肺部轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的手術(shù)方式選擇及預(yù)后因素分析

徐燁 白連偉 張良 毛鋒 申屠陽

肺是惡性腫瘤最常見的轉(zhuǎn)移靶器官之一，晚期惡性腫瘤的肺轉(zhuǎn)移率高達(dá)40%-50%，其中在1/5患者中肺是唯一的轉(zhuǎn)移部位[1,2]。通常認(rèn)為惡性腫瘤出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)，轉(zhuǎn)移靶器官局部手術(shù)的價(jià)值不高，對(duì)提升患者生存率的貢獻(xiàn)不大。近年，國外文獻(xiàn)[3-6]報(bào)道，部分肺轉(zhuǎn)移瘤患者可從相關(guān)肺手術(shù)中獲益，肺轉(zhuǎn)移瘤的外科治療往往亦是影響患者生存的重要因素。但迄今為止，罕有肺轉(zhuǎn)移瘤外科手術(shù)與姑息治療的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，本文擬回顧性分析兩種手術(shù)治療患者的相關(guān)數(shù)據(jù)，希望為肺轉(zhuǎn)移瘤外科治療的選擇指證和預(yù)后價(jià)值提供臨床依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2006年1月-2009年12月上海市同仁醫(yī)院胸外科、吉林省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科及上海市胸科醫(yī)院肺部腫瘤臨床醫(yī)學(xué)中心收治的手術(shù)治療肺轉(zhuǎn)移瘤患者中有完整隨訪記錄患者共57例。年齡16歲-75歲，中位年齡54歲，其中男性30例，女性27例?；颊咴谠l(fā)腫瘤常規(guī)復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移瘤28例，其余29例無明確其他部位原發(fā)腫瘤史?；颊咧饕Y狀包括：刺激性咳嗽、咳痰（15例），痰血（5例），胸悶、氣短（3例），胸背部疼痛（2例），其他癥狀包括發(fā)熱、乏力（4例）?；颊呷朐撼Ｒ?guī)行肺功能、心電圖、血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能等檢查確定心肺功能及一般情況，評(píng)估能夠耐受手術(shù)，無其他影響手術(shù)的伴發(fā)疾病。所有患者術(shù)前均行胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）檢查明確肺部病灶可完全切除。骨發(fā)射型CT（emission CT, ECT）、頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）/CT、腹部CT或正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission computed tomography, PET）-CT檢查均未發(fā)現(xiàn)肺外轉(zhuǎn)移。

1.2 原發(fā)腫瘤的病理類型 詳見表1。

1.3 轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)目及大小 全組單發(fā)肺轉(zhuǎn)移瘤32例，2個(gè)以上多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤25例，其中同一肺葉內(nèi)12例，同側(cè)肺不同肺葉13例。腫瘤直徑≤4 cm者42例，直徑＞4 cm者15例。

1.4 無瘤生存間隔期（disease-free interval, DFI） 即原發(fā)腫瘤手術(shù)后至肺轉(zhuǎn)移瘤出現(xiàn)的間隔時(shí)間，本組4個(gè)月≤DFI≤78個(gè)月，中位26.8個(gè)月，≤36個(gè)月者38例（66.7%），＞36個(gè)月者19例（33.3%）。幾種常見的肺轉(zhuǎn)移瘤病理類型乳腺癌DFI最長為43.1個(gè)月，結(jié)直腸癌31.7個(gè)月，肉瘤18.3個(gè)月，腎癌24.9個(gè)月。

1.5 治療方法

1.5.1 手術(shù)方法 全組患者均采用雙腔氣管插管麻醉，行肺轉(zhuǎn)移瘤切除手術(shù)。手術(shù)根據(jù)轉(zhuǎn)移瘤部位、數(shù)目、大小采用后胸部后外側(cè)切口或胸腔鏡手術(shù)，其中常規(guī)開胸手術(shù)21例，胸腔鏡手術(shù)36例。手術(shù)方式包括：肺楔形切除術(shù)43例、肺段切除術(shù)3例、肺葉切除術(shù)11例。圖1A為左側(cè)乳腺癌術(shù)后患者，常規(guī)復(fù)查胸部CT提示左下肺結(jié)節(jié)，考慮為轉(zhuǎn)移性，行電視輔助胸腔鏡手術(shù)（video-assisted thoracic surgery, VATS）左肺下葉結(jié)節(jié)楔形切除術(shù)，術(shù)后病理（圖1B）證實(shí)為轉(zhuǎn)移性乳腺癌。圖1C為直腸癌切除術(shù)后患者，因咳嗽癥狀行胸部CT提示右肺下葉結(jié)節(jié)，考慮為轉(zhuǎn)移性，常規(guī)開胸行右肺下葉切除術(shù)，術(shù)后病理（圖1D）證實(shí)為腺癌，考慮胃腸道來源。

