胞囊泡運(yùn)輸物質(zhì)的原理示意圖

細(xì)胞囊泡運(yùn)輸物質(zhì)

在物流高度發(fā)達(dá)的今天，快遞員正在各地的大街小巷中穿梭，把包裹按時為人們準(zhǔn)確快遞到家。其實，在我們身體內(nèi)，也有不少“快遞員”在忙忙碌碌地輸送著各種物質(zhì)，有的是營養(yǎng)物，有的是垃圾，有的甚至是毒素。其中有一類“快遞員”專門幫助細(xì)胞運(yùn)輸物質(zhì)，這個“快遞員”的名字叫“囊泡”。

囊泡究竟具有怎樣的結(jié)構(gòu)？它們又是如何運(yùn)輸物質(zhì)的？它們究竟有什么作用呢？美國和德國的三位科學(xué)家對這些問題進(jìn)行了深入研究，取得了令世人矚目的成果，他們因此獲得了“2013年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎”。這三位科學(xué)家分別是美國生物學(xué)家詹姆斯·羅斯曼、蘭迪·謝克曼和德國生物化學(xué)家托馬斯·祖德霍夫。

細(xì)胞內(nèi)的運(yùn)輸系統(tǒng)

生物體內(nèi)的細(xì)胞就像一個個小工廠，它們不但會吸收各種營養(yǎng)物質(zhì)，還會生成生物體所需的有益化學(xué)物質(zhì)，也產(chǎn)生一些廢棄物。血液就像人體內(nèi)的“長途運(yùn)輸公司”，把細(xì)胞產(chǎn)生的一些物質(zhì)運(yùn)輸?shù)饺砀魈?。然而，這些物質(zhì)不能直接從細(xì)胞內(nèi)到達(dá)血液中，它們得靠一個叫“囊泡”的“快遞員”來幫忙運(yùn)送。因此，也可以說囊泡是某些物質(zhì)進(jìn)出細(xì)胞的“鑰匙”。

囊泡在細(xì)胞生物學(xué)中是指細(xì)胞內(nèi)的一類體積相對較小的囊狀構(gòu)造，這些囊泡外圍由至少一層的脂質(zhì)雙層分子膜構(gòu)成，用來存放、消化或傳送細(xì)胞的產(chǎn)物及廢物。它像一個皮球，它的“皮”就是生物膜。囊泡有10多種類型，它們負(fù)責(zé)運(yùn)輸?shù)奈镔|(zhì)包括胰島素、激素、生物酶和神經(jīng)遞質(zhì)等重要的生物大分子。

囊泡是真核細(xì)胞中一種十分常見的結(jié)構(gòu)，雖然它并非細(xì)胞的固有結(jié)構(gòu)，也不是類似內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核糖體、高爾基體一樣的細(xì)胞器，但它仍然是細(xì)胞內(nèi)膜系統(tǒng)中不可或缺的重要組分。囊泡“潛伏”在細(xì)胞膜附近，在細(xì)胞器間來回穿梭，或者與細(xì)胞外膜融合，把細(xì)胞內(nèi)生產(chǎn)的物質(zhì)運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞外。在細(xì)胞這個繁忙的“工廠”中，不計其數(shù)的囊泡將細(xì)胞本身產(chǎn)生或從外面進(jìn)來的一些分子與物質(zhì)包裹起來進(jìn)行傳送，以滿足生命活動的需要。

囊泡的基因秘密

長期以來，囊泡一直被視為細(xì)胞運(yùn)輸系統(tǒng)的關(guān)鍵部分，它會把物質(zhì)在正確的時間傳遞到正確的地點。但是，囊泡究竟如何到達(dá)正確的目的地，又是如何與細(xì)胞器或細(xì)胞膜融合以傳遞分子“貨物”的呢？這一直是一個謎。羅斯曼等三位獲獎?wù)甙l(fā)現(xiàn)了囊泡的秘密。

美國科學(xué)家謝克曼主要是發(fā)現(xiàn)了囊泡的基因秘密，他的研究從基因?qū)用嫔蠟榱私饧?xì)胞中囊泡運(yùn)輸?shù)木珳?zhǔn)機(jī)制提供了新線索。

早在20世紀(jì)70年代，謝克曼就對細(xì)胞的運(yùn)輸系統(tǒng)如何運(yùn)作很著迷，他決定用酵母作為模型系統(tǒng)，研究其遺傳基礎(chǔ)。通過研究，他發(fā)現(xiàn)，由于某些基因的變化會導(dǎo)致囊泡堆積在細(xì)胞的特定部位，造成類似“堵車”的現(xiàn)象。通過逐步定位這些基因，他發(fā)現(xiàn)了三類調(diào)節(jié)囊泡運(yùn)輸功能的基因。

