初治非手術小細胞肺癌復發(fā)/進展影響因素的回顧性分析

莊亞琴 姜麗巖 趙怡卓 錢嘉琳 高習文

小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）占肺癌的10%-15%，由于其進展快、惡性程度高、易早期遠處轉移，幾乎2/3的患者發(fā)現時已處于廣泛期，預后差。局限期SCLC的中位生存時間為15個月-20個月，5年生存率為15%或以下。廣泛期SCLC的中位生存時間為9.4個月-12.8個月，2年生存率為5.2%-19.5%，仍舊是令人失望的[1]。化療是該病的主要治療基礎，雖然起初對化療和放療相當敏感，SCLC在疾病進程中容易產生耐藥，大部分患者在2年內復發(fā)并因全身轉移而死亡。出現復發(fā)/進展后是否導致生存期縮短尚缺少相關文獻報道。尋找SCLC復發(fā)/進展的高危因素以及影響SCLC復發(fā)/進展時間長短的治療因素，從而更有效地評估每一位新診斷的SCLC患者，進行更具個體化的治療，盡可能延長初治SCLC患者的無疾病進展時間，提高生存率，具有顯著的臨床意義。

本研究回顧性分析進行一線治療（化療聯合/不聯合放療，并排除手術治療）后出現復發(fā)/進展SCLC患者的臨床資料，探討SCLC復發(fā)/進展的影響因素，并分析復發(fā)/進展時間與總生存時間是否存在相關性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 查閱在上海市胸科醫(yī)院住院治療并于2009年1月-2011年12月經組織病理學或細胞學新確診的復發(fā)/進展SCLC患者的臨床資料，共182例。男性156例，女性26例，中位年齡58.47歲。入選標準：①經組織病理學或細胞學檢查確診為SCLC；②必須接受過一線化療；③為經化療（伴/不伴放療）后出現復發(fā)/進展患者；④排除外科手術患者（包括診斷性手術、術前明確為其他類型肺癌而行手術但術后病理提示混合有小細胞成分、SCLC直接手術者、SCLC化療伴/不伴放療后進一步手術者）；⑤排除不規(guī)律化療者；⑥排除僅在胸科醫(yī)院行放療，外院化療信息不詳者；⑦排除主要觀察指標數據不完整者。

1.2 研究方法 收集患者完整的臨床資料，包括：①患者的一般特征：年齡、性別、吸煙情況、美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）體能狀態(tài)（performance status, PS）評分；②患者的腫瘤及生化相關信息：病理獲取時間、病理分型（單純型、復合型）、發(fā)病時腫瘤分期（TNM）、轉移部位、轉移器官數、發(fā)病時各指標水平［癌胚抗原（carcino-embryonic antigen, CEA）：＞5 ng/mL為升高；神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase, NSE）：＞25 ng/mL為升高；乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase, LDH）：＞245 u/L為升高；白蛋白：＜34 g/L為降低；血紅蛋白：女性＜110 g/L，男性＜120 g/L為降低；血鈉水平：＜135 mmol/L為降低］；③患者的治療相關信息：一線化療方案（分為兩組：兩藥組及三藥組；兩藥組又分為卡鉑組與順鉑組）、一線化療周期數（分為兩組：≤4及＞4）、初始化療療效［評估標準：完全緩解（complete response,CR）；部分緩解（partial response, PR）；穩(wěn)定（stable disease, SD）；進展（progressive disease, PD）］（分三組：CR+PR、SD、PD）、是否胸腔放療、胸腔放療介入時間（早期介入指≤化療4個周期時放療，晚期介入＞化療4個周期時放療）、胸腔放化療方式（同步放化療、序貫放化療）、腫瘤復發(fā)/進展時間（無進展生存時間）（progression-free survival, PFS）（指從病理獲取時間至疾病進展或患者死亡的時間）、是否預防性顱腦照射（prophylactic cranial irradiation, PCI）、復發(fā)/進展部位、總生存時間（overall survival, OS）（指從病理獲取時間至患者死亡或末次隨訪時間）；④采用電話隨訪形式，末次隨訪時間為2015年5月31日。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行數據統(tǒng)計分析。采用單因素（Kaplan-Meier分析）以及Cox回歸多因素分析各種因素對PFS及OS的影響。采用雙變量相關分析SCLC PFS與OS之間的相關性。采用雙變量相關分析來分析非腦轉移患者是否行PCI與之后腦轉移發(fā)生率之間的關系。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者一般情況 符合入選標準患者共182例，全部接受化療，其中78例接受胸腔放療，23例接受PCI?；颊吣挲g最小30歲，最大79歲，中位年齡58.47歲，PFS為1個月-60個月，中位時間為9.57個月；OS為4個月-84個月，中位時間為17.95個月。1年、2年、3年的生存率分別為60.44%、29.12%、17.58%。