1.5.2 輔助治療 全組術(shù)后行化療者24例（42.11%），未化療者33例（57.89%）?；煾鶕?jù)原發(fā)腫瘤病理類型選擇不同方案。未化療者多為原發(fā)腫瘤對(duì)化療不敏感性腫瘤，包括腎癌、甲狀腺癌、肉瘤、黑色素瘤等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理，組間比較采用t檢驗(yàn)或卡方檢驗(yàn)，生存率及預(yù)后單因素分析采用Kaplan-Meier法，Cox回歸比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素預(yù)后分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)方式 VATS手術(shù)并發(fā)癥3例，包括2例肺漏氣、皮下氣腫，1例術(shù)后心律失常；常規(guī)開胸手術(shù)并發(fā)癥6例，包括2例術(shù)后心律失常，1例肺部感染，1例肺不張，1例術(shù)后胸腔出血，1例肺漏氣。兩組均無手術(shù)死亡的患者。由表2可知兩組手術(shù)方式胸腔鏡組并發(fā)癥更少，但5年生存率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外，VATS組的術(shù)中失血量、術(shù)后引流量及住院時(shí)間均要少于常規(guī)開胸組，但VATS組手術(shù)時(shí)間要長于常規(guī)開胸組。

2.2 預(yù)后因素分析

2.2.1 全組患者生存率分析 患者術(shù)后1年、3年、5年生存率分別為81.3%、46.5%、29.2%，中位生存時(shí)間為33.8個(gè)月。

2.2.2 單因素分析 全組病例對(duì)性別、年齡、手術(shù)方式、DFI、轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目、單發(fā)轉(zhuǎn)移瘤大小及術(shù)后是否化療進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示：性別、手術(shù)方式、術(shù)后是否化療均不是肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后影響生存率的因素（P＞0.05）。年齡＞60歲、DFI＞36個(gè)月、單發(fā)轉(zhuǎn)移瘤、轉(zhuǎn)移瘤直徑≤4 cm的患者5年生存率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

2.2.3 多因素分析 將年齡、DFI、轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目、轉(zhuǎn)移瘤直徑帶入Cox多因素回歸分析，結(jié)果顯示DFI、轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目、轉(zhuǎn)移瘤直徑是影響肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立因素（表4）。

3 討論

近年來，國內(nèi)外許多學(xué)者注意到了外科手段治療肺轉(zhuǎn)移瘤的潛在優(yōu)勢，并通過對(duì)大宗病例的總結(jié)和文獻(xiàn)報(bào)道，顯示外科手術(shù)作為肺轉(zhuǎn)移瘤的一種治療手段，可為患者提供長期生存的機(jī)會(huì)。對(duì)于肺轉(zhuǎn)移瘤外科治療報(bào)道的文獻(xiàn)[7-9]較多，大都取得了良好的效果。本研究組總體5年生存率達(dá)29.2%，而國外研究[10]發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤控制后肺轉(zhuǎn)移瘤采取非手術(shù)治療5年生存率不足10%，外科手術(shù)的介入提高了這部分患者的遠(yuǎn)期生存率。外科治療肺轉(zhuǎn)移瘤的可行性主要基于以下幾點(diǎn)：①肺臟是許多惡性腫瘤最常見和最初轉(zhuǎn)移的部位，手術(shù)切除可阻止其進(jìn)一步擴(kuò)散；②肺臟也可能是某些惡性腫瘤唯一轉(zhuǎn)移的器官，這部分患者如果采取積極的手術(shù)干預(yù)或許會(huì)取得良好的效果；③部分腫瘤對(duì)放化療敏感性較差，如骨肉瘤、軟組織肉瘤、腎透明細(xì)胞癌、黑色素瘤、甲狀腺癌等，故手術(shù)成為首選；④目前大宗文獻(xiàn)報(bào)道肺轉(zhuǎn)移瘤的手術(shù)效果較好且死亡率較低。

表 1 原發(fā)腫瘤的病理類型Tab 1 Primary tumor pathological type

表 2 比較常規(guī)開胸與胸腔鏡手術(shù)方式Tab 2 Comparison of difference of conventional open thoracic surgery and thoracoscope surgery

圖 1 代表性圖片。A：左下肺結(jié)節(jié)；B：轉(zhuǎn)移性腺癌（HE染色，×200）；C：右肺下葉結(jié)節(jié)；D：轉(zhuǎn)移性腺癌（HE染色，×200）。Fig 1 Representative pictures. A: Left lower lobe nodules;B: Metastatic adenocarcinoma (Hematoxylin-eosin staining，×200); C: Right lower lobe nodules; D: Metastatic adenocarcinoma (Hematoxylin-eosin staining，×200).

