硫酸氫氯吡格雷球形結(jié)晶工藝及其生長機(jī)理

王海洋，杜艷妮，李振方，宋曉鵬，譚端明，龔俊波

（1天津大學(xué)化工學(xué)院化學(xué)工程聯(lián)合國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300072；2天津化學(xué)化工協(xié)同創(chuàng)新中心，天津 300072； 3深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，深圳 518102）

引 言

多晶型是有機(jī)藥物中廣泛存在的一種現(xiàn)象。隨著分析技術(shù)的發(fā)展，越來越多的藥物被發(fā)現(xiàn)存在多晶型現(xiàn)象[1]。對于多晶型藥物來說，同一藥物不同晶型的產(chǎn)品可能存在晶體內(nèi)部分子間作用力以及表面性質(zhì)的差異，其理化性質(zhì)如溶解度、熔點(diǎn)、密度、硬度、比熱容、晶體形態(tài)等可能有所差異，這不僅會影響醫(yī)藥產(chǎn)品的流動性、可壓縮性、凝聚性能等加工性能，更重要的是還可能引起藥物溶出速率、溶出度、穩(wěn)定性等的質(zhì)量差異，從而影響藥物的生物活性與生物利用度，導(dǎo)致臨床療效的差異[2]。此外，不同晶型受專利保護(hù)的情況也一般不同。因此，工業(yè)上在進(jìn)行多晶型藥物的制備時，需要注意晶型轉(zhuǎn)化問題，生產(chǎn)特定晶型的純品。但不同藥物體系中轉(zhuǎn)晶所需的條件各異，有些藥物只有在溶液中才會發(fā)生轉(zhuǎn)晶，藥物不同晶型之間溶解度的差異是其轉(zhuǎn)晶的推動力[3-5]；而另一些藥物則可能發(fā)生固態(tài)轉(zhuǎn)晶行為，如鄰氨基苯甲酸和鹽酸維法拉新等[6-8]。此外，添加劑和模板劑的存在也會對轉(zhuǎn)晶過程造成影響[9-12]。藥物開發(fā)中往往需要得到穩(wěn)定晶型，以避免在后續(xù)操作過程中發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變的危險；但有時候?yàn)榱双@得高的溶解速率和生物利用度，也需要制備介穩(wěn)晶型，因此需要研究如何阻止或者延緩介穩(wěn)晶型向穩(wěn)定晶型的轉(zhuǎn)變。在這一研究中，過程分析技術(shù)應(yīng)用廣泛，如過程在線紅外光譜[13]、過程在線拉曼光譜[14]和差示掃描量熱儀[15]的應(yīng)用，使得人們對于轉(zhuǎn)晶過程的理解和控制有了很大進(jìn)步。

“球形結(jié)晶”是由日本的Kawashima等[16]于1982年首次提出的一種技術(shù)，在水楊酸的結(jié)晶過程中完成了整粒過程，得到的水楊酸球形晶體流動性和堆密度有了很大提高。隨后，這種技術(shù)在越來越多的藥物體系中得到了成功應(yīng)用。目前，常用的方法有球形聚結(jié)[17-18]、準(zhǔn)乳液擴(kuò)散[19-20]、氨擴(kuò)散[21-22]、晶體共聚[23]和中和滴定[24]等。鑒于球形晶體在流動性、穩(wěn)定性等方面的巨大優(yōu)勢，球形晶體的制備手段成為了一個研究熱點(diǎn)。

硫酸氫氯吡格雷（CHS）是一種常用的血小板抑制劑，只有Ⅰ、Ⅱ晶型有入藥價值，且Ⅱ晶型仍受專利保護(hù)。在制備硫酸氫氯吡格雷Ⅰ晶型產(chǎn)品時主要存在兩個問題：一是晶型不穩(wěn)定，得到的產(chǎn)品晶型純度達(dá)不到要求；二是產(chǎn)品的堆密度低，流動性差，不利于后續(xù)的儲存、壓片等操作。本研究通過結(jié)晶過程分析與優(yōu)化，成功制備了純Ⅰ晶型的硫酸氫氯吡格雷球形產(chǎn)品，大大提高了產(chǎn)品的堆密度和流動性，并分析了其球形結(jié)晶機(jī)理。

