TKI耐藥后針對(duì)T790M突變治療

王紅 郭瑞 張力予

鑒定不同的激活突變對(duì)于定義新型靶向治療方法非常關(guān)鍵[1]，這些激活突變可定義新的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的分子亞類。其中一個(gè)最著名的例子即為表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR），在超過(guò)一半的NSCLC患者體內(nèi)，這種細(xì)胞表面受體都被激活[2]。EGFR受體屬于ErbB跨膜酪氨酸激酶受體家族，該家族包括EGFR（也稱作ErbB1或HER1）、ErbB2（H-ER2）、ErbB3（HER3）和ErbB4（HER4）[3]。除了 HER3以外，所有家族成員都具有酪氨酸激酶活性。EGFR/ErbB家族酪氨酸激酶受體對(duì)于細(xì)胞增殖、分化和凋亡都是必需的，因此可成為預(yù)防腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的有效靶點(diǎn)。

靶向EGFR的小分子酪氨酸激酶受體（ tyrosine kinase receptor, TKIs）的研發(fā)使NSCLC的治療發(fā)生了革命性變化。所謂的“第一代”EGFR-TKIs，厄洛替尼和吉非替尼可逆性地與三磷酸腺苷（adenosine triphosphate,ATP）競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合EGFR酪氨酸激酶的胞內(nèi)催化域，因此，可以抑制EGFR的自磷酸化和下游信號(hào)[4]。在帶有EGFR激活突變的腫瘤中，厄洛替尼和吉非替尼特別有效，10%-15%的白種人和40%的亞洲人NSCLC患者帶有這種突變[5]。在90%的情況下，這些突變都為19號(hào)外顯子缺失或21號(hào)外顯子發(fā)生L858R替換[5]。

1 可逆型EGFR-TKIs

臨床試驗(yàn)證明，與化療相比，厄洛替尼和吉非替尼作為一線療法，可明顯改善晚期EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC患者的無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival,PFS）和生命質(zhì)量[6-10]。美國(guó)于2003年批準(zhǔn)吉非替尼用作晚期NSCLC的三線療法；但肺癌Iressa生存評(píng)價(jià)（ISEL）試驗(yàn)顯示這兩種藥物對(duì)總生存期（overall survival, OS）不能產(chǎn)生獲益，因此藥物在新患者中的上市應(yīng)用推遲到了2005年[11]。

2009年，歐洲批準(zhǔn)吉非替尼用于帶有EGFR突變的晚期NSCLC患者的全線治療。厄洛替尼于2004年（美國(guó)）和2005年（歐洲）獲批用于化療抗性的晚期NSCLC的二線和三線治療。2010年，厄洛替尼的用途又?jǐn)U大到基于鉑化療后的維持治療，然后又于 2012年（歐洲）和2013年（美國(guó)）獲批用于帶有EGFR激活突變（19號(hào)外顯子缺失或21號(hào)外顯子發(fā)生L858R替換）的NSCLC的一線治療[12,13]。厄洛替尼和吉非替尼與EGFR的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的結(jié)合是可逆的，因此這兩種藥物易受到影響ATP親和力或激酶抑制劑本身的突變的影響。因此，盡管這兩種藥物的初始靶向治療可產(chǎn)生良好的腫瘤應(yīng)答，但EGFR突變陽(yáng)性的患者經(jīng)過(guò)9個(gè)月-12個(gè)月治療后，最后總是會(huì)產(chǎn)生厄洛替尼或吉非替尼抗性[6-10]。其中一個(gè)重要的獲得抗性的機(jī)制就是20號(hào)外顯子中的管家基因EGFR出現(xiàn)了T790M突變，50%-60%的患者都會(huì)出現(xiàn)這種突變[14,15]。該突變可提高ATP激酶的親和力，從而降低抑制劑療效[15-17]。此外，c-MET擴(kuò)增、HER2擴(kuò)增、小細(xì)胞轉(zhuǎn)化和PIK3CA突變均與EGFR-TKI抗性的產(chǎn)生有關(guān)[14,15]。因此，人們就需要開(kāi)發(fā)在這種情況下具有療效的新型靶向藥物。

2 不可逆型ErbB家族阻斷劑

不可逆結(jié)合EGFR受體、同時(shí)靶向多個(gè)ErbB家族成員的藥物，包括在ErbB激活過(guò)程中起重要作用的HER2，也被描述為“第二代EGFR-TKIs”，可能會(huì)克服使用厄洛替尼和吉非替尼過(guò)程中觀察到的藥物抗性[18]。阿法替尼、dacomitinib和吉非替尼等不可逆 EGFR-TKIs與ATP結(jié)合結(jié)構(gòu)域的親和力較高，可與 ATP結(jié)合結(jié)構(gòu)域形成不可逆的共價(jià)鍵，這些藥物還可以抑制HER2，某些藥物還可以抑制HER4。