表 3 肺轉(zhuǎn)移瘤患者預(yù)后的單因素分析Tab 3 Single factor analysis of the prognosis of patients with lung cancer metastasis

表 4 肺轉(zhuǎn)移瘤患者預(yù)后的多因素分析Tab 4 Multivariate analysis of prognostic factors in the patients with lung metastasis

雖然文獻(xiàn)報(bào)道外科治療肺轉(zhuǎn)移瘤取得了良好效果，然而真正符合手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的病例僅占所有肺轉(zhuǎn)移瘤患者的極少數(shù)，因而病例的選擇至關(guān)重要。以往人們認(rèn)為惡性腫瘤有了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移即為手術(shù)禁忌，然而有學(xué)者[11,12]對(duì)這些“禁區(qū)”進(jìn)行了嘗試，首例肺轉(zhuǎn)移瘤切除1927年由Divis在歐洲報(bào)道，美國Barney和Churchill在1939年對(duì)腎癌肺轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行了肺轉(zhuǎn)移瘤的手術(shù)切除，結(jié)果患者在術(shù)后存活了23年。目前，一系列回顧性研究[5,6]表明，對(duì)符合適應(yīng)證的肺轉(zhuǎn)移瘤患者積極進(jìn)行手術(shù)治療，可使生存期延長。Rusch等[12]1995年提出了肺轉(zhuǎn)移癌手術(shù)切除病例選擇標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)腫瘤得到局部控制；②無胸外其他部位轉(zhuǎn)移灶；③肺部轉(zhuǎn)移灶能夠完全切除；④無其他有效的系統(tǒng)治療方法；⑤能耐受癌腫切除術(shù)。我們認(rèn)為，除上述幾點(diǎn)，還應(yīng)包括目前多數(shù)學(xué)者主張的選擇標(biāo)準(zhǔn)：①胸部影像學(xué)檢查等證據(jù)表明符合肺轉(zhuǎn)移瘤的診斷；②肺轉(zhuǎn)移癌病灶在4個(gè)及以下并位于同一肺葉內(nèi)或同側(cè)胸腔內(nèi)；③病理證實(shí)原發(fā)瘤的惡性程度低，手術(shù)切除效果好；④原發(fā)瘤經(jīng)治療后有較長的無瘤時(shí)間。對(duì)于原發(fā)瘤治療后較早出現(xiàn)的肺轉(zhuǎn)移癌，因可能很快會(huì)出現(xiàn)肺以外其他部位轉(zhuǎn)移灶，手術(shù)應(yīng)慎重考慮。此外，病例的選擇在個(gè)別情況下也可以有一定的延伸和改進(jìn)，有學(xué)者認(rèn)為肺轉(zhuǎn)移瘤同時(shí)或異時(shí)伴有其他臟器的轉(zhuǎn)移灶在能夠切除的情況下不應(yīng)該作為手術(shù)禁忌，積極的手術(shù)切除同樣能獲得良好的生存率，特別是對(duì)于伴有孤立性肝轉(zhuǎn)移灶的結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移瘤患者，手術(shù)仍是可選擇的治療方法。Joosten等[13]報(bào)道的39例手術(shù)切除的結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移瘤患者中，21例伴有肝轉(zhuǎn)移及肺轉(zhuǎn)移患者，分期切除后5年生存率仍達(dá)到20%。有研究[14]報(bào)道58例結(jié)直腸癌術(shù)后同時(shí)或異時(shí)行肝轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)的患者，5年及10年生存率分別為30%及16%，中位生存期為62個(gè)月。Daniela等[15]也認(rèn)為對(duì)部分心肺功能好，腫瘤能夠完全切除的患者反復(fù)手術(shù)是可行的，其報(bào)道的330例手術(shù)患者中，35例行2次或多次肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)，2次術(shù)后平均生存期為26.5個(gè)月。在沒有其他有效治療手段情況下，如腫瘤對(duì)放化療不敏感，對(duì)肺轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)切除應(yīng)持積極態(tài)度。因此，合適病例的選擇應(yīng)該結(jié)合患者本身?xiàng)l件、原發(fā)腫瘤及肺轉(zhuǎn)移瘤三方面因素綜合考慮，目的是為了最大限度的提高患者遠(yuǎn)期生存率及生活質(zhì)量。

