38例肺肉瘤樣癌臨床特點(diǎn)及預(yù)后的回溯性分析

李園園 張麗麗 蔣娟 楊華平 曹立明 顧其華 李敏 胡成平

肺肉瘤樣癌（pulmonary sarcomatoid carcinoma, PSC）是一種很罕見(jiàn)的肺癌，約占所有肺癌類型的4.7%[1]。2004年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）將PSC定義為含有肉瘤及肉瘤樣成分的預(yù)后較差的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）[2]。由于肺肉瘤樣癌較為罕見(jiàn)，故與其他常見(jiàn)的NSCLC相比，其臨床特點(diǎn)、診斷方法及治療手段還存在諸多爭(zhēng)議。本研究將我院38例PSC患者的臨床特點(diǎn)及預(yù)后資料進(jìn)行分析，以期為臨床診治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 患者與資料 收集湘雅醫(yī)院2000年1月-2013年12月診斷的38例PSC患者，所有患者均經(jīng)病理學(xué)與免疫組化檢測(cè)確診，且臨床資料完整。

收集所有患者的以下數(shù)據(jù)：一般臨床資料、吸煙史、臨床癥狀、腫瘤大小、臨床分期、病理及免疫組化結(jié)果、診斷方法、治療方法及預(yù)后。其中吸煙史統(tǒng)計(jì)有無(wú)吸煙史以及吸煙指數(shù)（定義為每天吸煙包數(shù)乘以吸煙年數(shù)）。腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)采用國(guó)際抗癌聯(lián)盟（International Union Against Cancer, UICC）的TNM分期（第7版）。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。生存期使用Kaplan-Meier法進(jìn)行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)（表1）

2.1.1 一般情況 本組38例患者中，男性31例，女性7例?；颊吣挲g范圍26歲-76歲，中位年齡為57.5歲。

2.1.2 吸煙史 31例患者（81.6%）有長(zhǎng)期大量吸煙史（吸煙指數(shù)≥400年支）。

2.1.3 臨床癥狀 所有患者的臨床表現(xiàn)大多無(wú)特異性，最常見(jiàn)的臨床癥狀包括：咳嗽（24例，63.2%）、咯血（17例，44.7%）、胸痛（7例，18.4%）；呼吸系統(tǒng)以外的癥狀包括：發(fā)熱（6例，15.8%）、乏力（4例，10.5%）、消瘦（3例，7.9%）；另外有2例無(wú)任何癥狀，體檢發(fā)現(xiàn)肺部腫塊。

2.1.4 腫瘤大小 腫瘤最大直徑3.0 cm-14.0 cm，中位值為6.0 cm。腫瘤均經(jīng)我院病理科病理組織學(xué)檢查確診為肺肉瘤樣癌。

2.1.5 臨床分期和轉(zhuǎn)移部位 診斷時(shí)，11例患者（28.9%）出現(xiàn)了肺內(nèi)、胸膜、縱隔、肝或骨的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；12例患者（31.6%）出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；診斷時(shí)各患者的肺癌分期為I期患者6例，II期19例，III期2例，IV期11例。

2.2 診斷方法 經(jīng)手術(shù)標(biāo)本活檢確診25例（65.8%）、經(jīng)計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）/B超引導(dǎo)下肺穿刺活檢10例（26.3%）、經(jīng)電子支氣管鏡下活檢確診3例（7.9%）。

2.3 病理與免疫組化結(jié)果 本研究中38例PSC患者均行病理與免疫組化檢查（圖1）。其中，上皮樣標(biāo)志物Cytokeratin陽(yáng)性率為81.6%（31/38），間葉細(xì)胞標(biāo)志物Vimentin陽(yáng)性率為94.7%（36/38），EMA陽(yáng)性率為47.4%（18/38），甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子 1（thyroid transcription factor, TTF-1）陽(yáng)性率為21.1%（8/38），癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）陽(yáng)性率為15.8%（6/38）。此外，本研究中共有5例患者進(jìn)行了表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因檢測(cè)， 其中有1例為EGFR基因突變陽(yáng)性，陽(yáng)性率為20.0%（1/5）。