1 實(shí)驗(yàn)材料和方法

1.1 材料

氯吡格雷樟腦磺酸鹽，由深圳信立泰藥業(yè)有限公司提供，純度≥99.0%；仲丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、濃硫酸、無水硫酸鎂和碳酸氫鈉由天津市江天化工技術(shù)有限公司提供，分析純；Ⅰ晶型的硫酸氫氯吡格雷是在以甲基異丁基酮為溶劑的反應(yīng)結(jié)晶過程中得到，Ⅱ晶型硫酸氫氯吡格雷是用丙酮作為溶劑進(jìn)行反應(yīng)結(jié)晶得到，X射線粉末衍射均未檢測出其他晶型特征峰。

1.2 分析測試儀器

X射線粉末衍射儀，D/Max2500，日本理學(xué)株式會社；掃描電子顯微鏡，TM3000，日本日立公司；偏光顯微鏡，BX51，日本奧林巴斯公司；在線紅外光譜（ATR-FTIR），瑞士梅特勒-托利多公司；電子天平（精度0.1 mg），AL204-IC，瑞士梅特勒-托利多公司；粒度分布儀，Mastersizer3000，英國馬爾文公司；恒溫水浴，CH1015，上海舜宇恒平儀器有限公司。

1.3 溶解度測量方法

本文使用動態(tài)法測定Ⅰ、Ⅱ晶型硫酸氫氯吡格雷在仲丁醇中的溶解度。在1 ml的小瓶中，加入一定量的固體溶質(zhì)和溶劑，通過磁子攪拌使兩相相互混合，隨著溫度的升高，懸浮液中溶質(zhì)的溶解度會逐漸增大而最終完全溶解，而溶液的透光率也會由于溶質(zhì)完全溶解而發(fā)生突變，實(shí)驗(yàn)中通過對透光率的觀察來確定平衡點(diǎn)。設(shè)定升溫速率（0.25℃·min-1），隨著溫度的升高，溶質(zhì)逐漸溶解，當(dāng)透光率達(dá)到100%時記錄此時的溫度，即為溶解溫度。每種晶型測定30個點(diǎn)。根據(jù)溶劑與溶質(zhì)的質(zhì)量比求得此溫度下的溶解度。

1.4 球形結(jié)晶過程

具體球形結(jié)晶過程如下：（1）稱取一定量氯吡格雷樟腦磺酸鹽溶于二氯甲烷中，加入飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH為堿性。（2）分液，洗滌有機(jī)相，分離得到下層有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥除水。（3）過濾，旋蒸濾液至恒重，得到氯吡格雷堿。（4）將得到的氯吡格雷堿溶于仲丁醇中，形成一定濃度的游離堿溶液，滴加與游離堿一定摩爾比（硫酸∶游離堿）的濃硫酸進(jìn)行成鹽反應(yīng)，恒溫下加入硫酸氫氯吡格雷Ⅰ晶型晶種，程序控溫至實(shí)驗(yàn)結(jié)束。（5）過濾，乙酸乙酯洗滌濾餅，50℃干燥2 h得到產(chǎn)品。

本文詳細(xì)考察了結(jié)晶溫度以及溶劑殘留的影響。

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論

2.1 硫酸氫氯吡格雷的溶解度

本文采用動態(tài)法測量硫酸氫氯吡格雷Ⅰ、Ⅱ兩種晶型在仲丁醇中的溶解度，一方面是由于Ⅰ晶型容易發(fā)生轉(zhuǎn)晶；另一方面是由于溶解在溶劑中的溶質(zhì)，在干燥時難以以晶體形態(tài)析出，其中會包藏大量溶劑，對稱量結(jié)果有很大的影響。因此靜態(tài)法的實(shí)驗(yàn)結(jié)果重復(fù)性不好。采用動態(tài)法測定的硫酸氫氯吡格雷溶解度如圖1所示。

圖1 硫酸氫氯吡格雷（CHS）在仲丁醇中的溶解度 Fig.1 Solubility of CHS in 2-butanol

從兩種晶型的溶解度中可以看出：（1）兩種晶型在仲丁醇中的溶解度都很低，并且在測量范圍內(nèi)，Ⅱ晶型始終為穩(wěn)定晶型，此體系為單變體系；（2）在各個溫度時，Ⅰ、Ⅱ晶型的溶解度差距變化不大，因此轉(zhuǎn)晶的推動力基本為定值。但由于隨著溫度的提高，晶體的溶解速率與結(jié)晶速率均增快，因此在高溫下，容易發(fā)生轉(zhuǎn)晶，不利于Ⅰ晶型的制備。

