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    2015年第1季度制藥行業(yè)重大交易

    2015-09-03 07:49:35湯森路透
    藥學(xué)進展 2015年7期
    關(guān)鍵詞:預(yù)付款阿斯利康里程碑

    湯森路透

    2015年第1季度制藥行業(yè)重大交易

    湯森路透

    “Cortellis競爭情報”發(fā)布的全球制藥行業(yè)研發(fā)與轉(zhuǎn)讓(BD&L)動態(tài)報告稱,2015年第1季度制藥業(yè)新增交易706項,與之相比,2014年第1和第4季度的新增交易僅分別為462和583項。重點報道2015年第1季度制藥行業(yè)達成的最有價值和最值得關(guān)注的交易以及交易最突出的企業(yè),同時跟進報道相關(guān)里程碑付款、期權(quán)交易以及終止的重大交易等,并對下一季度制藥行業(yè)的BD&L動態(tài)進行初步展望。

    制藥行業(yè);合作;交易

    1 高額交易

    2015年1季度,制藥行業(yè)新達成約46項價值超過1億美元的高額合作交易,其中11項交易有望為主要參與方帶來超過5億美元的收益。

    1.1 Depomed公司以10.5億美元獲得楊森公司Nucynta系列止痛藥產(chǎn)品在美國的開發(fā)權(quán)

    該季度交易金額最高的是,Depomed公司以10.5億美元(包括5億美元預(yù)付款)獲得了楊森公司Nucynta系列口服緩釋片和口服液在美國的開發(fā)權(quán)。Nucynta系列止痛藥產(chǎn)品在美國的銷售額截至2014年9月已達約1.66億美元,但其已面臨美國專利到期。

    1.2 楊森公司以8.35億美元拿下Isis制藥公司開發(fā)的胃腸道藥物項目

    楊森生物技術(shù)公司花費8.35億美元與Isis制藥公司合作開發(fā)用于消化道自身免疫性疾病的3個候選RNA靶向反義藥物,并獲得任一合作項目中的任一候選藥物許可的期權(quán),而Isis公司則獲得3 500萬美元的預(yù)付款、近8億美元的里程碑付款、技術(shù)轉(zhuǎn)讓費及兩位數(shù)的特許權(quán)使用費(見圖1)。

    1.3 楊森公司與AC Immune公司就抗阿爾茨海默病產(chǎn)品開展合作

    楊森公司承諾支付包括里程碑費用、預(yù)付款和研發(fā)經(jīng)費在內(nèi)的總計高達5.09億美元款項,和AC Immune公司共同開發(fā)后者的抗阿爾茨海默病產(chǎn)品ACI-35,其間,從Ⅱ期臨床試驗起將由楊森公司全權(quán)掌控。同時,兩家公司還達成一項為期3年的其他抗Tau蛋白神經(jīng)病變疫苗聯(lián)合研發(fā)協(xié)議。此外,AC Immune公司就開發(fā)一個競爭性抗Tau蛋白的阿爾茨海默病治療產(chǎn)品,也已與基因泰克公司達成一項自2012年6月起的價值4.33億美元的合作協(xié)議。

    1.4 Mundipharma公司與Esteve公司合作開發(fā)阿片受體調(diào)節(jié)劑類鎮(zhèn)痛藥

    Mundipharma公司和它旗下獨立公司Purdue同意與Esteve公司展開全球性合作,共同開發(fā)其阿片受體激動劑復(fù)方產(chǎn)品E-58425(曲馬多/塞來昔布)、阿片σ-1受體拮抗劑E-52862和阿片σ-1受體鎮(zhèn)痛特性增強劑Multi-Modal-1。由此,Esteve公司將得到超過10億美元的里程碑付款,并負責(zé)E-58425在美國上市,而Mundipharma公司則負責(zé)該產(chǎn)品在美國以外地區(qū)的商業(yè)化運作。

