吉非替尼治療32例肺腺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床經(jīng)驗(yàn)

許建萍 劉瀟衍 楊晟 張湘茹 石遠(yuǎn)凱

腦轉(zhuǎn)移是晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）常見的轉(zhuǎn)移部位，約10%-25%的患者診斷時(shí)已出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，40%-50%的患者在治療中出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移[1,2]。近年來伴隨治療手段的進(jìn)展，NSCLC患者的生存時(shí)間普遍延長，腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也隨之增加。腦轉(zhuǎn)移嚴(yán)重影響患者的生存時(shí)間和生活質(zhì)量，出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移后患者的中位生存時(shí)間為3個(gè)月-6個(gè)月，其中未治療患者的中位生存時(shí)間僅4周-11周[3]。由于血腦屏障的存在，化療藥物在腦組織內(nèi)的濃度較低，用于肺癌常見的化療藥物如紫杉類、鉑類、培美曲塞、吉西他濱、拓?fù)涮婵档戎委熌X轉(zhuǎn)移灶的療效欠佳[4-6]。

在肺癌中，表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor,EGFR）基因突變是驅(qū)動(dòng)性基因突變，阻斷突變的EGFR活化，可以有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[7,8]。研究[9]證實(shí)了EGFR小分子酪氨酸激酶抑制劑（EGFR tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）治療NSCLC的有效性和安全性。吉非替尼等EGFR-TKI的問世，為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者提供了新的選擇。我們的研究旨在探討吉非替尼治療肺腺癌腦轉(zhuǎn)移的療效及毒副反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 資料 2010年3月-2014年12月，32例腦轉(zhuǎn)移的肺腺癌患者于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院接受吉非替尼（易瑞沙）治療。其中男性13例，女性19例，中位年齡58歲（41歲-79歲）；既往吸煙者6例，不吸煙者26例；病理類型全部為肺腺癌，其中17例患者為EGFR敏感性突變（19或21外顯子突變），15例患者EGFR突變狀態(tài)不明。15例EGFR狀態(tài)未明的患者中既往非吸煙者13例，女性11例，中位年齡59歲（45歲-73歲）。所有患者均在服用吉非替尼前確診腦轉(zhuǎn)移，其中21例患者接受顱腦放療（WBRT/γ刀）。全組患者中，吉非替尼初治的患者為20例，復(fù)治患者12例，其中二線治療的患者8例，三線及三線以上治療的患者4例。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 所有患者每天口服吉非替尼250 mg，直到病變進(jìn)展或發(fā)生不可耐受的不良反應(yīng)。

1.2.2 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）1.0評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、穩(wěn)定（stable disease, SD）以及疾病進(jìn)展（progressive disease, PD），以（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)表示客觀有效率（response rate, RR），以（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)表示疾病控制率（disease control rate, DCR）。無進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival, PFS）定義為第一次服用易瑞沙的時(shí)間到第一次影像學(xué)上發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的時(shí)間；總生存期（overall survival, OS）定義為第一次服用易瑞沙的時(shí)間到病例死亡時(shí)間或者最后一次隨訪時(shí)間。毒性反應(yīng)依據(jù)美國國立癌癥研究所通用不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, NCI CTC）4.0標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。分類變量采用百分?jǐn)?shù)法分析，連續(xù)變量采用中位數(shù)法分析。生存分析采用Kaplan-Meier法。

2 結(jié)果

2.1 患者客觀療效與生存情況 末次隨訪時(shí)間為2015年6月30日。中位隨訪時(shí)間為28.9個(gè)月，全組患者中16例死亡，16例存活，28例進(jìn)展，4例未進(jìn)展。

全組32例患者的中位生存時(shí)間（median OS, mOS）和中位無進(jìn)展生存時(shí)間（median PFS, mPFS）分別為24.7個(gè)月（4.5個(gè)月-51.6個(gè)月）和11.2個(gè)月（1.0個(gè)月-31.4個(gè)月），RR和DCR分別為62.5%和93.8%。

吉非替尼初治患者的mOS和mPFS分別為35.6個(gè)月（8.6個(gè)月-51.6個(gè)月）和11.3個(gè)月（3.3個(gè)月-31.4個(gè)月），RR和DCR分別為75.0%和100.0%。吉非替尼復(fù)治患者的mOS和mPFS分別為18.6個(gè)月（4.7個(gè)月-26.0個(gè)月）和6.7個(gè)月（1.0個(gè)月-29.7個(gè)月），RR和DCR分別為50.0%和83.3%（圖1A和圖1B）。

EGFR敏感性突變患者的mOS和mPFS分別為24.8個(gè)月（4.5個(gè)月-51.6個(gè)月）和10.8個(gè)月（3.1個(gè)月-26.4個(gè)月），RR和DCR分別為75.0%和100.0%。EGFR突變狀態(tài)不明患者的mOS和mPFS分別為35.6個(gè)月（3.3個(gè)月-25.6個(gè)月）和12.3個(gè)月（1.0個(gè)月-31.4個(gè)月），RR和DCR分別為53.3%和86.7%（圖1C和圖1D）。

