成人嗜血細(xì)胞綜合征

朱儷，孟海濤

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院血液科，浙江杭州310003

成人嗜血細(xì)胞綜合征

朱儷，孟海濤

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院血液科，浙江杭州310003

嗜血細(xì)胞綜合征（HPS）是一類危及生命的高炎癥反應(yīng)綜合癥，并非一種獨(dú)立的疾病。HPS分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性多見于兒童，繼發(fā)性可由多種因素誘發(fā)，包括感染、腫瘤、自身免疫性疾病等。目前對HPS的報(bào)道以兒童居多，但成人HPS的發(fā)生率與日俱增。對于嗜血細(xì)胞綜合征缺乏認(rèn)識可能導(dǎo)致誤診及病人預(yù)后差，早期診斷對于提高患者存活率是十分必要的。該文旨在對嗜血細(xì)胞綜合的病因、診斷、治療等的最新進(jìn)展做一綜述。

嗜血細(xì)胞綜合征；成人；診斷；治療

噬血細(xì)胞綜合癥（hemophagocytic syndrome，HPS）亦稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(HLH)，又稱噬血細(xì)胞性網(wǎng)狀細(xì)胞增生癥，于1939年由Scott等首次報(bào)道[1]，是一種多器官、多系統(tǒng)受累，并進(jìn)行性加重伴免疫功能紊亂的巨噬細(xì)胞增生性疾病。HLH的本質(zhì)是高炎癥反應(yīng)引起的組織損傷，其主要特征是發(fā)熱、肝脾腫大、全血細(xì)胞減少。對于免疫學(xué)的研究可以提高對其發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識，并且有助于診斷。HPS臨床表現(xiàn)多樣，診斷困難，多以死亡告終。治療包括對癥支持、抑制免疫以及生物學(xué)治療或造血干細(xì)胞移植。HLH可以發(fā)生在任何年齡，但目前大多數(shù)臨床指南、前瞻性研究及治療試驗(yàn)都集中在兒科病人，對成人HLH的病人缺少關(guān)注。近期研究報(bào)道，40%的HLH的病人發(fā)生在成人[2]。該文綜述了成人HLH的病因、診斷、治療等方面的最新進(jìn)展，幫助大家對于成人HLH有更為準(zhǔn)確的認(rèn)識，從而有助于大家盡早給予成人HLH病人合適的初始治療以及提高患者的生活質(zhì)量及存活率。

1 流行病學(xué)

HLH是一種罕見的疾病，每年的發(fā)病率約為1/800 000，兒童的發(fā)病率為1～10/1 000 000。各個國家都可發(fā)生HLH，對2 197個成人HLH案例進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)50%發(fā)生在日本。男女比例1:7，平均年齡50歲[2]。

2 病因

HLH分為家族性HLH（FHL）亦稱原發(fā)性HLH和繼發(fā)性HLH。繼發(fā)性HPS可以由多種潛在因素誘發(fā)，包括感染、惡性腫瘤、自身炎癥及自身免疫性疾病、代謝性疾病、獲得性免疫缺陷和醫(yī)源性的免疫抑制狀態(tài)，以及器官或干細(xì)胞移植。在報(bào)道的案例中，1/3病人由不止一種因素誘發(fā)。在兒童，主要是基因缺陷引起。在成人，最主要的是感染和藥物。病毒是最常見的感染誘發(fā)因素，其中皰疹病毒、EB病毒、巨細(xì)胞病毒分別占62%、43%、9%。HLH也被報(bào)道作為感染H1N1和H5N1死亡的原因[3]。細(xì)菌感染占誘發(fā)因素的9%，其中38%是結(jié)核桿菌感染。而在中國，60%以上的病例由腫瘤誘發(fā)[4]。腫瘤患者易出現(xiàn)HLH，主要是血液系統(tǒng)惡性腫瘤，尤其是淋巴瘤，考慮腫瘤本身與某些病毒相關(guān)。

3 發(fā)病機(jī)制

殺傷細(xì)胞中，顆粒介導(dǎo)的細(xì)胞毒功能缺陷是原發(fā)性和繼發(fā)性HLH的共同潛在機(jī)制。巨噬細(xì)胞被活化的T細(xì)胞刺激后功能失控，分泌過量的細(xì)胞因子，導(dǎo)致“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，使T淋巴細(xì)胞和巨嗜細(xì)胞本身都處于失控的活化狀態(tài)，異常免疫活動對正常組織和細(xì)胞進(jìn)行攻擊，從而產(chǎn)生組織損傷和全身器官衰竭[5]。