    1.5 百時美施貴寶公司與Bavarian Nordic公司就前列腺癌疫苗Prostvac簽署9.75億美元開發(fā)協(xié)議

    圖1 楊森公司與Isis公司就開發(fā)治療消化道自身免疫性疾病的反義藥物的RNA靶向平臺技術(shù)達成合作交易Figure 1 The deal between Janssen and Isis on RNA-targeted platform to develop antisense drugs for autoimmune disorders of the gastrointestinal tract

    基于Bavarian Nordic公司開發(fā)的前列腺癌疫苗Prostvac即將面世的Ⅲ期臨床數(shù)據(jù),該公司與百時美施貴寶(BMS)公司就此疫苗開發(fā)簽署了9.75億美元的合作協(xié)議。其中,Prostvac還將與BMS公司的腫瘤免疫產(chǎn)品(包括黑色素瘤治療藥Yervoy,目前其用于前列腺癌適應(yīng)證正處Ⅲ期臨床試驗階段)組合用藥。由此,Bavarian Nordic公司將凈得6 000萬美元預(yù)付款、8 000萬美元的行使期權(quán)費和8.35億美元的里程碑付款。

    1.6 默克雪蘭諾公司斥資9.41億美元瞄上Intrxon公司的抗腫瘤CAR-T免疫療法項目

    默克雪蘭諾(Merck Serono)公司與Intrexon公司就后者開發(fā)的嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)免疫療法項目達成合作意向,從而增強了其腫瘤免疫產(chǎn)品組合。CAR-T免疫療法是針對兩個尚未披露的靶點以增強抗腫瘤免疫應(yīng)答。同時,默克雪蘭諾公司也獲得Intrexon公司及其合作伙伴Ziopharm公司的其他CAR-T產(chǎn)品的期權(quán)。由此,默克雪蘭諾公司將支付1.15億美元預(yù)付款和超過8.26億美元的里程碑付款,并分攤與Intrexon和Ziopharm公司同等的特許權(quán)使用費。

    1.7 健贊公司斥資8.45億美元獲得Voyager公司用于神經(jīng)性疾病的AAV基因治療產(chǎn)品開發(fā)權(quán)

    健贊公司現(xiàn)已開始實施與Voyage公司達成的一項8.45億美元的合作協(xié)議,負責(zé)在美國以外的全球市場開發(fā)Voyage公司的腺相關(guān)病毒 (AAV) 基因治療產(chǎn)品,包括分別用于治療帕金森病、弗里德賴希運動失調(diào)癥和亨廷頓病的VY-AADC01、VY-FXN01和VY-HTT01,并獲得一個未披露的用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病的AAV治療項目在全球范圍的開發(fā)權(quán)。由此,Voyager公司有望得到6 500萬美元預(yù)付款、3 000萬美元的股權(quán)投資和高達7.45億美元的里程碑付款。

    1.8 日本第一三共制藥公司就阿斯利康公司便秘治療藥Movantik達成在美國市場的8.25億美元交易

    可能由于預(yù)期在2020年可獲得3.25億美元的收益,促使日本第一三共制藥公司決定與阿斯利康公司聯(lián)手,在美國共同上市便秘治療藥Movantik,用于治療阿片所致便秘(OIC)。為此,第一三共制藥公司將支付2億美元預(yù)付款和高達6.25億美元的銷售里程碑款項。自從Valeant公司以111億美元收購Salix公司及其藥物Relistor以及默克公司以95億美元收購Cubist公司并獲得其藥物Entereg(僅用于住院治療便秘)之后,以收購方式促進OIC重磅藥物后期市場的趨勢仍在繼續(xù)。