2.2 過程優(yōu)化

根據(jù)硫酸氫氯吡格雷在仲丁醇中的溶解度實(shí)驗(yàn)確定，在實(shí)驗(yàn)的溫度范圍內(nèi)，Ⅰ晶型都為介穩(wěn)晶型，且反應(yīng)溫度不能過高以防止轉(zhuǎn)晶過程過快。本文詳細(xì)考察了結(jié)晶溫度和溶劑殘留對晶型純度的影響。

2.2.1 溫度 在實(shí)驗(yàn)溶劑選定的情況下，溫度是影響晶型的關(guān)鍵因素。這是由于在不同溫度下，反應(yīng)速率、晶體生長速率和溶解速率等都會有很大差異，容易對轉(zhuǎn)晶速率產(chǎn)生影響。

在實(shí)驗(yàn)中分別考察了25、30和35℃下反應(yīng)結(jié)晶得到的產(chǎn)品，并利用XRD對3組產(chǎn)品的晶型進(jìn)行表征。表征結(jié)果如圖2所示。

圖2 硫酸氫氯吡格雷各溫度條件下產(chǎn)品XRD衍射圖譜 Fig.2 X-ray powder diffraction patterns of CHS obtained under different temperatures

XRD結(jié)果顯示，當(dāng)溫度為35℃時，其他實(shí)驗(yàn)條件相同的情況下，得到的產(chǎn)品為混晶?？傻贸?，當(dāng)結(jié)晶溫度為35℃，達(dá)到目標(biāo)的收率時，產(chǎn)品中已經(jīng)含有了Ⅱ晶型。因此在制備Ⅰ晶型產(chǎn)品時，應(yīng)將溫度設(shè)定在35℃以下。

2.2.2 殘留溶劑 在第一步的堿化反應(yīng)中，需要先將氯吡格雷游離堿溶于水和二氯甲烷中，然后將溶劑除去，分離得到氯吡格雷游離堿。因此，得到的游離堿中可能會含有的溶劑水和二氯甲烷，因此在實(shí)驗(yàn)過程中，需要考慮這兩種溶劑對晶型的影響。

首先，確定晶型的含量與其XRD特征峰強(qiáng)度之間的關(guān)系。從兩種晶型的XRD圖譜（圖3）中可以看出，不同晶型對應(yīng)不同的特征峰，Ⅰ晶型在2θ=9.1°處有一個特征峰，Ⅱ晶型在12.1°、12.9°和13.5°（2θ）3處的特征峰最為敏感。利用特征峰的強(qiáng)度定量表征Ⅱ晶型在產(chǎn)品中的含量，從而確定雜質(zhì)溶劑對于晶型的影響。文中選用Ⅰ晶型在9.1°特征峰和Ⅱ晶型在12.9°特征峰來確定標(biāo)準(zhǔn)曲線（如圖4，圖中relative intensity為Ⅱ晶型特征峰強(qiáng)度與兩 種晶型峰強(qiáng)度之和的比值）。

圖3 硫酸氫氯吡格雷不同晶型的特征峰 Fig.3 Characteristic peaks selected for different forms of CHS

圖4 Ⅱ晶型特征峰相對強(qiáng)度與實(shí)際含量的關(guān)系 Fig.4 Relative intensity of characteristic peaks vsCHS form Ⅱ percentage

根據(jù)上面所得的標(biāo)準(zhǔn)曲線，針對水和二氯甲烷對晶型的純度影響進(jìn)行了測量，得到的結(jié)果分別如圖5和圖6所示（圖中percent指根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)曲線所得的Ⅱ晶型在產(chǎn)品中的比例）。

圖5 水含量對晶型的影響 Fig.5 Effect of water on polymorph of CHS

圖6 二氯甲烷含量對晶型的影響 Fig.6 Effect of dichloromethane on polymorph of CHS

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)產(chǎn)品中出現(xiàn)Ⅱ晶型時，水分的含量為0.156 ml，而二氯甲烷的含量則為1.14 ml，并且當(dāng)雜質(zhì)溶劑的含量增加時，Ⅱ晶型的含量迅速增加，直至全部變?yōu)棰蚓?。因此殘留溶劑的存在會加速Ⅱ晶型的形成，殘留水分對晶型的影響更大?/p>