4 臨床表現(xiàn)

嗜血細(xì)胞綜合癥出現(xiàn)的第一個癥狀往往是非特異性的急性或亞急性（1～4周）的臨床表現(xiàn)，臨床特征是發(fā)熱（持續(xù)＞38.5）以及肝脾腫大。約1/4的成人患者有非特異性的伴隨癥狀，包括紅斑樣皮疹、水腫、瘀斑、紫癜等等。特別要注意的是panniculitic結(jié)節(jié)，因?yàn)榭赡茴A(yù)示潛在伴發(fā)T細(xì)胞淋巴瘤。內(nèi)臟受累很常見，易導(dǎo)致多器官功能衰竭[6]。肝脾及肺臟受累分別占60%及42%，還可表現(xiàn)為腦病、腹水、靜脈阻塞以及非創(chuàng)傷性脾破裂[7]。肺臟受累可以表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難、呼吸衰竭等[10]，特別是在由呼吸道病毒引起的疾病中。胃腸道受累的癥狀（18%）包括非特異性的如腹瀉、惡心嘔吐、腹痛，以及特異性的如胃腸出血、胰腺炎或潰瘍性腸病。神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)（25%）包括昏迷、癲癇、腦膜炎、腦出血等[10]。腎臟受累主要表現(xiàn)為腎功能衰竭(88%)或腎病綜合征(38%)。一些病人還可表現(xiàn)出精神變化，包括情緒障礙、譫妄或精神病[8]，其他如格林巴利綜合癥也曾被報(bào)道[9]。

5 診斷

嗜血細(xì)胞綜合征的診斷基于一系列臨床、實(shí)驗(yàn)室、免疫學(xué)以及組織病理學(xué)的檢測，每一個單獨(dú)的檢查結(jié)果都缺乏特異性。往往疾病進(jìn)展或癥狀加重或某一指標(biāo)增高幫助我們最終做出診斷。目前的診斷標(biāo)準(zhǔn)依然沿用2004年的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]。具體為：①符合HPS的分子診斷；②發(fā)熱、脾大、血細(xì)胞減少、高三酰甘油血癥和（或）低纖維蛋白原血癥，骨髓，脾或淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)嗜血現(xiàn)象而無惡變證據(jù)、NK細(xì)胞活性減低或缺乏（根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室指標(biāo)）、鐵蛋白＞=500 ug/L，可溶性CD25（sL-2r）＞=2400 U/mL。以上8點(diǎn)中滿足5點(diǎn)或若滿足分子標(biāo)準(zhǔn)即可診斷。目前認(rèn)為，有些沒有達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)的病人可能有一部分也是該病。比如嬰兒可能不出現(xiàn)發(fā)熱，特別是早產(chǎn)兒。

5.1 實(shí)驗(yàn)室檢查

HLH最主要的特征是血細(xì)胞減少、低纖維蛋白原血癥以及D-二聚體增高。幾乎80%的病人具有血小板減少和貧血，69%白細(xì)胞減少。嚴(yán)重的血小板減少出現(xiàn)在6%的病人。60%的病人具有與肝功能異常有關(guān)的凝血功能異常，50%的病人有低纖維蛋白原血癥和高D2聚體血癥[4]。HLH的病人容易發(fā)生DIC，特別是具有嚴(yán)重血小板減少的病人，這在某種程度上與高致死率相關(guān)。血小板及鐵蛋白是該病的預(yù)后因素。血小板還可作為疾病好轉(zhuǎn)或惡化的監(jiān)測指標(biāo)。Cooms試驗(yàn)和破碎紅細(xì)胞一般陰性。69%的成人HLH的病人具有高甘油三酯血癥，與有過多的TNF造成的脂蛋白脂肪酶抑制有關(guān)[4]。HLH的病人可以高CRP、ESR，轉(zhuǎn)氨酶可以中重度升高。鐵蛋白高是它區(qū)別于其他全身性炎癥反應(yīng)的標(biāo)志?？赡艿脑虬ň奘杉?xì)胞和肝細(xì)胞分泌鐵蛋白，在吞噬紅細(xì)胞時釋放或清除受損。病原學(xué)的檢測也十分重要，尤其是病毒檢測，其中PCR的方法比血清學(xué)的檢測更敏感。