阿法替尼是第一種獲批用于帶有EGFR突變的轉(zhuǎn)移型NSCLC的一線治療的可逆型ErbB家族阻斷劑[19,20]。LUX-Lung臨床試驗(yàn)項(xiàng)目在對(duì)吉非替尼和厄洛替尼產(chǎn)生獲得性抗性患者（LUX-Lung1、LUX-Lung4和LUXLung5）[21-23]進(jìn)行二線或三線治療，以及帶有EGFR激活突變的患者（LUX-Lung2、LUX-Lung3和LUX-Lung6）進(jìn)行一線治療的背景中研究阿法替尼[24-26]。IIb期/III期LUX-Lung1顯示用阿法替尼治療兩種化療和厄洛替尼或吉非替尼均難治的患者可延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期，但不會(huì)延長(zhǎng)總生存期[21]。III期LUX-Lung3和LUX-Lung6試驗(yàn)顯示，與培美曲塞加順鉑（LUX-Lung3）或吉西他濱加順鉑（LUX-Lung6）相比，用阿法替尼治療患有晚期肺癌并帶有EGFR突變的未致敏患者，可延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期，并改善腫瘤相關(guān)的癥狀和總體健康狀況[25-29]。美國(guó)、臺(tái)灣和歐洲于2013年批準(zhǔn)阿法替尼用于帶有EGFR激活突變的轉(zhuǎn)移型NSCLC的一線治療，LUX-Lung3[25]為此提供了基礎(chǔ)[19,20]。這兩項(xiàng)試驗(yàn)的匯集分析的初步結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，帶有常見(jiàn)EGFR突變（19/L858R缺失）的患者用阿法替尼治療可改善總生存期（27.3個(gè)月-24.3個(gè)月；風(fēng)險(xiǎn)比=0.81，P=0.037）[27]。在LUX-Lung3試驗(yàn)中的19號(hào)外顯子（33.3個(gè)月vs21.1個(gè)月）發(fā)生缺失突變的腫瘤患者中，這一效果更加明顯[風(fēng)險(xiǎn)比=0.54]；在LUX-Lung6試驗(yàn)中，結(jié)果分別為31.4個(gè)月和18.4個(gè)月[風(fēng)險(xiǎn)比=0.64]。此外，II期試驗(yàn)證明，在多種情況下，包括帶有EGFR突變型腫瘤或已知的T790M突變[30]的患者，以及化療和TKIs難治型患者[31]用一種或兩種化療方案治療失敗，以及用厄洛替尼作為一線治療失敗，另一種不可逆型EGFR-TKI，即dacomitinib（PF-00299804）具有益處。III期試驗(yàn)比較了既往進(jìn)行化療（二線/三線）的晚期NSCLC患者使用dacomitinib和厄洛替尼（ARCHER 1009）的療效，或者比較了TKI和化療失敗后使用dacomitinib和安慰劑的療效[32,33]。ARCHER1009試驗(yàn)未達(dá)到dacomitinib比厄洛替尼能更好改善無(wú)進(jìn)展生存期的目標(biāo)；BR.26試驗(yàn)也未能證明與安慰劑相比（正如今年ASCO摘要8018Ellis PM報(bào)告的NCIC CTG BR.26研究結(jié)論：經(jīng)治的晚期NSCLC中，未顯示更好的活性)，dacomitinib可顯著延長(zhǎng)總生存期。一項(xiàng)進(jìn)一步的III期試驗(yàn)比較了dacomitinib與厄洛替尼在帶有EGFR突變型腫瘤的未治療患者中的療效，試驗(yàn)正在進(jìn)行過(guò)程中，預(yù)計(jì)于2015年得到結(jié)果。此外，在患有NSCLC，且對(duì)第一代EGFR-TKIs產(chǎn)生過(guò)反應(yīng)的患者，以及未進(jìn)行TKI治療的患者中，臨床試驗(yàn)正在驗(yàn)證來(lái)那替尼的療效[34]，但由于反應(yīng)率較低，以及出現(xiàn)了劑量限制性腹瀉，單一療法治療評(píng)價(jià)被中斷。在實(shí)體瘤患者中，觀察到來(lái)那替尼和西羅莫司脂化（一種mTOR抑制劑）聯(lián)合治療可產(chǎn)生益處[35]。因此，現(xiàn)在正在評(píng)價(jià)帶有HER2突變的NSCLC患者聯(lián)合使用來(lái)那替尼和每周使用西羅莫司脂化的療效[36]，考慮到缺少益處，以及來(lái)那替尼單一療法的未來(lái)臨床發(fā)展，本文未進(jìn)一步討論該藥物。

