糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制及診治研究進(jìn)展

李廷尉

【關(guān)鍵詞】糖尿病周圍神經(jīng)病變；發(fā)病機(jī)制；診斷；治療

中圖分類號：R587.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2015.03.026

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病患者最常見的慢性并發(fā)癥和致殘因素之一，資料顯示其發(fā)病率可高達(dá)50%～80%，其中30%～40%為無癥狀者[1]。DPN的類型包括全身對稱性多發(fā)性神經(jīng)病變、局灶性單神經(jīng)病變、非對稱性多發(fā)局灶性神經(jīng)病變及多發(fā)性神經(jīng)根病變等，其中以全身對稱性多發(fā)性神經(jīng)病變最為多見[2]，患者發(fā)病后可出現(xiàn)麻木、疼痛、痛覺過敏、肌無力或萎縮等，給患者生活質(zhì)量造成極大影響。深入研究DPN的發(fā)病機(jī)制，對推動(dòng)其臨床診斷與防治進(jìn)程具有重要意義，本文就近年來有關(guān)DPN的發(fā)病機(jī)制及診治研究進(jìn)展綜述如下。

1發(fā)病機(jī)制

1.1多元醇通路學(xué)說醛糖還原酶（AR）是神經(jīng)組織中葡萄糖代謝的限速酶，持續(xù)的高血糖狀態(tài)激活多元醇通路的同時(shí)，也促進(jìn)了AR活性的增高，葡萄糖在高活性AR的作用下轉(zhuǎn)化為果糖和山梨醇，兩者大量沉積和堆積于神經(jīng)組織內(nèi)，具有強(qiáng)親水性的山梨醇引發(fā)周圍神經(jīng)細(xì)胞水腫、變性或壞死；另一方面大量沉積的果糖和山梨醇影響神經(jīng)組織對肌醇的攝取，使得Na﹢K﹢2ATP酶活性降低，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞正常生理功能紊亂、神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。此外，過度激活的多元醇通路還會(huì)通過損害胞質(zhì)中的還原型輔酶Ⅱ（NADPH）和谷胱甘肽（GSH）而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞更容易受到自由基的損傷。國內(nèi)外研究表明，采用AR抑制劑依帕司他[3]、折那司他[4]治療糖尿病模型大鼠效果明顯，認(rèn)為AR活性的增高可影響神經(jīng)元細(xì)胞蛋白mRNA及神經(jīng)營養(yǎng)因子受體的表達(dá)，同時(shí)可降低AR活性，提高Na﹢K﹢2ATP酶活性和坐骨神經(jīng)傳導(dǎo)速度，從而減少神經(jīng)細(xì)胞損傷并促進(jìn)其恢復(fù)。

1.2非酶促蛋白質(zhì)糖基化（AGEs）途徑AGEs正常生理情況下形成較慢，但持續(xù)高血糖時(shí)活性氧抑制甘油醛3磷酸脫氫酶（GAPDH）活性并引起磷酸丙糖生成增多，造成AGEs的生成增加，AGEs與其特異性受體ARGE結(jié)合后引發(fā)一系列級聯(lián)反應(yīng)并激活下游通路，最終導(dǎo)致組織結(jié)構(gòu)和功能蛋白受損，當(dāng)AGEs在周圍神經(jīng)不斷形成和累積時(shí)則可導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞缺血缺氧性損害，而抑制AGEs/ARGE軸能明顯緩解DPN[5]。此外，AGEs還直接參與修飾神經(jīng)組織及微血管組織結(jié)構(gòu)蛋白。研究表明無論是糖尿病患者還是糖尿病模型大鼠的周圍神經(jīng)組織中，AGEs的表達(dá)和分布明顯增加，其累積與DPN的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[6]。

1.3氧化應(yīng)激當(dāng)機(jī)體受到外界有害刺激時(shí)產(chǎn)生活性氧和活性氮自由基等高活性分子，因此機(jī)體氧化與抗氧化系統(tǒng)紊亂，繼而引起組織細(xì)胞損傷，氧化應(yīng)激既可直接損害神經(jīng)細(xì)胞，也能通過多元醇途徑、AGEs途徑等間接損傷神經(jīng)元及軸突。當(dāng)持續(xù)高血糖狀態(tài)時(shí)機(jī)體產(chǎn)生氧自由基增多引起氧化應(yīng)激，繼而通過多種途徑、多環(huán)節(jié)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能受損以及營養(yǎng)障礙，促進(jìn)DPN的發(fā)生。研究表明糖尿病模型大鼠坐骨神經(jīng)中丙二醛（MDA）明顯增高，而谷胱甘肽過氧化物酶（GSHPx）水平明顯降低，提示由氧化應(yīng)激導(dǎo)致機(jī)體損傷機(jī)制明顯增加[7]。國外研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激可降低三羧酸循環(huán)酶活性，從而阻斷糖酵解和三羧酸循環(huán)，最終引起2型糖尿病患者遠(yuǎn)端外周神經(jīng)功能障礙[8]。