2.2.1 SCLC患者PFS與OS間的雙變量相關分析 SCLC PFS與OS的Pearson相關系數為0.655（P＜0.001），兩者間存在顯著正相關。

2.2.2 單因素分析 單因素分析顯示發(fā)病時腫瘤TNM分期、肝轉移與否、腦轉移與否、一線化療周期數、初始化療療效、是否胸腔放療對PFS有影響；發(fā)病時血紅蛋白水平、腫瘤TNM分期、肝轉移與否、肺內轉移與否、一線化療周期數、初始化療療效、是否胸腔放療對OS有影響（表1）。把一線化療方案為兩藥組患者進一步分成卡鉑組與順鉑組后比較PFS及OS情況顯示無統(tǒng)計學差異（表2）。胸腔放療介入時間及放化療方式對PFS及OS無統(tǒng)計學差異（表3）。

對發(fā)病時非腦轉移患者的進一步分析顯示，接受PCI組與未接受PCI組其PFS及OS存在統(tǒng)計學差異（表4）。對非腦轉移患者是否行PCI與之后發(fā)生腦轉移情況進行雙變量相關分析顯示非腦轉移患者是否行PCI與之后是否出現腦轉移間的Pearson相關系數為-0.163（P=0.032），提示存在負相關。

2.2.3 多因素分析 采用Cox比例風險模型對單因素分析中有意義的變量進行多因素分析，其中影響PFS的因素為一線化療周期數、初始化療療效、胸腔放療與否（P＜0.05）（表5）。影響OS的因素為血紅蛋白水平、肝轉移與否、肺內轉移與否、一線化療周期數、胸腔放療與否（表6）。

3 討論

SCLC對初始放化療敏感，但容易出現復發(fā)及進展，生存期短。是否出現復發(fā)/進展后就直接意味著生存期縮短尚缺少相關文獻報道。本研究對兩者的雙變量相關分析顯示，PFS與OS間存在顯著正相關。表明尋找SCLC患者復發(fā)/進展的因素，延長患者PFS，對提高生存率有重要意義。

SCLC的發(fā)病大部分與吸煙有關。ECOG PS評分與SCLC患者的生存時間相關。本研究均未顯示吸煙情況、ECOG PS評分、年齡、性別與PFS及OS之間的統(tǒng)計學相關性。

腫瘤TNM分期系統(tǒng)有助于幫助制定治療計劃、判斷患者預后以及評估治療效果，起初多用于非小細胞癌。SCLC主要采用美國退伍軍人肺癌研究組制定的分期方法為局限期及廣泛期（limited-stage disease/extensivestage disease, LD/ED），而近年來，隨著外科手術治療地位在SCLC中的再評估，認為當評估可手術治療的SCLC時，TNM分期比LD/ED分期更有用[2]。TNM分期對SCLC PFS是否存在影響，尚無文獻報道。本研究中單因素分析表明不同的TNM分期其PFS及OS存在統(tǒng)計學差異，總體趨勢上PFS及OS IV期＜III期＜II期，IIIb期＜IIIa期，而IIb期＞IIa期，不排除與例數少有關，需要進一步的臨床論證。但在多因素分析中，TNM分期非影響PFS及OS的獨立因素。