    1.9 阿斯利康公司用7億美元收購Actavis公司的呼吸系統(tǒng)藥品業(yè)務(wù)以擴充其產(chǎn)品配置

    在剛剛以20億美元完成對Aimirall公司呼吸系統(tǒng)藥物研發(fā)項目收購的6個月內(nèi),阿斯利康公司又以7億美元獲得Actavis公司名下的呼吸系統(tǒng)品牌藥物在美國和加拿大的業(yè)務(wù),其中包括Tudorza Pressair、Daliresp和Duaklir等產(chǎn)品。此次旨在擴大短期收益以及通過與這些收購得來的呼吸系統(tǒng)藥物組成復(fù)方產(chǎn)品以延長其自身呼吸系統(tǒng)藥品Symbicort(信必可)壽命的交易,令阿斯利康公司將首付6億美元,并在后期支付1億美元。而Actavis公司從上述交易中所獲資金將有助于其完成以705億元對Allergan公司的收購。

    1.10 諾華公司撥款7.5億美元收購Aduro公司的抗癌疫苗佐劑產(chǎn)品

    與其他公司不同,諾華公司并未引進研發(fā)后期產(chǎn)品,而是投資7.5億美元購得Aduro公司的研發(fā)早期產(chǎn)品ADU-S100,這是一種靶向干擾素基因刺激蛋白(STING)的環(huán)二核苷酸,意欲開發(fā)為抗腫瘤疫苗佐劑。諾華公司此次投資款項包括2億美元預(yù)付款、高達5億美元的里程碑付款和未來可等值收購的2 500萬美元股權(quán)投資(占股2.7%),目的是要保持在腫瘤免疫療法領(lǐng)域的領(lǐng)先地位。

    1.11 禮來公司投資6.9億美元購得Hanmi公司的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療藥HM-71224 開發(fā)權(quán)

    禮來公司從Hanmi公司獲得Bruton酪氨酸激酶抑制劑HM-71224在除了中國大陸、臺灣和香港以及韓國以外的全球開發(fā)權(quán)。由此,Hanmi公司凈得5 000萬美元預(yù)付款和用于籌備針對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的Ⅱ期臨床試驗的高達6.4億美元里程碑付款。自2009年12月以7.55億美元購得Incyte公司開發(fā)的RA治療藥物INCB-28050(有望在2015年報批)之后,禮來公司繼續(xù)其投資策略,以期奪回其在自身免疫性疾病治療領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)地位。

    2 交易突出的企業(yè)

    2015年1季度最突出的交易來自傳統(tǒng)的大型制藥公司,包括阿斯利康公司、賽諾菲公司和BMS公司。

    2.1 阿斯利康公司

    為開發(fā)抗癌藥物,阿斯利康公司和Molpex制藥公司簽署了一項研究合作協(xié)議。Molpex公司擁有一個可提取預(yù)測候選藥物療效和副作用數(shù)據(jù)的人工智能系統(tǒng)——Optiplex。按照協(xié)議,阿斯利康公司獲得任何有前途的抗癌先導(dǎo)化合物進入后續(xù)研發(fā)的期權(quán),以換取里程碑付款。

    阿斯利康公司還分別與維康信托桑格研究所、基因組學(xué)創(chuàng)新計劃、賽默飛世爾科技及布羅德與懷特黑德研究所達成合作協(xié)議,內(nèi)容包括一項成簇的規(guī)律間隔的短回文重復(fù)序列(CRISPR)基因組編輯技術(shù)的使用,該技術(shù)可對某些信號通路中的基因進行操作,能用于鑒定新靶點。這些合作將重點涉及癌癥、心血管、代謝、自身免疫、呼吸系統(tǒng)和炎癥性疾病治療以及再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

    而且,阿斯利康公司對以1.225億美元的預(yù)付款和里程碑付款投資Orca公司充滿信心,希望其維甲酸相關(guān)孤兒核受體γ(RORγs)抑制劑可以成功控制能導(dǎo)致自身免疫異常的Th17 T細胞活化基因。依據(jù)協(xié)議,阿斯利康擁有3年后獲得這些侯選藥物的期權(quán)。