3 突變選擇型EGFR-TIKs

所謂的更新的“第三代”EGFR-TKIs，靶向EGFR激活突變和T790M，但不靶向野生型EGFR，現(xiàn)在也正在研發(fā)其作為一線治療。三種此類化合物，即AZ-D9291、CO-1686和HM61713均為靶向EGFR激活和抗性（T790M）突變的口服、不可逆、選擇性抑制劑[37-40]。正在進(jìn)行的I期劑量增加試驗(yàn)顯示，在EGFR突變型NSCLC（主要帶有T790M）和對(duì)既往EGFR-TKI治療產(chǎn)生抗性的患者中，腫瘤出現(xiàn)了明顯縮小[41-43]。不靶向正常皮膚和腸道細(xì)胞中的野生型EGFR被認(rèn)為與治療指數(shù)出現(xiàn)改善有關(guān)。2014年計(jì)劃實(shí)施一個(gè)廣泛的II期/III期研發(fā)項(xiàng)目，該項(xiàng)目使用C-O-1686（TIGER I-V試驗(yàn)）作為因T790M突變而對(duì)EGFR靶向療法產(chǎn)生獲得性抗性的NSCLC患者的二線療法，以及EGFR突變型腫瘤患者的一線療法。 AZD9291和HM61713的進(jìn)一步研發(fā)還未得到官方宣布。

4 受體活性的特性

所有EGFR-TKIs均對(duì)EGFR受體有高親和力[44-47]；阿法替尼和dacomitinib對(duì)HER2和H-ER4受體也具有高親和力。阿法替尼還可抑制HER3的反式磷酸化，從而阻斷所有ErbB家族成員的信號(hào)[4-5]。與吉非替尼和厄洛替尼相比，阿法替尼在帶有EGFR激活突變的細(xì)胞中的體外活性更好，在多種癌癥異體移植模型中的抗腫瘤活性更好，其中包括對(duì)現(xiàn)在上市的EGFR抑制劑產(chǎn)生抗性或表達(dá)T790M的EGFR突變型細(xì)胞系，在動(dòng)物模型中的抗腫瘤活性也更好[45,46]。臨床前研究[47,48]顯示，dacomitinib可抑制多種EGFR突變體，包括常見(jiàn)的激活突變和T790M突變體，還可有效減少吉非替尼抗性的非小細(xì)胞異種抑制物的生長(zhǎng)。

突變體選擇性EGFR-TKIs均對(duì)突變型EGFR受體具有高選擇性，包括激活突變和T790M突變[37]。但對(duì)野生型EGFR選擇性較弱[37-39]。在體外研究中，突變體選擇性EGFR-TKIs均可有效抑制表達(dá)L858R EGFR或L858R/T790M EGFR的NSCLC細(xì)胞系的增殖，但對(duì)野生型EGFR細(xì)胞系的活性較弱。與之類似，體內(nèi)研究表明，在不同的EGFR突變型細(xì)胞系異種抑制模型中，突變體選擇性EGFR-TKIs可以劑量依賴的方式抑制腫瘤生長(zhǎng)[37,38,40]。

總之，與厄洛替尼或吉非替尼相比，阿法替尼和dacomitinib具有更廣泛的抑制活性，包括HER2和H-ER4受體，以及厄洛替尼或吉非替尼抗性的NSCLC異種移植物。盡管阿法替尼和dacomitinib在具有T790M依賴的獲得性抗性情況下可能具有體外活性，但其臨床益處有限[21,28]。這是與野生型EGFR抑制有關(guān)的劑量限制性毒性導(dǎo)致的結(jié)果，因此阿法替尼和dacomitinib的劑量不足以抑制T790M藥物抗性突變[49,50]。在這種情況下，突變體選擇性EGFR-TKIs或雙靶向EGFR（例如阿法替尼和西妥昔單抗聯(lián)合用藥）的治療前景最好。

5 結(jié)論

總之，EGFR-TKIs提供了治療NSCLC的針對(duì)性方法。對(duì)吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和dacomitinib的回顧分析突出了他們?cè)诟鞣矫娴牟町悾@種差異會(huì)影響他們?cè)谒幬锱c藥物的相互作用中的潛能，在使用多種藥物治療的癌癥患者的確定中是高度相關(guān)的。在日常臨床實(shí)踐中，阿法替尼可能提供一些理論上的優(yōu)勢(shì)，尤其是缺乏細(xì)胞色素相關(guān)互相作用的潛能以及與酸減少藥物（H2受體拮抗劑，質(zhì)子泵抑制劑和抗酸藥）互相作用的潛能。匯集的阿法替尼LUX-Lung3和LUX-Lung6生存數(shù)據(jù)的明確統(tǒng)計(jì)分析和相關(guān)出版物在等待中。未來(lái)突變體選擇性EGFR-TKIs如CO-1686、AZD9291和HM61713，可能為患者提供潛在臨床前景， 從而防止觀察到吉非替尼和厄洛替尼耐藥性的出現(xiàn)，從而改善患者的無(wú)進(jìn)展生存期。