2.4 治療方法 根據(jù)患者PSC的臨床分期、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG）評(píng)分及主治醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)制定綜合治療方案。本組患者中，32例患者行手術(shù)治療。其中，28例為根治性手術(shù)，3例為姑息性手術(shù)，還有1例患者開(kāi)胸后發(fā)現(xiàn)右上肺腫瘤侵犯胸壁，且肺門縱隔淋巴結(jié)腫大并包繞肺門，固定成“冰凍”狀，無(wú)法解剖肺門結(jié)構(gòu)，故無(wú)法切除。根治性手術(shù)中單純肺葉切除18例（64.3%），全肺切除6例（21.4%），肺葉+肺段切除2例（7.1%），肺葉+肺動(dòng)脈干側(cè)壁切除2例（7.1%）。28例患者均行縱隔淋巴結(jié)清掃。在3例行姑息性手術(shù)的患者中，2例行楔形切除+部分胸壁切除，另1例行肺葉切除+部分胸壁切除。9例患者在手術(shù)治療后3周內(nèi)進(jìn)行輔助化療，其中，5例采用TP方案（紫杉醇+順鉑），2例采用IAP方案（異環(huán)磷酰胺+表阿霉素+順鉑），2例采用DP方案（多西他賽+萘達(dá)鉑）。9例患者行單純化療，其中，5例采用TP方案，3例采用IAP方案，1例采用DP方案。值得注意的是，本研究中有1例患者EGFR基因突變陽(yáng)性，口服吉非替尼靶向藥物治療后癥狀消失，病灶穩(wěn)定4個(gè)月。

2.5 隨訪 在隨訪終止時(shí)，30例患者死亡，5例存活，3例失訪。38例患者的生存期為3個(gè)月-118個(gè)月，中位生存期為21個(gè)月。 其1年、3年、5年累計(jì)生存率分別為68.4%、31.6%、18.4%（圖2）。腫瘤直徑為＜3 cm、3 cm-7 cm、＞7 cm組患者中位生存期分別為49個(gè)月、25個(gè)月、8個(gè)月（圖3A）；I期、II期、III期、IV期患者中位生存期分別為48個(gè)月、32個(gè)月、13個(gè)月及7個(gè)月（圖3B）；存在轉(zhuǎn)移及未出現(xiàn)轉(zhuǎn)移患者的中位生存期分別7個(gè)月、38個(gè)月（圖3C）；進(jìn)行根治性手術(shù)及未進(jìn)行手術(shù)治療患者的中位生存期分別為38個(gè)月、8個(gè)月（圖3D）。以上各組內(nèi)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

PSC系一種發(fā)生率較低的NSCLC，多見(jiàn)于吸煙的老年男性患者[3]。本研究中患者的年齡在26歲-76歲之間，中位年齡為57.5歲，其中大部分患者有長(zhǎng)期大量吸煙史（81.6%），表明吸煙可能與肺肉瘤樣癌的腫瘤形成相關(guān)，但有無(wú)吸煙史對(duì)患者的預(yù)后并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。類似地，其他研究[4,5]也表明吸煙史對(duì)PSC患者的總體生存期并無(wú)明顯影響。

表1 38例PSC患者的臨床特點(diǎn)Tab1 Clinical characteristics of the 38 patients with PSC

PSC患者無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，其癥狀與腫瘤部位有一定關(guān)系，以咳嗽與咯血多見(jiàn)。其診斷依賴于鏡下癌細(xì)胞病理形態(tài)及免疫組織化學(xué)染色。電鏡下觀察肉瘤樣細(xì)胞具有上皮細(xì)胞特征，如果僅含有肉瘤樣成分則需要進(jìn)行免疫組化標(biāo)記以證實(shí)其上皮樣分化方可診斷[6,7]。PSC同時(shí)含有上皮與間質(zhì)成分，不同的組織成分常摻雜在一起，并有移行過(guò)渡區(qū)，PSC是由上皮癌組織通過(guò)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）而逐漸形成。這種表型轉(zhuǎn)換使腫瘤細(xì)胞擺脫細(xì)胞間連接的束縛，而表現(xiàn)出更強(qiáng)的侵襲性，對(duì)PSC的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移起著至關(guān)重要的作用。所以上皮標(biāo)記的減少和間葉標(biāo)記的增多往往提示著患者預(yù)后較差及對(duì)EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor,TKI）靶向治療耐藥性的形成。近年來(lái)，研究[3]已證實(shí)對(duì)EMT的負(fù)性調(diào)控是肉瘤樣癌的治療靶點(diǎn)之一，可能對(duì)其發(fā)展、轉(zhuǎn)移產(chǎn)生一定程度的抑制。在本研究中，大部分患者肉瘤樣組織都同時(shí)表達(dá)了上皮樣標(biāo)志物（如31例/38例患者細(xì)胞角蛋白Cytokeratin陽(yáng)性表達(dá)）及間葉細(xì)胞標(biāo)志物（如36例/38例患者波形蛋白Vimentin陽(yáng)性表達(dá)）。由于PSC組織成分的多樣性，部分PSC患者會(huì)出現(xiàn)EGFR基因突變、K-RAS基因突變或者EML4-ALK基因融合。有學(xué)者[8]報(bào)道，約有28.1%的PSC患者EGFR基因突變陽(yáng)性，3%的患者K-RAS基因突變陽(yáng)性。在本組患者中，共有5例患者進(jìn)行了EGFR基因檢測(cè)，其中有1例患者為EGFR基因突變陽(yáng)性，并服用吉非替尼靶向藥物進(jìn)行治療。治療后該患者的臨床癥狀消失，腫瘤穩(wěn)定4個(gè)月。此外，也有研究[4]表明，K-RAS基因突變比EGFR基因突變更常見(jiàn)（約為38%），但我們并未對(duì)患者進(jìn)行K-RAS基因的檢測(cè)。我們分析，PSC患者出現(xiàn)EGFR基因或K-RAS基因突變的主要原因是其表皮樣組織的基因突變，但還需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)及臨床研究予以證實(shí)。突變型PSC患者的生物靶向治療也需要更多的臨床研究進(jìn)行探索。