5.2 免疫學(xué)研究

血清學(xué)或功能學(xué)細(xì)胞檢測可以評估HLH病人免疫反應(yīng)的異常。巨噬細(xì)胞活化標(biāo)志（如β2微球蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇酶、新蝶呤、轉(zhuǎn)鈷胺素蛋白-II）和細(xì)胞因子（如干擾素γ、TNFα、特別是IL-18)可以增加[11]。但主要的診斷標(biāo)志是CD25和CD163的濃度的增加以及NK細(xì)胞活性的減低?？扇苄訡D25(IL-2受體α)的增高發(fā)生在79%的病人，其中＞10 000 U/mL占37%。研究表明，可溶性CD163血清濃度的增家與高炎癥反應(yīng)有關(guān)，它是一個表達(dá)在單核巨噬細(xì)胞表面的橫跨膜的血紅蛋白和珠蛋白清除劑[12]。NK細(xì)胞的功能可以用多種方式檢測，如51價鉻的測定、CD107a動員、顆粒酶B蛋白活性。在一些重癥疾?。ㄌ貏e是兒童）中，這些結(jié)果可能正常，但并不能排除HLH的診斷[13]。

5.3 組織病理學(xué)研究

骨髓是診斷HLH的推薦部位，骨髓抽吸的結(jié)果要優(yōu)于骨髓活檢。但骨髓檢查結(jié)果無法區(qū)分生理性的嗜血現(xiàn)象和病理過程。在某些生理情況下，如輸血、感染、自身免疫疾病和其它原因引起的骨髓衰竭或紅細(xì)胞的破壞時也會出現(xiàn)。且孤立的器官特異性的嗜血現(xiàn)象也可在術(shù)后的淋巴結(jié)以及肺,肝臟,脾臟,和皮膚中被發(fā)現(xiàn)[14]。且嗜血現(xiàn)象在發(fā)病初期以及紅細(xì)胞生成障礙時可能檢測不到。在臨床和生物學(xué)檢測高度懷疑時，建議重復(fù)骨髓檢測。

6 治療

早在1980年就有依托泊苷與糖皮質(zhì)激素使HLH病人緩解的報(bào)道。1994年開始建立第一個關(guān)于治療HLH的國際研究，包括依托泊苷與地塞米松，同時包括環(huán)孢素A、依托泊苷與地塞米松片劑在移植前的維持治療。2004年在對HLH的接續(xù)研究中，提出環(huán)孢A持續(xù)前8周的治療，包括起始治療和強(qiáng)化治療。這一研究于2011年截止，目前數(shù)據(jù)正在整理中。目前的治療依然以2004年的版本為標(biāo)準(zhǔn)[10]。HLH的治療包括，對癥支持治療、消除誘因、抑制炎癥反應(yīng)和細(xì)胞增殖以及造血干細(xì)胞移植。HLH的支持治療可參照全身性炎癥反應(yīng)綜合征和多器官功能衰竭的患者的治療標(biāo)準(zhǔn)。除此之外，HLH的病人自發(fā)性出血的風(fēng)險(xiǎn)很高，對于急性出血的病人可輸注血小板、新鮮冰凍血漿或VII因子。GCSF可用于中性粒細(xì)胞缺乏的病人。病因治療主要用于感染相關(guān)性HLH。Fukaya等[15]報(bào)道，在全身性自身免疫性疾病中，有一半病人都使用甲強(qiáng)龍沖擊作為單獨(dú)的治療。當(dāng)懷疑中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累時，首選地塞米松，它比強(qiáng)的松和強(qiáng)的松龍更易穿透血腦屏障。環(huán)孢素?zé)o論對成人還是兒童都是一個比較常使用的免疫抑制藥物，在自身免疫性疾病中，可以使存活率達(dá)到76%。但對肝腎功能衰竭的病人應(yīng)減量，否則可增加神經(jīng)毒性的風(fēng)險(xiǎn)。其他成功治療成人HLH的免疫抑制藥物包括甲氨蝶呤治療風(fēng)濕相關(guān)性疾病及環(huán)磷酰胺治療全身免疫相關(guān)性疾病[10]。另外，中樞受累的病人可以每周鞘內(nèi)注射MTX及氫化可的松。靜脈使用丙種球蛋白的效果較好，尤其是對于感染及自身免疫性疾病的病人，可以使存活率達(dá)59%～75%。也有個案及小臨床試驗(yàn)報(bào)道，對于腫瘤、感染及自身免疫性疾病的患者，血漿置換可以使存活率達(dá)80%。研究報(bào)道，在兒童EBV相關(guān)的HLH的病人中，前4周未使用依托泊苷可使死亡率增高14倍，因此推測依托泊苷可能部分阻斷EBV[16]。在成人復(fù)發(fā)或重癥的HLH中依托泊苷也推薦使用。在肝腎功能衰竭的病人中應(yīng)減量，并盡早行造血干細(xì)胞移植，因?yàn)殚L時間的依托泊苷的使用可能增加感染、疾病復(fù)發(fā)及二次腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。對于難治的病人對丙球、環(huán)孢素、依托泊苷無效時，也有成功使用生物制劑的報(bào)道，包括：利妥昔單抗,英夫利昔單抗和依那西普[17-18]。盡管生物制劑的推薦使用尚缺乏有效的證據(jù)，但可根據(jù)原發(fā)病來選擇。如抗TNF-α治療淋巴組織細(xì)胞增生癥和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或脊柱關(guān)節(jié)病，抗白介素1R（阿那白滯素）和白細(xì)胞介素-6（tocilizumab）治療成人still病，抗B細(xì)胞的藥物（利妥昔單抗，belimumab）治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡或干燥綜合癥。EBV相關(guān)的HLH的病人，伴或不伴淋巴瘤，利妥昔單抗都可以作為補(bǔ)救治療的選擇。在大多數(shù)原發(fā)HLH的病人，需要通過造血干細(xì)胞移植（HSCT）來預(yù)防疾病復(fù)發(fā)。HSCT聯(lián)合清髓劑的生存率是53%～71%。移植相關(guān)毒性是導(dǎo)致生存率低的主要因素。