1.4血管障礙學(xué)說研究發(fā)現(xiàn)在糖尿病早期的神經(jīng)纖維束膜內(nèi)已經(jīng)存在毛細(xì)血管損傷，長期持續(xù)的高血糖狀態(tài)下，血管膠原與結(jié)構(gòu)蛋白發(fā)生非酶性糖基化，毛細(xì)血管內(nèi)膜和基底膜增生增厚，通透性增高，加速神經(jīng)組織損傷，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致血管管腔狹窄、血流阻滯或血栓，造成神經(jīng)組織缺血缺氧而導(dǎo)致DPN的發(fā)生和進(jìn)展[9]。另一方面糖尿病患者微血管血小板聚集，紅細(xì)胞脆性增大，血凝成分增多，血液處于高凝狀態(tài)，容易引起血管阻塞而加重組織缺血缺氧。此外，研究發(fā)現(xiàn)血管活性因子如一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素（ET）和前列環(huán)素（PGI2）等與DPN的發(fā)生密切相關(guān)，糖尿病合并DPN患者血清中NO水平明顯低于正常者，而AGE水平則明顯增高，提示NO的下調(diào)與DPN的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[10]。

1.5其他其他學(xué)說也被認(rèn)為可能與DPN的發(fā)生有關(guān)，包括免疫學(xué)說、脂代謝異常、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏學(xué)說、Schwann細(xì)胞學(xué)說[11]等，但仍需進(jìn)一步深入研究來加以證實(shí)。

2診斷

目前臨床上針對DPN的診斷仍缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，不同的檢測方法所獲得的診斷結(jié)果不一，而國內(nèi)外經(jīng)診斷后的DPN的發(fā)生率也有所差別，歸納起來主要有以下幾點(diǎn)。

2.1定量感覺檢查（QST）感覺進(jìn)行性減退或喪失是DPN的重要指標(biāo)，QST是通過檢測感覺神經(jīng)反應(yīng)來評價(jià)感覺病變的特征與程度，也常常被視為評價(jià)DPN臨床防治有效性的主要終點(diǎn)指標(biāo)之一[12]。QST有多種測量模式，包括震動(dòng)覺、溫度覺、痛覺等，其中震動(dòng)覺在DPN前瞻性研究中應(yīng)用較多，而溫度覺對于小神經(jīng)纖維受累的DPN檢出率較高。研究顯示在糖尿病無周圍神經(jīng)癥狀患者中溫度覺閾值檢查異常率高達(dá)91.67%，而感覺神經(jīng)異常率僅為5833%，提示小神經(jīng)纖維更容易受到損害，認(rèn)為QST敏感性較高，可為DPN的臨床診斷提供可靠依據(jù)[13]。QST的缺點(diǎn)是無法明確定位，而且對末梢神經(jīng)腦皮質(zhì)神經(jīng)質(zhì)變化敏感性較低，而且耗時(shí)較長，因此仍存在一定的局限性。

2.2神經(jīng)電生理檢查電生理學(xué)具有高度的可重復(fù)性，尤其在評價(jià)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度方面能做出較好的預(yù)測，田明琴等[14]采用肌電誘發(fā)電位儀檢測糖尿病和健康人的感覺電流閾值（CPT），并以神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查（NCV）作為診斷DPN的金標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示CPT的靈敏度、特異度、陰性預(yù)測值分別為611%、62.5%、78.6%，Kappa值為0.207，提示CPT能有效評估個(gè)體感覺通路功能，有利于DPN的臨床篩查。NCV包括感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SCV）和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MSC），其中SCV是DPN早期診斷的敏感指標(biāo)，有助于提高DPN的早期診斷率。趙連江[15]通過檢測發(fā)現(xiàn)無癥狀2型糖尿病周圍神經(jīng)病變患者NCV與正常人存在顯著差異，而SCV與MCV異常率也有明顯差異，認(rèn)為NCV對無癥狀DPN有較高的診斷價(jià)值，可作為常規(guī)首選方法。當(dāng)髓鞘、軸索或郎飛結(jié)等出現(xiàn)病理改變時(shí)NCV即可發(fā)生異常，測量NCV有助于評估DPN的存在與否以及分布、程度等，但該法的缺點(diǎn)是對有髓鞘的大神經(jīng)纖維功能狀態(tài)敏感度較高，而對小纖維病變或無髓鞘的纖維病變敏感度較低。endprint

2.3其他診斷方法其他方法諸如10 g尼龍絲、128 Hz音叉檢查、足底壓力測定、皮膚活檢、MRI、角膜激光共聚焦顯微鏡及交感皮膚反應(yīng)[16]等，也能為DPN的診斷提供病理和微觀上的參考依據(jù)。

