112例老年晚期非小細(xì)胞肺癌病人一線應(yīng)用EGFR-TKIs的療效及安全性觀察

宋　晨，徐麗葉，喬京京，李　曼，趙金波，孫利敏

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 腫瘤科，遼寧 大連 116027)

112例老年晚期非小細(xì)胞肺癌病人一線應(yīng)用EGFR-TKIs的療效及安全性觀察

宋晨，徐麗葉，喬京京，李曼，趙金波，孫利敏

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 腫瘤科，遼寧 大連 116027)

目的觀察在晚期老年非小細(xì)胞肺癌患者中一線應(yīng)用EGFR-TKIs靶向治療藥物的療效及安全性。方法選取70歲以上晚期非小細(xì)胞肺癌患者共112例，應(yīng)用吉非替尼(250 mg 1次/d口服)68例，應(yīng)用厄洛替尼(150 mg 1次/d口服)15例，應(yīng)用埃可替尼(125 mg 3次/d口服)29例。 觀察患者接受EGFR-TKIs治療的療效、不良反應(yīng)及無進(jìn)展生存期(PFS)。結(jié)果112例患者接受EGFR-TKIs治療，共 109例完成治療，本組無CR病例，26例患者獲得PR，42例患者療效為SD，41例患者PD，有效率(ORR)23.8%，疾病控制率(DCR)62.4%。3例不能耐受而中止用藥。全組患者中位無進(jìn)展生存期(mPFS)為6.0個(gè)月。吉非替尼、厄洛替尼、埃可替尼各組間療效無明顯差異，P>0.05。 結(jié)論晚期老年非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)用EGFR-TKIs靶向治療藥物安全有效，不良反應(yīng)輕微，可耐受。吉非替尼、厄洛替尼、?？商婺岑熜o明顯差異。

晚期非小細(xì)胞肺癌；吉非替尼；厄洛替尼；?？商婺?；老年

[引用本文]宋晨，徐麗葉，喬京京，等. 112例老年晚期非小細(xì)胞肺癌病人一線應(yīng)用EGFR-TKIs的療效及安全性觀察[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015,37(3)：282-285.

肺癌是全世界發(fā)病率及死亡率均為首位的惡性腫瘤，在中國，肺癌中非小細(xì)胞肺癌人群占所有肺癌總數(shù)的80%，而在這一人群中約有75%病例確診時(shí)已屬晚期，其中老年患者占一半左右。晚期非小細(xì)胞肺癌患者無手術(shù)治療機(jī)會(huì)，治療原則選擇以化療為主的綜合治療，對(duì)于身體狀態(tài)評(píng)分較好的病例，化療耐受性良好，但在老年人群中，由于各器官生理機(jī)能退化，大多數(shù)病例已不能耐受全身化療。靶向治療做為非小細(xì)胞肺癌患者的有效治療手段，近些年更多的被用于這一人群的一線治療。本研究擬觀察第一代EGFR-TKIs在年齡>70歲的老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者中的臨床療效及不良反應(yīng)，以期為這一人群的臨床治療提供依據(jù)。

1　資料與方法

1.1臨床資料

回顧性分析2008年1月—2013年4月于大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院就診治療的112例年齡>70歲初治的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料，全組患者均一線選擇TKI靶向治療。其中男性58例，女性患者54例，平均年齡(75.5±4.1)歲。有吸煙史患者為47例，非吸煙患者為65例。病理類型：腺癌92例、鱗癌20例。分期：2例為ⅢB期患者，余110例均為Ⅳ期患者。已行EGFR檢測(cè)的患者為5例，余患者均未行EGFR檢測(cè)。

1.2治療方法

因所有患者均為高齡老年患者，不能耐受化療或患者本人不同意化療，因此均為一線接受EGFR-TKIs治療，其中應(yīng)用吉非替尼(250 mg 1次/d口服)68例，應(yīng)用厄洛替尼(150 mg 1次/d口服)15例，應(yīng)用埃可替尼(125 mg 3次/d口服)29例。所有患者的基線特征見表1。全組病例均為治療4周(第1次復(fù)查時(shí))評(píng)價(jià)療效。隨訪截止日期至2014年1月30日。3例中止治療，109例可評(píng)價(jià)療效。