PSC的治療方式目前是以手術(shù)為主、放化療為輔的綜合治療。由于PSC較為罕見(jiàn)，目前其化療方案是參照NSCLC的化療方案進(jìn)行，但治療效果不佳[9]。部分研究[5,10]表明，包含術(shù)后輔助化療的綜合治療方案可提高患者生存率，然而，PSC患者的輔助化療有效性還存在爭(zhēng)議。本研究中，9例患者在手術(shù)治療后3周內(nèi)進(jìn)行輔助化療，9例患者行單純化療治療，但這些患者的生存期相較未行輔助化療的手術(shù)患者的生存期并無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這與某些國(guó)外的報(bào)道[11,12]結(jié)果相似，可能是由腫瘤大小差異、樣本量較小或者其他因素造成。到目前為止，關(guān)于放化療是否可以預(yù)防PSC轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的研究很少。還有研究[13]表明，晚期PSC患者對(duì)化療的反應(yīng)率很低。因此，PSC患者的有效治療方案仍需要進(jìn)行更多大樣本的臨床前瞻性對(duì)照研究，以EMT為靶點(diǎn)的生物靶向治療可能在未來(lái)取得突破。

圖1 病理與免疫組化檢查。A：腫瘤組織內(nèi)可見(jiàn)巨大腫瘤細(xì)胞（HE染色，×100）；B：腫瘤細(xì)胞呈梭形細(xì)胞肉瘤樣改變（HE染色，×100）；C：免疫組化標(biāo)記Vimentin呈陽(yáng)性表達(dá)（×400）Fig1 Pathology and immunohistochemistry. A: Giant tumor cells could be seen in tumor tissue (H&E staining, ×100); B: Tumor cells showing sarcomatoid changes with atypical pindle cells (H&E staining, ×100); C: Immunohistochemical staining with Viemntin (×400).

圖2 所有肺肉瘤樣癌患者的總生存分析Fig2 Overall survival of all PSC patients

本研究中，腫瘤的大小明顯影響生存率，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況對(duì)患者預(yù)后無(wú)明顯影響。PSC患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移提示其預(yù)后不良，這與已有報(bào)道結(jié)果[14]相一致。肉瘤樣癌的成分與腫瘤大小相關(guān)，當(dāng)腫瘤直徑較小時(shí)，其肉瘤樣成分也較少，這可能是導(dǎo)致其預(yù)后明顯好于直徑較大的肉瘤樣癌患者的重要原因之一。Yuki等[15]研究發(fā)現(xiàn)，早期PSC患者即可有大部分（57.1%）出現(xiàn)血管的侵犯，這解釋了為何有患者在患病早期就出現(xiàn)了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，也說(shuō)明了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)不影響預(yù)后的原因。本組患者的5年生存率為18.4%，與已有報(bào)道結(jié)果相近；對(duì)于早期PSC患者來(lái)說(shuō)相對(duì)較低；中位生存期21個(gè)月，相對(duì)于其他研究[4,11]的數(shù)據(jù)稍高。這可能與本研究中I期與II期患者較多，且絕大多數(shù)患者都進(jìn)行了根治性手術(shù)治療有關(guān)。

肺肉瘤樣癌的臨床表現(xiàn)無(wú)特殊，影響其預(yù)后的主要因素有：腫瘤大小、TNM分期、 腫瘤是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及是否進(jìn)行手術(shù)。手術(shù)根治切除是治療局部PSC的關(guān)鍵措施，其放化療的綜合治療方式還需開(kāi)展更多的循證醫(yī)學(xué)的探索，生物靶向藥物可為PSC患者的治療提供新的方向。

圖3 不同臨床因素對(duì)肺肉瘤樣癌患者生存曲線的影響。A：腫瘤大??；B：TNM分期；C：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；D：手術(shù)治療。Fig3 Effects of different factors on PSC patients'survival curve. A: Tumor size; B: TNM staging; C: Distant metastasis; D: Surgery.