2.3 球形晶體的表征

2.3.1 掃描電鏡照片對比 對實(shí)驗(yàn)所得的球形產(chǎn)品與一般的非球形產(chǎn)品做對比，其中掃描電鏡（SEM）的照片對比如圖7所示。不難看出，球形產(chǎn)品粒度明顯高于非球形產(chǎn)品，且產(chǎn)品粒度分布均勻。

2.3.2 粒度分布對比 用Mastersizer3000測定球形與非球形晶體的粒度分布（圖8），在測定過程中，非球形產(chǎn)品聚結(jié)嚴(yán)重，不能分散在溶劑中，因此， 在測定粒度分布之前，首先用超聲使非球形產(chǎn)品分散開。

圖7 二氯甲烷含量對晶型的影響 Fig.7 SEM pictures for spherical and non-spherical products of CHS (form Ⅰ)

圖8 硫酸氫氯吡格雷Ⅰ晶型球形晶體與非球形晶體粒度 分布對比 Fig.8 Particle size distribution for spherical and non-spherical products of CHS (form Ⅰ)

從圖中可以看出，球形產(chǎn)品的粒度明顯要大于非球形產(chǎn)品，而其粒度分布范圍也較非球形產(chǎn)品要稍窄，粒度分布更為均一。而通過兩種產(chǎn)品Span值的對比則能更加直觀地看出其粒度分布的區(qū)別。Span值由下式得到

式中，Dv90、Dv50、Dv10分別代表粒子所占體積分?jǐn)?shù)小于90%，50%，10%的粒子粒徑。

Span值越小，表明粒度分布越窄。由式（1）計算得，非球形產(chǎn)品的Span值為4.81，而球形晶體的Span值僅為1.79，同樣說明了球形晶體粒度分布更加均一。

2.3.3 堆密度對比 堆密度與振實(shí)密度是評價晶體的重要指標(biāo)。只有振實(shí)密度達(dá)到一定水平后，才能直接壓片，另外，堆密度的提高還可有利于產(chǎn)品的儲存與運(yùn)輸情況。

球形產(chǎn)品與非球形產(chǎn)品密度比較見表1。

表1 球形與非球形產(chǎn)品堆密度對比 Table 1 Density comparison for spherical and non-spherical products

2.3.4 晶體穩(wěn)定性對比 已有文獻(xiàn)報道球形的晶體可抑制晶體的轉(zhuǎn)變，而對于硫酸氫氯吡格雷晶體，由于目標(biāo)產(chǎn)品為介穩(wěn)晶型，因此，球形晶體有利于產(chǎn)品的穩(wěn)定。

利用紅外監(jiān)控轉(zhuǎn)晶過程中不同晶型的濃度，通過濃度變化表征晶型的轉(zhuǎn)化過程，發(fā)現(xiàn)如圖9顯示的現(xiàn)象：非球形產(chǎn)品在實(shí)驗(yàn)條件下大約經(jīng)過2 h，在濃度上會存在一個大的階梯狀下降，而球形的產(chǎn)品濃度變化則延長到5 h。由此可見，球形產(chǎn)品對于晶體的轉(zhuǎn)晶也存在抑制作用。

圖9 球形與非球形產(chǎn)品轉(zhuǎn)晶速率的比較 Fig.9 Transformation rate of spherical and non-spherical products of CHS (form Ⅰ)

2.4 球形晶體生長機(jī)理

實(shí)驗(yàn)過程中，利用顯微鏡和掃描電鏡觀察過程中晶習(xí)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖10所示。

圖10 硫酸氫氯吡格雷球晶生長過程 Fig.10 Growth process of CHS spherical particles

實(shí)驗(yàn)過程中，顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)，硫酸氫氯吡格雷Ⅰ晶型成球的機(jī)理與一般的球形結(jié)晶不同。一般 情況下，產(chǎn)品成球是先生成單晶，然后在某種因素的影響下，單晶間發(fā)生聚結(jié)，最終聚結(jié)成球形顆粒。但硫酸氫氯吡格雷Ⅰ晶型的球形顆粒并不是由生成的單晶聚結(jié)而成，而是直接生長形成的多晶。成球的機(jī)理應(yīng)為球形生長機(jī)理。實(shí)驗(yàn)中，通過不同時間點(diǎn)處取樣觀察了晶體生長的過程（圖10）。