    2.2 賽諾菲公司

    賽諾菲公司與X射線晶體學(xué)專業(yè)公司Lead Pharma達成合作協(xié)議,后者受邀為賽諾菲公司的自身免疫性疾?。ò≧A和炎性腸道疾?。┲委熕幬镯椖块_發(fā)候選藥物,其間需大量使用RORγs,而賽諾菲公司則回報以預(yù)付款和里程碑付款。

    鑒于可穿過血腦屏障(BBB)的神經(jīng)系統(tǒng)藥物研發(fā)面臨諸多挑戰(zhàn),法國生物技術(shù)公司 Vect-Horus嘗試?yán)闷溟_發(fā)的多肽載體轉(zhuǎn)運賽諾菲公司抗體藥物跨越BBB,靶向治療神經(jīng)退行性疾病。而賽諾菲公司則對Vect-Horus公司領(lǐng)先的載體結(jié)合物VHN-439充滿信心,VHN-439最近已在低體溫試驗中獲得概念驗證。

    此外,賽諾菲公司還與抗體研發(fā)公司Adimab達成協(xié)議,后者應(yīng)召利用其基于酵母的完全人抗體發(fā)現(xiàn)技術(shù),并基于全合成人前免疫免疫球蛋白G分子,鑒定出針對多個靶點的若干抗體和雙特異性分子。作為回報,賽諾菲公司將支付一筆未披露金額的預(yù)付款、研究經(jīng)費和里程碑付款,且如果要執(zhí)行任一侯選藥物的期權(quán),則另需加付轉(zhuǎn)讓費。目前,Adimab公司深受大型藥企青睞,最近其也剛與葛蘭素史克公司達成類似合作協(xié)議。

    2.3 BMS公司

    BMS公司正在組建自己的抗纖維化藥物研發(fā)項目,并熱衷于開發(fā)來自加州生物醫(yī)學(xué)研究所的項目。而且,BMS公司最近決定以4.44億美元收購Galecto Biotech公司,這是基于后者開發(fā)的半乳糖凝集素-3(galectin-3)抑制劑TD-139的Ⅰb期臨床抗纖維化試驗數(shù)據(jù)。

    此外,Regel公司將其若干TGF-β受體激酶抑制劑類抗癌產(chǎn)品轉(zhuǎn)讓給了BMS公司,從而獲得3 000萬美元預(yù)付款和3.09億美元里程碑付款。BMS公司計劃對該項目以及自家的免疫檢查點抑制劑類抗黑色素瘤藥物Yervoy和近期上市的Opdivo進行評估。

    3 重大交易中的里程碑付款

    2015年1季度制藥行業(yè)重大交易中里程碑付款所占支付份額見圖2。其中,最大金額的里程碑付款收款方要數(shù)MannKind公司(5 000萬美元)、Ophthotec公司(5 000萬美元)、New Link公司(2 000萬美元)和 Isis公司(1 500萬美元),其他大額里程碑付款接受企業(yè)包括Vectura公司、Stallergene公司和Egalet公司(見表1)。

    圖2 2015年1季度制藥行業(yè)重大交易中各類支付形式的付款總額(按百萬美元計)Figure 2 Total payments paid (US$ million) per payment type in notable deals in the pharmaceutical industry in Q1 2015

    表1 2015年1季度制藥行業(yè)交易中里程碑付款排行榜Table 1 Top milestone payments in deals in the pharmaceutical industry in Q1 2015

    續(xù)表2

    成立于2014年8月份的MannKind公司在價值11億美元的交易中從賽諾菲公司獲取了5 000萬美元里程碑付款,用以完善吸入型干粉胰島素Afrezza生產(chǎn)條件。該糖尿病治療藥物已于2015年2月上市。