1.3評(píng)價(jià)指標(biāo)

主要觀察患者接受EGFR-TKIs治療的療效、不良反應(yīng)及無進(jìn)展生存期，所有患者均有可評(píng)價(jià)指標(biāo)，療效評(píng)價(jià)采用RECIST實(shí)體腫瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，定義為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、穩(wěn)定(stable disease，SD)、進(jìn)展(progressive disease，PD)，有效病例數(shù)為CR+PR；有效率(objective response，ORR)定義為(CR+PR)例數(shù)/全部患者數(shù)，疾病控制率(disease response，DCR)定義為(CR+PR+SD)例數(shù)/全部患者數(shù)。中位無進(jìn)展生存期(median progression-free survival，mPFS)定義為治療開始日期至患者出現(xiàn)病情進(jìn)展的日期。不良反應(yīng)按WHO標(biāo)準(zhǔn)判定。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS17.0軟件，年齡用方差分析比較，率和構(gòu)成比采用卡方檢驗(yàn)。使用Kaplan-Merier法計(jì)算無進(jìn)展生存期，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1　112例老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者的基線特征Tab1 Demographic characteristics for 112 elder patients with advanced NSCLC

2　結(jié)　果

2.1不良反應(yīng)

全組病例發(fā)生2度以上胃腸道反應(yīng)為7例(占6.2%)，其中吉非替尼亞組為4例(占5.9%)，埃可替尼亞組為1例(占3.4%)，厄洛替尼亞組為2例(占13.3%)。發(fā)生皮疹為77例(占68.7%)，其中吉非替尼亞組為53例(占77.9%)，埃可替尼亞組為15例(占51.7%)，厄洛替尼亞組為9例(占60%)。發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高為10例(占8.9%)，其中吉非替尼亞組為5例(占7.4%)，?？商婺醽喗M為3例(占10.3%)，厄洛替尼亞組為2例(占13.3%)。吉非替尼亞組發(fā)生2例間質(zhì)性肺炎，2例病例中有1例既往合并慢性支氣管炎，另1例無合并內(nèi)科疾患，均發(fā)現(xiàn)后及時(shí)停藥，并應(yīng)用大劑量激素治療，未危及生命。1度骨髓抑制1例，發(fā)生于?？商婺醽喗M。所有不良反應(yīng)見表2。

表2　全組患者近期不良反應(yīng)及各組患者近期不良反應(yīng)比較Tab 2 Short-term toxic adverse reaction for all patients and comparison of short-term toxic adverse reaction between the three groups　　　　(n)

2.2療效評(píng)價(jià)

3例口服藥物不足1個(gè)月不能耐受而中止用藥，109例年齡>70歲的初治的晚期非小細(xì)胞肺癌患者被評(píng)價(jià)療效。全組無CR病例，26例患者獲得PR，42例患者療效為SD，41例患者PD，mPFS為6.0個(gè)月(95%Cl 4.55～7.45)，HR=1.064(95%Cl 0.82～1.39)，其中吉非替尼亞組mPFS為6.0個(gè)月，?？商婺醽喗MmPFS為3.0個(gè)月，厄洛替尼亞組mPFS為2.0個(gè)月，各組間療效無明顯差異，組間比較P=0.65，P>0.05。全組患者的Kaplan-Meier曲線見圖1。全組患者ORR：23.8%，DCR：62.4%。吉非替尼亞組18例患者獲得PR，27例患者療效為SD，22例患者PD，mPFS為6.0個(gè)月，ORR：26.8%，DCR：67.2%。?？商婺醽喗M5例患者獲得PR，12例患者療效為SD，11例患者PD，mPFS為3.0個(gè)月，ORR：17.9%，DCR：60.7%。厄洛替尼亞組3例患者獲得PR，3例患者療效為SD，8例患者PD，mPFS為2.0個(gè)月，ORR：21.4%，DCR：42.9%。組間比較P>0.05，差異無顯著性意義。每個(gè)亞組均有1例患者中止用藥，其中吉非替尼亞組患者為本人不愿繼續(xù)服藥而中止，埃可替尼亞組為胃腸道反應(yīng)較重而中止，厄洛替尼亞組為口腔潰瘍不能耐受而中止用藥，療效評(píng)價(jià)見表3。