2.2 患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 全組患者耐受性好，未觀察到3級(jí)-4級(jí)不良事件。常見的1級(jí)-2級(jí)不良事件包括皮疹15例（46.9%）、腹瀉7例（21.9%）、口腔潰瘍1例（3.1%）。

3 討論

EGFR是ErbB（erythroblastosis oncogene B）/HER（human epidermal growth factor receptor）家族成員之一。EGFR激活后，磷酸化形成二聚體，激活下游Ras-Raf-MEK和PI3K/Akt這兩條信號(hào)通路，控制細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、侵襲以及血管形成[7,8]。目前認(rèn)為，EGFR在腫瘤細(xì)胞中的異常激活通常有以下三種機(jī)制：①非配體依賴型EGFR的過表達(dá)；②編碼EGFR酪氨酸激酶激活結(jié)構(gòu)域的基因突變，包括點(diǎn)突變和缺失突變；③腫瘤細(xì)胞通過自分泌作用過表達(dá)轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor, TGF）-α，與EGFR結(jié)合后激活下游信號(hào)通路[7,10-12]。臨床前研究[13]證明EGFR-TKI對(duì)于NSCLC腦轉(zhuǎn)移有效。后續(xù)臨床研究[14-16]報(bào)道吉非替尼治療對(duì)于NSCLC腦轉(zhuǎn)移的有效率在10%-38%之間，中位持續(xù)應(yīng)答時(shí)間在9個(gè)月-13.5個(gè)月，亦有數(shù)項(xiàng)臨床研究[17-19]證實(shí)厄洛替尼對(duì)于NSCLC治療腦轉(zhuǎn)移有效，這些臨床研究結(jié)果顯示EGFR-TKI治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的客觀療效和PFS與顱外病灶相當(dāng)。

圖1 患者的各種生存曲線。A：初治及復(fù)治患者的無進(jìn)展生存時(shí)間；B：初治及復(fù)治患者的總生存時(shí)間；C：EGFR敏感性突變與突變狀態(tài)不明患者的無進(jìn)展生存時(shí)間；D：EGFR敏感性突變與突變狀態(tài)不明患者的總生存時(shí)間。Fig1 Survival curves of patients. A: Progression-free survival (PFS) of untreated patients and pretreated patients; B: Overall survival (OS) of untreated patients and pretreated patients; C: PFS of epithelial growth factor receptor (EGFR)-mutated patients and EGFR-unknown patients; D:OS of EGFR-mutated patients and EGFR-unknown patients.

本研究中，全組患者的RR和DCR高達(dá)62.5%和93.8%，在EGFR突變狀態(tài)不明的亞組人群中RR和DCR仍然高達(dá)53.3%和86.7%。究其原因，有以下兩點(diǎn)：①入組人群中有65.6%患者接受過腦轉(zhuǎn)移灶局部放療；②有50%的患者為EGFR敏感性突變，余50%患者雖然EGFR突變狀態(tài)不明，但其中絕大多數(shù)患者是既往無吸煙史的老年女性。但值得注意的是，既往研究[20,21]提示對(duì)于有EGFR敏感性突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)用EGFR-TKI治療，較EGFR野生型的患者，RR更高，生存期更長。一項(xiàng)對(duì)69例患者的回顧性研究[21]結(jié)果表明對(duì)于有EGFR基因突變的患者和突變狀態(tài)不明的患者接受厄洛替尼治療其PFS分別為11.7個(gè)月和5.8個(gè)月（P＜0.05），OS分別為12.9個(gè)月和3.1個(gè)月（P＜0.001）。Kim等[22]報(bào)道了對(duì)于初治的患者，EGFRTKI對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶的有效率高達(dá)70%。在本研究中初治和復(fù)治患者的有效率分別為70.0%和50.0%。

既往研究[23]已經(jīng)證明，EGFR敏感性突變的人群對(duì)于EGFR-TKI的療效優(yōu)于EGFR突變狀態(tài)未明患者。但是在該研究中EGFR狀態(tài)不明患者的生存優(yōu)于敏感突變患者，這與該研究納入人群數(shù)量較少，EGFR突變陽性組患者的基線狀態(tài)差于EGFR狀態(tài)不明組等因素相關(guān)。

在不良反應(yīng)方面，該研究提示吉非替尼安全性較好。全組患者未觀察到肝功能損傷，僅有輕度的皮疹15例（46.9%）、腹瀉7例（21.9%）、口腔潰瘍1例（3.1%）。本組研究中觀察到皮疹出現(xiàn)者療效優(yōu)于未出皮疹者。

臨床上，一代EGFR-TKI吉非替尼已經(jīng)廣泛應(yīng)用于晚期NSCLC的治療。但對(duì)于EGFR-TKI在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療，臨床數(shù)據(jù)相對(duì)欠缺，一系列問題亟待探索，如對(duì)于有癥狀或無癥狀NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的一線選擇；吉非替尼與腦轉(zhuǎn)移灶局部放療是否應(yīng)該聯(lián)合應(yīng)用亦或是序貫應(yīng)用等。該研究為回顧性研究，樣本量較少，雖然我們觀察到吉非替尼治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者有效率較高且耐受性好，但尚需多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)的結(jié)果來驗(yàn)證。