    依據(jù)2014年5月簽署一份價值10.3億的商業(yè)合同,由于聚乙二醇化適配子Fovista用于濕性老年性黃斑變性的一項Ⅲ期臨床試驗進入第2輪受試者招募,Ophehotech公司從諾華公司再獲5 000萬美元里程碑付款。而且,在美國FDA接受慢性阻塞性肺?。–OPD)治療藥物UltibroBreezhaler(QVA-149/NVA-237復(fù)方)和SeebriBreezhaler(NVA-237)的申報后,諾華公司還就此向Vectura公司分別支付了1 250萬和750萬美元。此前,諾華公司在2005年4月已就COPD治療藥物的開發(fā)分別與Arakis公司和Vectura公司建立了2個價值為1.875億美元的合作伙伴關(guān)系。

    隨著埃博拉病毒疫苗rVSV-EBOV的臨床試驗啟動,默克公司向New Link公司支付了2 000萬美元里程碑付款,作為2014年11月簽署的價值5 000萬美元合同的一部分。該疫苗已于1季度在利比里亞進入Ⅲ期臨床試驗。

    按照2013年12月Isis公司與葛蘭素史克公司就反義治療藥物開發(fā)達成的價值15億美元合作伙伴協(xié)議,隨著反義藥物ISIS-TTRRX用于家族性淀粉樣神經(jīng)病的一項Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗的推進,Isis公司收到1 500萬美元里程碑付款。此外,Isis公司還在2013年9月與Biogen Idec公司就神經(jīng)系統(tǒng)反義藥物研發(fā)建立了價值31億美元合作聯(lián)盟關(guān)系,包括發(fā)現(xiàn)和鑒定4個相關(guān)靶點。由此,為驗證一個用于治療一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的未披露靶點和啟動支持反義藥物ISIS-BIIB4新藥臨床研究申請(IND)的若干項臨床前試驗,Isis公司從Biogen Idec公司分別獲得500萬和1 000萬美元的里程碑付款。而且,依據(jù)另一份2012年1月簽署的價值3.51億美元合作協(xié)議,為推進正在進行的反義藥物ISIS-SMN(nusinersen)分別用于兒童和嬰兒脊髓性肌萎縮的兩項Ⅲ期臨床試驗,Biogen Idec公司又各支付了900萬和700萬美元里程碑付款。

    依據(jù)2010年9月為開發(fā)肽酶1調(diào)節(jié)疫苗而簽訂的價值8 900萬美元合作協(xié)議,其中包括一個正處早期研發(fā)階段用于治療日本柳杉花粉過敏的口服疫苗S-525606項目,隨著日本監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)Actair用于治療屋塵螨過敏,Shionogi公司向Stallergenes公司支付了1 000萬歐元(約合1 250萬美元)里程碑付款。此外,另據(jù)2013年11月為濫用限制型氫可酮阿片類藥物開發(fā)項目而達成的價值4.25億美元合作協(xié)議,Shionogi公司還為氫可酮產(chǎn)品S-718632用于鎮(zhèn)痛,向美國FDA提交了一份IND,并為此向Egalet公司支付了1 000萬美元里程碑付款。

    4 期權(quán)與交易終止

    2015年1季度,有很多交易被終止,5項期權(quán)被執(zhí)行,還有1項期權(quán)被取消。

    鑒于Debiopharm公司的丙型肝炎治療藥物項目不再是戰(zhàn)略重點,諾華公司把抗丙型肝炎藥物Alisporivir在日本的開發(fā)權(quán)返還。由于臨床試驗中出現(xiàn)Alisporivir引發(fā)胰腺炎的多個病例,包括一例死亡,該項目之前曾一度擱淺,并導(dǎo)致諾華公司推遲了對其的申報計劃。同樣出于戰(zhàn)略上的考慮,在此前4個月,諾華公司終止了和Enanta公司就另一抗丙型肝炎藥物EDP-239的開發(fā)而達成的價值4.44億美元合作協(xié)議。

    由于異檸檬酸脫氫酶-1突變相關(guān)血液腫瘤治療藥AG-120的Ⅰ期臨床試驗數(shù)據(jù)令人振奮,Celgene公司將執(zhí)行與Agio公司的合作項目的期權(quán),這一抗癌合作項目目前價值超過3億美元,但曾在2010年4月暫停。