圖1　全組患者PFS的Kaplan-Meier曲線Fig 1 PFS Kaplan-Meier curve for all patients

3　討　論

20世紀(jì)70年代研究發(fā)現(xiàn)表皮生長因子在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，表皮生長因子激活后，惡性腫瘤細(xì)胞會(huì)快速增殖。21世紀(jì)初在某些非小細(xì)胞肺癌患者中應(yīng)用吉非替尼取得了良好的療效，之后發(fā)現(xiàn)在某些特定患者中應(yīng)用吉非替尼的療效優(yōu)于其他人群。同樣，目前常用于臨床的另外兩個(gè)第一代表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑埃可替尼與厄洛替尼也得到相似的結(jié)果。

吉非替尼是一種低分子量的苯胺喹鈉唑啉化合物，核心結(jié)構(gòu)為4-苯氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉[1]。通過選擇性的抑制阻斷酪氨酸激酶的自磷酸化，抑制表皮生長因子受體的激活，阻斷EGFR受體酪氨酸激酶的信號(hào)傳導(dǎo)，從而加速惡性腫瘤細(xì)胞的凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移[2]。IDEAL1和IDEAL2均為吉非替尼治療非小細(xì)胞肺癌的二、三線研究，有效率在9%～19%之間。本研究為一線應(yīng)用TKI的臨床試驗(yàn)，吉非替尼有效率為26.8%，疾病控制率為67.2%，高于二線用藥。吉非替尼嚴(yán)重的不良反應(yīng)為間質(zhì)性肺病，在全世界范圍內(nèi)報(bào)道的發(fā)生率在0.44%～2.0%，病死率為0.12%～0.5%[3]，本研究中發(fā)生2例間質(zhì)性肺疾病，發(fā)生率為2.9%，發(fā)生率高于國內(nèi)外報(bào)道，可能與病例數(shù)過少相關(guān)，因發(fā)生后及時(shí)停藥并且用大劑量激素治療，未發(fā)生相關(guān)死亡事件。

埃可替尼是中國自主研發(fā)的第一代EGFR-TKIs，在2011年8月12日被批準(zhǔn)上市。其化學(xué)成分的核心結(jié)構(gòu)與吉非替尼相同，?？商婺岬幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)名稱為4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6，7-b]-2-冠-4-鹽酸鹽，其分子量更小，分子結(jié)構(gòu)更小，有利于穿透細(xì)胞膜而到達(dá)腫瘤細(xì)胞內(nèi)。ICOGEN研究是?？商婺崤c吉非替尼的頭對(duì)頭研究，結(jié)果顯示兩藥的療效相近，但埃可替尼的不良反應(yīng)發(fā)生率低于吉非替尼(60.5% vs. 70.4%)，安全性更好[4]。國內(nèi)報(bào)道?？商婺嶂委熁熓〉耐砥诜切〖?xì)胞肺癌二線治療有效率為23.1%，疾病控制率為61.6%，并且在老年及PS評(píng)分差的患者中也可以取得良好的效果[5]。本研究應(yīng)用?？商婺岬挠行蕿?7.9%，疾病控制率為60.7%，與國內(nèi)報(bào)道相似。其不良反應(yīng)如皮疹，胃腸道反應(yīng)發(fā)生率均與吉非替尼相似，但未觀察到間質(zhì)性肺疾病的病例。