從實(shí)驗(yàn)過程開始至實(shí)驗(yàn)結(jié)束，都沒有觀察到單晶的出現(xiàn)。在加入硫酸后，相當(dāng)長的時間內(nèi)溶液中都無法自發(fā)成核，只有加入晶種誘導(dǎo)產(chǎn)品析出。由于溶液中存在很高的過飽和度，在晶種的誘導(dǎo)下，馬上成核，原本分散、單一的晶體晶種周圍產(chǎn)生很多晶體，形成粒狀。但此時的晶體是松散且連在一起的。這與硫酸氫氯吡格雷容易聚結(jié)的性質(zhì)有關(guān)。隨著晶體的生長，晶種逐漸分散開，作為獨(dú)立的核。當(dāng)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行到0.75 h時，產(chǎn)品已變得比較緊實(shí)。不過此時的顆粒還是堆積在一起，到1.25 h時，顆粒分散開，獨(dú)立生長直至最終生長成為分散的大顆粒球形晶體。實(shí)驗(yàn)起初，顆粒的形狀還不是球形，顆粒的輪廓處還不是很光滑，存在很多的夾角，但隨著時間增長，結(jié)晶過程的進(jìn)行，顆粒逐漸長大并且球形度逐漸增高，最終得到目標(biāo)產(chǎn)品。當(dāng)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行到1.75 h時，顆粒的表面凹陷或突出的部分已經(jīng)基本消失了。在晶體生長過程中，在顆粒上有凹陷的地方晶體的生長速率更快，最終產(chǎn)品變成球狀。通過圖10中的照片可以推測，球形顆粒的形成是一個生長的過程，而不是一個聚結(jié)的過程。抽取實(shí)驗(yàn)過程中的樣品，可以對上述推論進(jìn)行驗(yàn)證。中間取樣2 h產(chǎn)品，利用電子顯微鏡觀察球形顆粒表面。其結(jié)果如圖11所示。

從圖中看出，顆粒的表面并不是光滑的，有很大的縫隙，且表面上的晶體呈向外輻射狀，與最終產(chǎn)品表面光滑且縫隙小的特點(diǎn)不一致，并且可清楚 地看到：晶體簇是在內(nèi)層表面上生長的。并且經(jīng)粒度分析可知，2 h的產(chǎn)品粒徑要小于最終的產(chǎn)品。

圖11 過程取樣（2 h）SEM照片 Fig.11 SEM pictures of sampling at 2 h during CHS spherical crystallization

硫酸氫氯吡格雷Ⅰ晶型球形晶體的形成機(jī)理：首先在晶種的表面發(fā)生2D成核，然后，溶質(zhì)分子在晶體的表面，順著晶核，沿著外層表面開始生長，逐漸將顆粒的表面填滿，然后，又會在已填滿的一層上晶體又成核，繼續(xù)生長，將晶核間的空隙填滿，直至最終生成球形晶體。而最終球形晶體的大小可能與傳質(zhì)、流場等因素有關(guān)。球晶生成機(jī)理如圖12所示。

圖12 球形晶體形成示意圖 Fig.12 Sketch for CHS spherulitic growth process

3 結(jié) 論

（1）硫酸氫氯吡格雷Ⅰ、Ⅱ晶型在仲丁醇中的溶解度隨溫度升高而升高，但兩種晶型溶解度差隨溫度變化不大，高溫更有利于介穩(wěn)晶型向穩(wěn)定晶型的轉(zhuǎn)化。

（2）對比球形產(chǎn)品與非球形產(chǎn)品在堆密度、粒度分布和晶體穩(wěn)定性方面的差異，發(fā)現(xiàn)球形晶體不僅堆密度遠(yuǎn)高于非球形晶體，利于后續(xù)壓片操作，且晶體的穩(wěn)定性也得到了提高，更利于產(chǎn)品后期的儲存等操作。

（3）通過過程取樣分析和研究，發(fā)現(xiàn)硫酸氫氯吡格雷Ⅰ晶型球形產(chǎn)品并非由細(xì)晶聚結(jié)而成，而是由晶種表面的2D成核以及之后的球形生長得到，探明了硫酸氫氯吡格雷Ⅰ晶型球形晶體的生長機(jī)理。

符 號 說 明

Dv90——粒子所占體積分?jǐn)?shù)小于90%的粒子粒徑

Dv50——粒子所占體積分?jǐn)?shù)小于50%的粒子粒徑

Dv10——粒子所占體積分?jǐn)?shù)小于10%的粒子粒徑

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