    Symphogen公司從德國默克公司重新獲得正處中期研發(fā)階段的抗癌藥物futuximab(Sym-004)的開發(fā)權(quán)。早在2012年9月,因研發(fā)重點轉(zhuǎn)移,德國默克公司曾終止了與Symphogen公司就該項目達成的6.35億美元合作交易。此外,Symphogen公司希望通過大量現(xiàn)金儲備的投入來樹立其自有先導(dǎo)化合物的聲譽,該先導(dǎo)化合物已在多項癌癥臨床試驗中取得振奮人心的結(jié)果。

    楊森公司已向Galapageos公司歸還其系列抗炎藥物的期權(quán),同時終止了兩家公司于2007年10月達成的23.75億美元合作研發(fā)協(xié)議。Galapageos公司現(xiàn)在能夠推進自體毒素抑制劑GLPG-1690在Ⅰ期臨床試驗中用于治療特發(fā)性肺纖維化。

    在支付了930萬美元預(yù)付款后并未見任何成效,與MorphoSys公司合作不到2年,Celgene公司放棄了正處于Ⅱ期臨床開發(fā)階段用于治療多發(fā)性骨髓瘤的侯選藥物MOR-202,但具體放棄原因不明。不過,該CD-38靶向抗體藥物的Ⅰ/Ⅱa期臨床數(shù)據(jù)仍有望在2015年出臺。

    5 2015年第2季度展望

    2015年2季度伊始,“Cortellis競爭情報”便繼續(xù)源源不斷地收到新的交易報告。4月份的頭幾天,早期的預(yù)測重點看好BMS公司和UniQure公司就基因治療藥物項目達成的合作交易,合作項目包括用于治療心血管疾病的AAV-S100A1(一種表達鈣結(jié)合蛋白S100A1的AAV)。或許是一項AAV-S100A1用于豬心衰模型的實驗中模型豬12個月存活率達90%的數(shù)據(jù),驅(qū)使BMS公司與UniQure公司開展合作,支付包括5 000萬美元的預(yù)付款、用于除了A100A1以外的3個靶點項目開發(fā)的1 500萬美元、一筆首期4.9%股權(quán)投資(價值3 200萬美元)加上用于AAV-S100A1開發(fā)的高達2.54億美元里程碑付款以及用于其他合作產(chǎn)品開發(fā)的里程碑付款(其中每個產(chǎn)品的里程碑付款高達2.17億美元)。

    默克公司與生物技術(shù)領(lǐng)域新秀Arvinas公司達成一項長年合作協(xié)議,利用Arvinas公司的蛋白水解靶向嵌合技術(shù)(其可促使不需要的蛋白降解),研發(fā)疾病靶點。由此,Arvinas公司將收獲預(yù)付款、研發(fā)資金、高達4.34億美元里程碑付款和分次交付的特許權(quán)使用費。

    翻譯:張繼

    《藥學(xué)進展》雜志2015年征訂啟事

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    根據(jù)2014年12月出版的《中國學(xué)術(shù)期刊影響因子年報》統(tǒng)計,2013年度《藥學(xué)進展》以1 014.9的篇均下載量高居國內(nèi)65種藥學(xué)類期刊榜首,影響力和業(yè)界關(guān)注度正在不斷提升。

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    Notable Deals in the Pharmaceutical Industry in Q1 2015

    Thomson Reuters

    During the 1st quarter of 2015, Cortellis Competitive Intelligence had 706 new deals added as part of its ongoing coverage of pharmaceutical business development & licensing (BD&L) activity compared to 583 in Q4 2014 and 462 in Q1 2014.This article highlights the most valuable and notable deals forged during the quarter, as well as the most proli fi c deal makers.An update on milestones, options and terminated deals of signiicance will also be presented, along with an early outlook on the next quarter’s pharmaceutical BD&L activity.

    pharmaceutical industry; collaboration; deal

    F416.77

    A

    1001-5094(2015)07-0555-06

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