厄洛替尼與以上兩種藥物均為第一代EGFR-TKIs，化學(xué)結(jié)構(gòu)類似。2010年發(fā)表的SATURN試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)厄洛替尼維持治療可延長NSCLC患者的無進(jìn)展生存期[6]。因此在2011年NCCN指南推薦在一線化療后腫瘤緩解的晚期非小細(xì)胞肺癌患者可維持用厄洛替尼治療做為2B類證據(jù)。本研究中病例數(shù)過少，結(jié)果治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者的有效率為21.4%，疾病控制率為42.9%，遠(yuǎn)低于國內(nèi)外報(bào)道。不良反應(yīng)發(fā)生率高于其他兩種藥物，如胃腸道反應(yīng)發(fā)生2例(占13.3%)，且有骨髓抑制發(fā)生病例，因無更多病例，與其他兩種藥物無法客觀比較，所以還需大樣本的資料以便得出客觀結(jié)論。

在研究中吉非替尼與埃可替尼的臨床獲益率相當(dāng)，PFS也有相近趨勢(shì)，證明兩種藥物在老年晚期非小細(xì)胞肺癌的非選擇人群中有相似的療效，一線應(yīng)用時(shí)兩種藥物均可優(yōu)選，吉非替尼的間質(zhì)性肺炎發(fā)生率高于?？商婺幔栽谀承┯虚g質(zhì)性肺病的老年病人慎重選擇吉非替尼，因?yàn)榘？商婺嵘形从虚g質(zhì)性肺炎發(fā)生的報(bào)道，所以對(duì)這一人群建議選擇?？商婺?。本研究中厄洛替尼亞組的臨床獲益率差強(qiáng)人意，并且不良反應(yīng)也較重，主要的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，在消化功能差的老年人中是影響持續(xù)用藥的重要原因。但由于病例數(shù)過少，不能以此判定目前在非選擇人群中應(yīng)用厄洛替尼是否弱于吉非替尼或?？商婺?。

本研究顯示，在老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者中一線用EGFR-TKIs靶向治療安全有效，不良反應(yīng)輕微，僅有3例患者因不良反應(yīng)而中止用藥，僅占全部病例的2.7%，遠(yuǎn)低于在老年非小細(xì)胞肺癌患者中因化療毒副反應(yīng)而中止用藥的病例數(shù)。在吉非替尼亞組中觀察到2例間質(zhì)性肺炎，因及時(shí)停藥，未危及生命。而在埃可替尼亞組，則未出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎病例，兩者不良反應(yīng)差別還需大樣本臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

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Efficacy and safety of EGFR-TKIs as first-line treatment in 112 elder patients with advanced non-small cell lung cancer

SONG Chen, XU Li-ye, QIAO Jing-jing, LI Man， ZHAO Jin-bo，SUN Li-min

(DepartmentofOncology，theSecondAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity，Dalian116027，China)

Objective To study the efficacy and safety of EGFR-TKIs as the first-line therapy in elder patients with advanced non-small cell lung cancer. Methods 112 cases of advanced non-small cell lung cancer in patients aged beyond 70 years were analyzed, including 68 treated with Gefitinib (250 mg, qd), 15 with Erlotinib (150 mg, qd), and 29 with Icotinib (125 mg, tid). To study the efficacy and median progression-free survival of EGFR-TKIs therapy. Results Of the 112 patients who received EGFR-TKI treatment, 109 patients finished the course. No CR was observed. PR, SD and PD were found in 26, 42 and 41 patients, respectively with ORR 23.8% and DCR 62.4%. 3 patients discontinued the medication because of intolerance. mPFS was 6.0 months. Conclusions EGFR-TKIs is a safe and effective targeted therapy in old patients with advanced non-small cell lung cancer. No difference in efficacy can be concluded in the comparison among Gefitinib, Icotinib and Erlotinib.

advanced non-small cell lung cancer； gefitinib； erlotinib; icotinib； elder patients

論著10.11724/jdmu.2015.03.19

宋 晨(1979-)，女，遼寧大連人，主治醫(yī)師。E-mail：635320758@qq.com

孫利敏，副主任醫(yī)師。E-mail：917552287@qq.com

R734.2

A

1671-7295(2015)03-0282-04

2014-10-16；

2015-04-14)