肺轉(zhuǎn)移瘤的手術(shù)方式選擇趨向于保守，提倡經(jīng)濟(jì)切除，即在轉(zhuǎn)移瘤能夠完全切除的前提下，應(yīng)該盡可能的保留患者正常肺組織，提高術(shù)后生活質(zhì)量。術(shù)式的選擇應(yīng)該根據(jù)轉(zhuǎn)移瘤的大小、部位、侵犯范圍而定，肺部分切除仍然是主要術(shù)式，包括肺楔形切除和肺段切除。在肺部分切除無法達(dá)到完全切除的情況下，肺葉切除也值得推薦，但應(yīng)盡可能避免全肺切除。本研究也發(fā)現(xiàn)，肺葉切除仍然占有一定比例，雖然創(chuàng)傷比部分肺切除稍大，但并沒有因此而影響患者遠(yuǎn)期生存率。隨著胸腔鏡技術(shù)的發(fā)展和推廣應(yīng)用，許多學(xué)者開始采用VATS切除肺轉(zhuǎn)移瘤，其優(yōu)點(diǎn)在于創(chuàng)傷小，術(shù)后恢復(fù)快，術(shù)后患者生活質(zhì)量高。

國際肺轉(zhuǎn)移瘤登記組織（International Registry of Lung Metastases, IRLM）[7]對(duì)歐美18個(gè)中心共5,206例肺轉(zhuǎn)移瘤切除的回顧性分析表明，生存率最重要的決定因素是轉(zhuǎn)移瘤的可切除性：完全切除者5年生存率為36%，不完全切除者僅為13%；完全切除的病例中有53%出現(xiàn)再發(fā)，再次接受轉(zhuǎn)移癌切除者預(yù)后優(yōu)于未再手術(shù)者；Koong等[16]對(duì)全肺切除治療肺轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，133例第一次治療肺轉(zhuǎn)移瘤即采用全肺切除的患者，根治組5年生存率達(dá)20%，而不完全切除生存未超過2年者，肺轉(zhuǎn)移瘤術(shù)后再次復(fù)發(fā)而行全肺切除的患者中，5年生存率達(dá)30%，未達(dá)到根治者5年生存率為0，因而認(rèn)為長期生存主要取決于能否完全切除轉(zhuǎn)移灶。關(guān)于切除范圍，Pfannschmidt等[17]系統(tǒng)性回顧了20個(gè)結(jié)腸癌肺轉(zhuǎn)移的研究，發(fā)現(xiàn)切除范圍不是生存時(shí)間的影響因素，支持進(jìn)行有限的肺切除，在切緣陰性的同時(shí)盡量保存肺功能，對(duì)肺轉(zhuǎn)移瘤不適宜做全肺切除[18]。而IRLM的5,206例資料中，行楔形切除、肺段切除、肺葉或雙肺葉切除、全肺切除的比例分別是67%、9%、21%和3%，楔形切除可達(dá)到與解剖性切除相同的效果。

DFI即原發(fā)腫瘤手術(shù)后至肺轉(zhuǎn)移瘤出現(xiàn)的時(shí)間，本研究對(duì)DFI≤36個(gè)月及＞36個(gè)月兩組進(jìn)行單因素及多因素分析發(fā)現(xiàn)，DFI是肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后影響預(yù)后的獨(dú)立因素，DFI＞36個(gè)月患者5年生存率為40.2%，而DFI≤36個(gè)月患者僅為19.8%。國外多數(shù)報(bào)道[19,20]也認(rèn)為DFI是影響預(yù)后的重要因素。其理論基礎(chǔ)可能是DFI越長，其腫瘤倍增時(shí)間也越長。因此，DFI反映了腫瘤的進(jìn)展情況，DFI越短，腫瘤進(jìn)展越快，反之DFI越長，腫瘤進(jìn)展越慢，患者也就相應(yīng)有更長的生存期。不過DFI并不作為病例選擇的限制條件，即使同期發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移瘤，手術(shù)也是可行的。

關(guān)于轉(zhuǎn)移腫瘤的個(gè)數(shù)對(duì)術(shù)后生存的影響，Takita等[21]報(bào)道一組病例的中位生存期，單個(gè)轉(zhuǎn)移者為27.3個(gè)月，多個(gè)轉(zhuǎn)移者僅為17個(gè)月，二者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本組單個(gè)轉(zhuǎn)移瘤患者術(shù)后5年生存率為34.8%；多個(gè)轉(zhuǎn)移瘤5年生存率為21.6%。有研究[22]認(rèn)為，手術(shù)對(duì)2個(gè)以上的轉(zhuǎn)移灶益處不大。我們認(rèn)為對(duì)肺轉(zhuǎn)移瘤個(gè)數(shù)超過4個(gè)者手術(shù)應(yīng)慎重。

結(jié)合本研究和相關(guān)文獻(xiàn)，我們認(rèn)為：合理選擇患者，完全切除轉(zhuǎn)移灶，可以延長部分肺轉(zhuǎn)移瘤患者的生存期。在轉(zhuǎn)移瘤完全切除的前提下，應(yīng)盡可能保留患者肺功能，胸腔鏡是優(yōu)選的手術(shù)方式。對(duì)DFI時(shí)間長、孤立性肺轉(zhuǎn)移瘤及直徑≤4 cm肺轉(zhuǎn)移瘤的手術(shù)效果更佳。