7 隨訪及病人預(yù)后

需要對病人進(jìn)行早期的臨床及生物學(xué)隨訪，若前2～3周的治療病人反應(yīng)不理想，則認(rèn)為是難治的HLH。HLH治愈后一般較少復(fù)發(fā)，盡管比例及相關(guān)危險(xiǎn)因素仍不清楚，但有研究表明，鐵蛋白及可溶性CD25、CD163濃度的增加可能預(yù)示著疾病復(fù)發(fā)。研究表明，在1 109個HLH病人中，死亡率為41%。其存活率與病因相關(guān)，惡性腫瘤尤其是NK或T細(xì)胞淋巴瘤伴發(fā)的HLH預(yù)后差，原發(fā)的病毒感染或免疫系統(tǒng)疾病相關(guān)的HLH預(yù)后好。

8 展望

嗜血細(xì)胞綜合癥具有廣泛的致病性，其中基因缺陷、誘發(fā)的疾病及不同的觸發(fā)因素導(dǎo)致了它的復(fù)雜性和高致死性。因?yàn)槠浒l(fā)病多見于兒童，目前的指南大多基于對兒童的臨床研究，其對于成人HLH的敏感性和特異性有待進(jìn)一步研究。對成人HLH缺乏標(biāo)準(zhǔn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)常常導(dǎo)致疾病的漏診及誤診。因此，制定具體的成人HLH的診斷以及治療標(biāo)準(zhǔn)十分必要。除此之外，對于HLH的分子免疫學(xué)研究可提高檢出率及利于早期診斷，應(yīng)繼續(xù)進(jìn)一步普及及完善。

[1]Scott RB,Robb-Smith AH.Histiocytic medullary reticulocytosis[J].Lancet, 1939（2）:194-198.

[2]Manuel Ramos-Casals,Pilar Brito-Zerón,Armando López-Guillermo,et al.Adult haemophagocytic syndrome[J].Lancet,2014（383）:1503-1516.

[3]Rouphael NG,Talati NJ,Vaughan C,Cunningham K,Moreira R,Gould C.Infections associated with haemophagocytic syndrome[J].Lancet Infect Dis，2007（7）:814-822.

[4]Manuel Ramos-Casals,Pilar Brito-Zerón,Armando López-Guillermo,et al.Adult haemophagocytic syndrome[J].Lancet,2014（383）.

[5]Yoram Faitelson,Eyal Grunebaum.Hemophagocytic lymphohistiocytosis and primary immune deficiency disorders[J].Clinical Immunology,2014（155）:118-125.

[6]Fukaya S,Yasuda S,HashimotoT,etal.Clinicalfeaturesof haemophagocyticsyndromeinpatientswithsystemicautoimmune diseases:analysis of 30 cases[J].Rheumatology(Oxford),2008（47）: 1686-1691.