3治療

3.1基礎(chǔ)治療嚴(yán)格、穩(wěn)定地控制血糖水平是DPN治療的基礎(chǔ)與關(guān)鍵，通過控制血糖來改善神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)和血流以阻止非酶糖基化作用，從而達(dá)到預(yù)防、延緩或阻止DPN發(fā)生和進(jìn)展的目的，而且干預(yù)時(shí)間越早效果就越明顯。大樣本的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，有指導(dǎo)的飲食控制和體育運(yùn)動(dòng)有助于糖尿病患者病情的恢復(fù)，因此應(yīng)貫穿治療的始終，而DPN患者也應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)，這也是其他治療的基礎(chǔ)[17]。同時(shí)積極控制其他代謝綜合征組分如高血壓、高血脂、血脂異常、肥胖等，均有助于預(yù)防和延緩DPN的發(fā)生與發(fā)展。

3.2常規(guī)治療針對DPN的常規(guī)治療措施包括糾正代謝紊亂、改善微循環(huán)、神經(jīng)營養(yǎng)和修復(fù)及改善氧化應(yīng)激等。

3.2.1糾正代謝紊亂 醛糖還原酶抑制劑是目前臨床使用較廣泛且效果較為理想的藥物，能抑制醛糖還原酶活性及山梨醇生成，緩解DPN患者臨床癥狀，同時(shí)還能改善患者感覺與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能及NCV，增加神經(jīng)細(xì)胞血供，緩解患者麻木、自發(fā)性疼痛等癥狀[18]。醛糖還原酶抑制劑常用的藥物有依帕司他、托瑞司他、菲達(dá)瑞斯等。吳桂林[19]口服依帕司他片治療DPN患者86例，連續(xù)治療3周后患者各種癥狀評分均明顯下降（P<0.05），尺神經(jīng)、脛神經(jīng)及正中神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MNCV）和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SNCV）均較治療前顯著改善（P<0.05），且治療總有效率達(dá)90.70%，取得令人滿意的療效。一項(xiàng)納入7篇隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）和2篇臨床對照試驗(yàn)（CCT）共涉及793例患者的系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果顯示，單用依帕司他治療DPN的有效率為75.0%，明顯高于對照組的44.9%，且僅有一篇出現(xiàn)不良反應(yīng)，初步證明了依帕司他治療DPN的有效性與安全性[20]。

3.2.2改善微循環(huán)前列地爾即前列腺E1（PGE1）具有擴(kuò)張血管、降低血液黏稠度、抑制血小板聚集等作用，同時(shí)可清除微血栓，防止血栓形成，能增加神經(jīng)末梢血流，改善微循環(huán)障礙，從而改善神經(jīng)組織缺血缺氧，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。錢峰等人[21]將80例DPN患者進(jìn)行隨機(jī)分組后，對照組40例予甲鈷胺針劑注射治療，治療組40例予前列地爾脂微球載體注射液（凱時(shí)）治療，結(jié)果兩組患者經(jīng)治療后疼痛和麻木感均明顯改善，但相比較而言前列地爾改善效果更優(yōu)（P<0.05），進(jìn)一步觀察顯示兩組患者正中神經(jīng)感覺和運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度均顯著增加，兩組間改善效果相近，提示前列地爾能顯著改善DPN患者疼痛和麻木感，同時(shí)明顯改善NCV。鈣離子拮抗劑如尼莫地平、硝苯地平等能阻斷鈣離子內(nèi)流，促進(jìn)周圍血管擴(kuò)張，增加神經(jīng)末梢血流，改善周圍神經(jīng)缺血缺氧，同時(shí)還能對神經(jīng)組織具有直接的保護(hù)作用。陸建宏[22]將DPN患者隨機(jī)分組后，對照組給予常規(guī)治療，治療組則加用尼莫地平口服，結(jié)果治療組總有效率和顯效率均明顯高于對照組（87.30% vs 61.40，36.51% vs 21.05%），治療組僅2例出現(xiàn)不良反應(yīng)，經(jīng)處理后均緩解，提示尼莫地平治療DPN安全、有效。國外有研究采用鈣離子通道拮抗劑尼莫地平、硝苯地平、氨氯地平和地爾硫卓與安慰劑進(jìn)行隨機(jī)雙盲試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，鈣離子通道拮抗劑具有顯著的改善血管內(nèi)皮功能、增加神經(jīng)末梢周圍血流量、促進(jìn)微血管生長、改善周圍缺血缺氧等作用，同時(shí)還參與抗炎和抗氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)NCV傳導(dǎo)速度加快，從而緩解DPN患者臨床癥狀[23]。近年來研究發(fā)現(xiàn)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、雙嘧達(dá)莫、巴曲酶、蝮蛇抗栓酶等對DPN具有確切的療效，或者與其他藥物聯(lián)合使用而提高對DPN的治療效果。