肝臟是人體最大實質性臟器，一旦出現肝轉移，疾病進展速度快，可能與肝臟本身解剖特征和雙重血供的特點有關。一項旨在研究廣泛期SCLC患者生存預測因子的回顧性分析[3]中，多因素Cox回歸分析顯示肝轉移、全部化療周期的次數是生存率的獨立預后因素。肝轉移患者風險比無肝轉移患者高出2.52倍（P＜0.001）。本研究182例SCLC患者中21例合并肝轉移，合并肝轉移者PFS（5.67個月）與未發(fā)生肝轉移患者（10.08個月）在單因素分析中存在差異（P＜0.001）。單因素分析中OS在肝轉移組與非肝轉移組同樣存在差異（分別為10.08個月、18.98個月；P＜0.001）。而多因素分析中肝轉移與否非影響PFS的獨立因素，但為影響OS的獨立因素。肺內轉移與PFS不存在統(tǒng)計學差異，但為影響OS的因素。單因素分析中腦轉移與否其PFS存在差異，其OS不存在差異，但多因素分析表明腦轉移非影響PFS的獨立因素。其他器官轉移（腎上腺、骨、胸膜）以及轉移器官數目（單個或多個器官轉移）與PFS及OS之間無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。

90%SCLC的病理類型單一，其余為混合型（含有腺癌、鱗癌或大細胞癌等成分），單一病理類型的SCLC對放化療很敏感而混合型敏感性差，小細胞癌殺滅后剩余的非小細胞成分為復發(fā)的根源之一。對1997年-2009年間法國格勒諾布爾大學醫(yī)院收治的300例SCLC患者的特征以及不同治療階段的治療反應的分析顯示，一線化療后，難治組與敏感組相比，其廣泛期多（76.6%vs34.3%,P=0.003）、PS評分差（PS 0-1: 48.4%vs67.8%,P=0.008）、內分泌副癌綜合征多（18.7%vs8.4%,P=0.03）以及混合病理成分多（17.2%vs4.9%,P=0.004）[4]。本研究中，166例（91.2%）患者為單純型SCLC，16例為復合型SCLC，與SCLC PFS及OS之間無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。

血清腫瘤標志物在部分惡性疾病處理中起著重要作用，包括早期診斷、決定預后、預測對特定治療敏感或耐藥。NSE是SCLC的敏感指標（本研究中86例患者出現NSE不同程度的升高），CEA在部分SCLC患者中亦可出現升高（本研究中有39例患者升高）。本研究結果顯示，發(fā)病時NSE、CEA是否增高與PFS及OS無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。

表1 SCLC患者PFS及OS影響因素的單因素分析Tab1 Univariate analysis of PFS and OS in SCLC patients

表1 SCLC患者PFS及OS影響因素的單因素分析（續(xù)表）Tab1 Univariate analysis of PFS and OS in SCLC patients (Continued)

低鈉血癥可在約15%的SCLC患者中發(fā)生。低鈉血癥患者其中位生存期顯著縮短，低鈉血癥是SCLC（ED及LD）患者死亡率的獨立危險因素[5]。低血紅蛋白與預后差有關[6]，其導致的乏氧細胞對化放療不敏感、耐受性差可能是導致生存期短的主要原因。LDH與化療療效、生存期密切相關，并與腫瘤負荷相關。多因素分析[7]證實疾病進展、PS評分以及血LDH水平為影響生存期的獨立預后因素。有肝轉移和/或PS評分2分和/或白蛋白低者，不管無化療緩解期如何，均有相似的預后差[8]。本研究擬分析以上指標（是否低鈉血癥、LDH水平增高與否、是否低蛋白血癥、是否低血紅蛋白血癥）與PFS及OS的相關性。結果顯示低鈉血癥、LDH增高與否、是否低蛋白血癥與PFS及OS無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。血紅蛋白下降者其PFS短，但未達統(tǒng)計學意義。血紅蛋白下降為影響OS的獨立因素。