[7]Nakatsuka A,Wada J,Nagase R,et al.Hemophagocytic syndrome associated with fatal veno-occlusive disease in the liver[J].Intern Med,2007（46）: 495-499.

[8]Rubio Barbón S,González García ME,Cienfuegos Basanta MC,González Huerta AJ.Hemophagocytic syndrome[J].Study of 16 cases.Med Clin (Barc),2009（133）:74-75(in Spanish).

[9]Wolter M,Badoual C,Wechsler J,et al.Intravascular large cell lymphoma revealed by diff use telangiectasia and cauda equina syndrome[J].Ann Dermatol Venereol,2002（129）:320-324(In French).

[10]Henter JI,Horne A,Aricó M,et al.HLH-2004:Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis[J].Pediatr Blood Cancer,2007（48）:124-131.

[11]Tamura K,Kanazawa T,Tsukada S,et al.Increased serum monocyte che moattractant protein-1,macrophage in flammatory protein-1 beta,and interleukin-8 concen trations in hemophagocy ticlympho histiocytosis[J]. Pediatr Blood Cancer,2008（51）:662-668.

[12]Schaer DJ,Schleiff enbaum B,Kurrer M,et al.Soluble hemoglobinhaptoglobin scavenger receptor CD163 as a lineage-specifi c marker in the reactive hemophagocytic syndrome[J].Eur J Haematol,2005（74）:6-10.

[13]Teramura T,Tabata Y,Yagi T,et al.Quantitative analysis of cell-free Epstein-Barr virus genome copy number in patients with EBV-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis[J].Leuk Lymphoma,2002（43）:173-179.

[14]Prendki V,Stirnemann J,Lemoine M,et al.Prevalence and clinical signifi cance of Küpff er cell hyperplasia with hemophagocytosis in liver biopsies[J].Am J Surg Pathol,2011（35）:337-345.

[15]FukayaS,YasudaS,HashimotoT,etal.Clinicalfeaturesofhaemophagocytic syndrome in patients with systemic autoimmune diseases:analysis of 30 cases[J].Rheumatology(Oxford)，2008（47）:1686-1691.

[16]Imashuku S,Kuriyama K,Teramura T,et al.Requirement for etoposide in the treatment of Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis[J].J Clin Oncol,2001（19）:2665-2673.

[17]Takahashi N,Naniwa T,Banno S.Successful use of etanercept in the treatment of acute lupus hemophagocytic syndrome[J].Mod Rheumatol, 2008（18）:72-75.

[18]Henzan T,Nagafuji K,Tsukamoto H,et al.Success with infl iximab in treating refractory hemophagocytic lymphohistiocytosis[J].Am J Hematol，2006（81）:59-61.

[19]Balamuth NJ,Nichols KE,Paessler M,Teachey DT.Use of rituximab in conjunction with immunosuppressive chemotherapy as a novel therapy forEpsteinBarr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis[J].J Pediatr Hematol Oncol，2007（29）:569.

[20]OhgaS,KudoK,Ishii E,HonjoS,MorimotoA,Osugi Y,et al.Hematopoietic stem cell transplantation for familial hemo phagocy tic lymp hohis tiocytosis and Epstein-Barr virus-associated hemo phago cytic lymphohis tiocytosis in Japan[J].Pediatr Blood Cancer，2010（54）:299-306.

Adult Haemophagocytic Synrome

ZHU Li，MENG Hai-tao
Department of Hematology,The First Affiliated Hospital,College of Medicine,Zhejiang University,Hangzhou，Zhejiang Province，310003 China

Haemophagocytic syndrome(HPS)is a kind of life-threatening hyperinflammatory response syndrome and not independent disease.HPS is divided into primary and secondary,primary is more common in children,and secondary can be induced by a variety of factors,including infection,tumor,autoimmune disease and so on.At present,the reports of HPS in children are majority, but the incidence of adult HPS grow each passing day.Lack of awareness of HPS may lead to misdiagnosis and poor prognosis,early diagnosis is very important to mprove the life quality and the survival rate of people.This article aims to review the recent progress of the pathogeny,diagnosis,treatment and so on of HPS.

Haemophagocytic syndrome；Adult；Diagnosis；Treatment

R55

A

1674-0742（2015）05（a）－0191-03

2015-02-06）

朱儷（1984-），女，浙江杭州人，碩士，住院醫(yī)師，主要從事血液系統(tǒng)惡性腫瘤的診斷及治療的研究。