3.2.3神經(jīng)營養(yǎng)和修復(fù)甲鈷胺是蛋氨酸合成酶的輔酶，也是維生素B12在體內(nèi)的活性代謝產(chǎn)物，能促進(jìn)髓鞘形成和受損的神經(jīng)組織修復(fù)，改善神經(jīng)組織傳遞及代謝障礙，大量臨床研究表明甲鈷胺能明顯改善糖尿病合并末梢神經(jīng)病變患者臨床癥狀，對DPN尤其是伴有周圍神經(jīng)損害者具有顯著的防治效果[24]。近年來神經(jīng)生長因子（NGF）已被批準(zhǔn)上市并用于DPN的輔助治療，臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示補(bǔ)充外源性NGF后，DPN患者臨床癥狀得到明顯改善，自覺癥狀改善率高達(dá)87.3%，明顯高于對照組的576%[25]。單唾酸神經(jīng)節(jié)脂（GMI）、三磷酸胞苷二鈉（CTP）、小牛血取膽提取物等均有用于治療DPN的臨床報(bào)道，也有不同程度的促進(jìn)DPN患者臨床癥狀改善效果。

3.2.4抗氧化應(yīng)激硫辛酸（ALA）、依達(dá)拉奉、蛋白激酶抑制劑（PKC）等應(yīng)用較多。αALA被認(rèn)為是目前已知的效果最強(qiáng)的天然抗氧化劑，具有顯著緩解DPN患者臨床癥狀作用，且副作用少。在一項(xiàng)納入18個(gè)RCT共涉及1268例患者的Meta臨床分析結(jié)果中，硫辛酸治療組的治療效果明顯優(yōu)于對照組（OR=1.30，95%CI為1.21～1.39），表明其治療DPN具有確切的療效[26]。依達(dá)拉奉具有捕獲羥自由基的活性及拮抗脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，緩解組織損傷，改善神經(jīng)缺血缺氧，從而促進(jìn)神經(jīng)傳導(dǎo)改善及受損神經(jīng)組織修復(fù)的作用，研究發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉治療后神經(jīng)傳導(dǎo)功能及氧自由基清除能力指標(biāo)改善幅度均明顯高于對照組，其治療總有效率也明顯較高[27]。

3.3對癥治療DPN的對癥治療主要是針對患者疼痛、痛覺異常等采取的治療措施，輕度疼痛可選用布洛芬、塞來考昔、扶他林等藥物，中重度疼痛則選擇抗驚厥藥、三環(huán)類抗抑郁藥、抗心律失常藥等。三環(huán)類抗抑郁藥是神經(jīng)性疼痛的一線治療藥物，其鎮(zhèn)痛原理是通過抑制神經(jīng)突觸對神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取來抑制疼痛感受器、提高疼痛閾值，較嚴(yán)重的不良反應(yīng)有心臟傳導(dǎo)阻滯、心律失常等，老年人或有心血管疾病史者需謹(jǐn)慎選用[28]?？贵@厥藥的作用是降低神經(jīng)元鈉離子和鈣離子內(nèi)流、抑制GABA、降低興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的活性，通常在使用三環(huán)類抗抑郁藥無效者才會(huì)考慮使用該類藥物[29]。抗心律失常藥是通過減慢心率、穩(wěn)定細(xì)胞膜、阻滯鈉通道等來發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。endprint

4結(jié)語與展望

綜上所述，DPN的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前認(rèn)為是多方面因素共同作用的結(jié)果，包括多元醇通路、非酶促蛋白質(zhì)糖基化途徑、氧化應(yīng)激、血管障礙、自身免疫抑制、脂代謝異常等均參與其中。而有關(guān)DPN的診斷仍缺乏統(tǒng)一公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，目前仍主要采用定量感覺檢查、神經(jīng)傳導(dǎo)速度、皮膚交感反應(yīng)、肌電圖及影像學(xué)等方法來進(jìn)行結(jié)合診斷。在治療上除了常規(guī)控制血糖、降血壓和血脂、飲食調(diào)控和運(yùn)動(dòng)療法等外，一些藥物諸如醛糖還原酶抑制劑、前列地爾、甲鈷胺、鈣離子拮抗劑等也得到較廣泛應(yīng)用，并取得了一定的治療效果。相信隨著對DPN發(fā)病機(jī)制的深入研究和認(rèn)識(shí)，更具特異性的診斷手段和治療方案將得到臨床使用，從而更有效地治療DPN，提高患者生活質(zhì)量。參考文獻(xiàn)[1] 中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì).糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)防治指南[J].中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2011，9（22）：119121.

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（收稿日期：2015-03-02修回日期：2015-06-07）

（編輯：潘明志）endprint