表3 胸腔放療介入時間及放化療方式對PFS及OS的影響Tab3 The effect of thoracic radiotherapy intervention time and mode of radiotherapy and chemotherapy on PFS and OS

表4 非腦轉移患者是否行PCI對PFS及OS的影響Tab4 The effect of whether or not receiving PCI in the non-brain metastasis group on PFS and OS

表5 SCLC患者PFS影響因素的多因素分析Tab5 Multivariate analysis of PFS in SCLC patients

表6 SCLC患者OS影響因素的多因素分析Tab6 Multivariate analysis of OS in SCLC patients

化療是SCLC的主要治療方法。本研究中一線化療周期數為影響SCLC PFS及OS的獨立因素，大于4個周期的化療PFS及OS時間延長。單因素分析及多因素分析顯示初始化療療效是影響PFS的獨立因素。初始化療療效在單因素分析中為OS的影響因素，但多因素分析顯示非獨立因素。EP/EC為SCLC的主要一線化療方案，本研究兩藥組中卡鉑組與順鉑組的生存情況，結果顯示兩者對PFS及OS無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。三藥組的PFS及OS長于兩藥組，但未達統(tǒng)計學意義。

早期放療將減輕腫瘤克隆原性細胞的再增殖效應，在發(fā)生遠處轉移前消滅耐藥癌細胞，從而提高局控率和減少遠處轉移率[9]。本研究182例患者中，78例接受了胸腔放療，放療者與非放療者PFS及OS分別為（13.40個月vs6.7個月；24.42個月vs13.10個月），存在統(tǒng)計學差異（P＜0.001）。而胸腔放療介入的時間及放化療方式（序貫、同步）與PFS及OS之間無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。多因素分析顯示胸腔放療是影響PFS及OS的獨立因素。

腦是SCLC最常見的轉移部位之一[10]，在確診SCLC時至少18%的患者已出現腦轉移，隨著疾病的進展，2年腦轉移的發(fā)生率增加至80%。由于血腦脊液屏障的存在，使腦組織中抗癌藥物的濃度明顯低于腦外組織，使腦成為癌細胞逃避化療藥物殺滅的避難所，也成為SCLC治療失敗的主要原因之一。Manapov[11]總結了4例以腦轉移癥狀為首發(fā)表現的廣泛期SCLC的患者資料。所有患者均在起始的同步顱腦化放療后聯合化療及胸部化放療并取得成功，但在初始治療后很快出現（即使接受二線治療）一系列中樞神經系統(tǒng)轉移癥狀。中樞神經系統(tǒng)癥狀成為疾病的主導，盡管在最終隨訪階段所有4例患者的原發(fā)腫瘤仍保持完全緩解。預防性顱腦照射在局限期SCLC患者及對初始治療反應相當好的廣泛期SCLC患者中的應用被認為是近期SCLC處理中的最主要進展。本研究結果顯示，非腦轉移患者是否行PCI對PFS及OS存在差異（17.09個月vs8.63個月，P＜0.001；30.35個月vs16.29個月，P=0.001）；是否行PCI與之后是否發(fā)生腦轉移存在顯著負相關。

綜上所述，初治非手術SCLC的復發(fā)/進展時間與發(fā)病時腫瘤狀態(tài)（TNM分期、是否肝轉移、是否腦轉移）存在相關性，而治療因素（一線化療周期數＞4次、行胸腔放療、初始化療效果佳、非腦轉移患者行PCI）可延長復發(fā)/進展時間，且一線化療周期數、初始化療療效以及胸腔放療為影響復發(fā)/進展時間的獨立因素。復發(fā)/進展時間與總生存時間存在顯著正相關。提示著我們，對一些存在高危因素患者（如TNM分期晚、存在肝轉移、存在腦轉移），若身體狀況許可，可能通過增加一線化療周期數、聯合胸腔放療等延長復發(fā)/進展時間。對初始治療效果好的患者可行PCI治療以延長復發(fā)/進展時間，減少腦轉移概率。對于SCLC患者，應根據發(fā)病時情況，進行更為個體化的治療，從而提高腫瘤的PFS，進一步延長OS。