謝克曼對酵母中細(xì)胞運(yùn)輸系統(tǒng)的研究，讓人們深入地了解了酵母生產(chǎn)和轉(zhuǎn)運(yùn)各種物質(zhì)的精確機(jī)制，他的成果極大地促進(jìn)了現(xiàn)代生物、制藥工業(yè)的發(fā)展。20世紀(jì)八九十年代，謝克曼的研究結(jié)果使生物產(chǎn)業(yè)得以利用酵母分泌系統(tǒng)生產(chǎn)和制作醫(yī)藥產(chǎn)品和工業(yè)酶。如今，全球的糖尿病患者都使用酵母生產(chǎn)的胰島素，世界上絕大部分乙肝疫苗也是通過酵母生產(chǎn)的。

囊泡“開門”的秘密

謝克曼發(fā)現(xiàn)了囊泡是某些物質(zhì)進(jìn)出細(xì)胞的“鑰匙”，而另外一位美國科學(xué)家羅斯曼卻發(fā)現(xiàn)了囊泡“開門”的秘密，即發(fā)現(xiàn)了囊泡與細(xì)胞膜結(jié)合的秘密。他認(rèn)為，那是一種蛋白質(zhì)復(fù)合物在起作用，正是這種蛋白質(zhì)復(fù)合物可令囊泡基座與其目標(biāo)細(xì)胞膜融合。

羅斯曼最初是學(xué)物理的，后來轉(zhuǎn)向分子生物學(xué)，正是兩個學(xué)科的學(xué)習(xí)為他日后的研究打下了深厚的基礎(chǔ)。

在20世紀(jì)70年代，當(dāng)羅斯曼開始研究細(xì)胞運(yùn)輸體系時，沒人確切地知道細(xì)胞是如何創(chuàng)造并維持如此復(fù)雜的信息運(yùn)輸系統(tǒng)的。羅斯曼決定融合物理學(xué)和分子生物學(xué)的研究方法，在實驗室中創(chuàng)造一個無細(xì)胞的模擬系統(tǒng)，把囊泡運(yùn)輸體系中的各個環(huán)節(jié)在實驗室中重現(xiàn)。當(dāng)時很多科學(xué)家都覺得根本不可能在細(xì)胞外將這些環(huán)節(jié)獨(dú)立出來。

但是羅斯曼做到了，而且有了許多驚人的發(fā)現(xiàn)。他發(fā)現(xiàn)了一種蛋白復(fù)合物，它能使囊泡與目標(biāo)膜進(jìn)行對接、融合。囊泡膜與目標(biāo)細(xì)胞膜上特定的蛋白質(zhì)發(fā)生結(jié)合，囊泡便找到了自己的“送貨地址”。這個過程，就像是快遞的送貨員和顧客“接頭”的過程。在融合過程中，囊泡和目標(biāo)膜上的蛋白以拉鏈的方式相結(jié)合。這個過程，就如同是快遞員敲門、顧客開門的過程。

囊泡“投遞”物質(zhì)的秘密

兩位美國科學(xué)家的研究給囊泡和細(xì)胞膜的融合機(jī)制提供了基本的解釋，但囊泡融合是如何被精確控制的呢？這個問題依然令人困惑。共同分享本次諾獎的祖德霍夫則給出了答案。祖德霍夫發(fā)現(xiàn)了囊泡“投遞”物質(zhì)的秘密。

祖德霍夫最初是學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)，后來才轉(zhuǎn)到分子生物學(xué)的研究，所以他歷來對尋找疾病的分子機(jī)制有著更大的興趣。因此，他把囊泡的運(yùn)輸活動放在特定的身體部位——大腦里去研究，因為大腦中的囊泡如果出錯會導(dǎo)致許多神經(jīng)性疾病。

20世紀(jì)90年代，祖德霍夫想知道大腦中的信號是如何從一個神經(jīng)細(xì)胞傳輸?shù)搅硗庖粋€細(xì)胞的，以及鈣離子是如何調(diào)控這一過程的。

大腦中傳遞信息的物質(zhì)被稱為“神經(jīng)遞質(zhì)”，這種特殊分子正是由囊泡負(fù)責(zé)運(yùn)輸至神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞膜上，并能在準(zhǔn)確的時機(jī)釋放它們。他還發(fā)現(xiàn)了腦細(xì)胞是怎樣感知鈣離子的，并將其轉(zhuǎn)換成囊泡中分子的形式，囊泡會在適當(dāng)時機(jī)釋放“信號物質(zhì)”以傳遞信號。這個過程，就如同快遞員確定投遞時間的過程。

?圖片中的綠色小球為細(xì)胞囊泡

囊泡出錯引發(fā)疾病

諾貝爾評獎委員會在頒獎詞中寫道，三位獲獎?wù)叩倪@些發(fā)現(xiàn)，讓我們可以了解細(xì)胞生成的物質(zhì)如何及時且精確地在細(xì)胞內(nèi)傳遞。從酵母到人，不同的生物體利用相同的機(jī)制進(jìn)行物質(zhì)運(yùn)輸。

就像現(xiàn)實中的快遞員會出錯一樣，囊泡也會因為種種原因出錯，有的“罷工”不運(yùn)輸物質(zhì)，有的運(yùn)輸能力減弱，有的會運(yùn)錯物質(zhì)。囊泡運(yùn)輸發(fā)生障礙會導(dǎo)致細(xì)胞甚至整個人體出現(xiàn)很多功能障礙，這意味著若它們出問題，我們的小命也可能不保了。因此，有關(guān)囊泡諸多秘密的發(fā)現(xiàn)，幫助研究人員更好地了解了多種疾病，包括帕金森病、腦神經(jīng)功能障礙和免疫系統(tǒng)紊亂等。

囊泡運(yùn)輸調(diào)控機(jī)制的研究有望能繼續(xù)推動藥物研發(fā)，治療人體代謝缺陷等疾病。三位科學(xué)家的研究可讓人們準(zhǔn)確清楚地認(rèn)識相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)理，并為尋找治療靶點提供理論支持，從而幫助人類更好地戰(zhàn)勝疾病。瑞典卡羅琳研究所臨床腫瘤學(xué)教授簡英奇·亨特表示：“這些美妙的發(fā)現(xiàn)對了解人體非常重要，同時對神經(jīng)系統(tǒng)疾病、糖尿病和免疫功能失調(diào)等各器官疾病的研究有顯著意義?！?/p>

囊泡的重要應(yīng)用

幾個世紀(jì)以來，細(xì)胞生物學(xué)家主要研究靜態(tài)的細(xì)胞，囊泡運(yùn)輸調(diào)控機(jī)制的發(fā)現(xiàn)打開了動態(tài)細(xì)胞研究的大門，開啟了細(xì)胞生物學(xué)研究的新階段。

在生物工程方面，囊泡研究最重要的應(yīng)用之一是模擬生物膜。生物膜的主體是由磷脂和蛋白質(zhì)定向排列組成的封閉雙分子層結(jié)構(gòu)。生物膜在生物活體中起著很重要的作用，具有離子遷移、免疫識別等功能。通過對囊泡的研究，可加深人們對生物膜的認(rèn)識，也為人們的仿生研究提供了一條新的途徑。

囊泡還有一個重要應(yīng)用是作為藥物的載體。與其他微結(jié)構(gòu)相比，囊泡具有奇特的結(jié)構(gòu)，即存在親水微區(qū)和疏水微區(qū)，這使得囊泡具有同時運(yùn)載水溶性藥物和疏水藥物的能力。同時，囊泡具有雙層膜結(jié)構(gòu)，與生物膜有很好的兼容性，是理想的體內(nèi)藥物載體。由于分子進(jìn)出囊泡需要較長的時間，因此，利用這一特性，近年來人們研究用囊泡作為緩釋劑，以更好地發(fā)揮藥效。

隨著納米技術(shù)的發(fā)展，人們也將囊泡用作模板來制備納米材料。囊泡也可以為一些化學(xué)反應(yīng)及生物化學(xué)反應(yīng)提供適宜的微環(huán)境。此外，在化妝品工業(yè)以及食品工業(yè)方面，囊泡也有一些應(yīng)用。

2013年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲獎?wù)吆喗?/p>

詹姆斯·羅斯曼（James Rothman），美國生物學(xué)家，1950年出生于美國馬薩諸塞州，1976年獲得哈佛醫(yī)學(xué)院博士學(xué)位，1978年在加州斯坦福大學(xué)開始從事細(xì)胞囊泡的研究，之后在普林斯頓大學(xué)、紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥研究所和哥倫比亞大學(xué)工作過，從2008年開始在耶魯大學(xué)生物學(xué)系任教授。

蘭迪·謝克曼（Randy Schekman），美國生物學(xué)家，1948年出生于美國明尼蘇達(dá)州圣保羅，1974年在斯坦福大學(xué)獲得博士學(xué)位，1976年開始任職于加利福尼亞大學(xué)伯克利分校，目前是該大學(xué)分子和細(xì)胞生物學(xué)系教授，并兼任霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員。

托馬斯·祖德霍夫（Thomas Südhof），德國生物化學(xué)家，1955年生于德國哥廷根，以研究突觸傳遞知名，目前任美國斯坦福大學(xué)分子和細(xì)胞生理學(xué)教授。

生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎三位獲獎?wù)撸◤淖笾劣乙来螢檎材匪埂ち_斯曼、蘭迪·謝克曼和托馬斯·祖德霍夫）