依達(dá)拉奉對心臟驟停患者血清TNFα、IL1β、IL10及腦組織的保護(hù)作用

林菁+邱建清

【摘要】目的探討依達(dá)拉奉對心臟驟?；颊哐錞NFα、IL1β、IL10及腦功能指標(biāo)的影響。方法選擇收治的68例心臟驟停經(jīng)心肺復(fù)蘇恢復(fù)自主循環(huán)患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組，常規(guī)組34例患者在心肺復(fù)蘇后未給予任何藥物處理，依達(dá)拉奉組34例患者在心肺復(fù)蘇后給予依達(dá)拉奉處理。觀察兩組患者復(fù)蘇后即刻、復(fù)蘇后3 h、復(fù)蘇后12 h、復(fù)蘇后24 h、復(fù)蘇后48 h、復(fù)蘇后72 h的TNFα、ILlβ、IL10水平，對比治療后兩組患者腦功能分級評價情況。結(jié)果兩組患者復(fù)蘇后即刻TNFα、ILlβ、IL10水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），復(fù)蘇后3 h、復(fù)蘇后12 h、復(fù)蘇后24 h、復(fù)蘇后48 h、復(fù)蘇后72 h兩組的TNFα、ILlβ均顯著升高（P<0.01），IL10均顯著降低。依達(dá)拉奉組患者復(fù)蘇后3 h、復(fù)蘇后12 h、復(fù)蘇后24 h、復(fù)蘇后48 h、復(fù)蘇后72 h的TNFα、ILlβ水平顯著低于常規(guī)組（P<0.01），IL10水平顯著高于常規(guī)組（P<0.05或0.01）。依達(dá)拉奉組患者的腦功能分級評價顯著優(yōu)于常規(guī)組（P<0.05）。結(jié)論依達(dá)拉奉能有效地降低心臟驟停經(jīng)心肺復(fù)蘇成功后患者的血清TNFα、ILlβ等促炎性細(xì)胞，而增加IL10等抑炎因子，減輕腦組織的損傷。

【關(guān)鍵詞】依達(dá)拉奉；心臟驟停；細(xì)胞因子

中圖分類號：R541文獻(xiàn)標(biāo)識碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2015.03.014

Protective effect of edaravone for serum levels of TNFalpha，IL1 beta，

IL10 and brain tissue of patients with cardiac arrest

LIN Jing，QIU Jianqing▲

（Emergency Department，Affiliated Hospital of Binzhou Medical College，Dongying 256003，Shandong，China）

【Abstract】ObjectiveTo investigate effect of edaravone for serum levels of TNFα，IL1β，IL10 and brain function index of patients with cardiac arrest.Methods68 cases of cardiac arrest，who got spontaneous circulation after treating by cardiopulmonary resuscitation，were selected to this study.They were divided into conventional therapy group and edaravone group according to random number table，with 34 cases in each group.The conventional therapy group were not given any medication after cardiopulmonary resuscitation，while the edaravone group were given edaravone after cardiopulmonary resuscitation.Then，levels of TNFα，IL1β and IL10 at the moment of resuscitation，3 h after resuscitation，12 h after resuscitation，24 h after resuscitation，48 h after resuscitation，and 72 h after resuscitation were observed between groups.In addition，brain function classification evaluation after treatment in the two groups were compared.Results Difference of levels of TNFα，IL1β and IL10 at the moment of resuscitation of the two groups was not statistically significant（P>0.05）.Levels of TNFα and IL1β 3 h after resuscitation，12 h after resuscitation，24 h after resuscitation，48 h after resuscitation，and 72 h after resuscitation in both groups significantly increased（P<0.01），while IL10 levels all significantly decreased.Levels of TNFα and IL1β 3 h after resuscitation，12 h after resuscitation，24 h after resuscitation，48 h after resuscitation，and 72 h after resuscitation in the edaravone group were significantly lower than those of the conventional therapy group（P<0.01），but IL10 levels were higher than those of the conventional therapy group（P<0.05 or 0.01）.And brain function classification evaluation in the edaravone group was significantly better than the conventional therapy group （P<0.05）.ConclusionEdaravone can effectively reduce proinflammatory cytokines like serum TNFα and ILlβ，increase antiinflammatory factor like IL10，and alleviate cerebral tissue damage of cardiac arrest patients who successfully resuscitate after treating by cardiopulmonary resuscitation.endprint

【Key words】edaravone；cardiac arrest；cell factor

心臟停搏患者經(jīng)心肺復(fù)蘇后即激活機(jī)體免疫防御功能，出現(xiàn)缺血/再灌注損傷，進(jìn)而誘發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)[1]。炎癥反應(yīng)是各種炎性細(xì)胞因子，尤其是腫瘤壞死因子α（TNFα）、白細(xì)胞介素1（IL1）、白細(xì)胞介素8（IL8）、白細(xì)胞介素10（IL10）的介導(dǎo)過程。細(xì)胞因子介導(dǎo)的可溶性免疫反應(yīng)抑制劑是多器官功能障礙綜合征的發(fā)病基礎(chǔ)。依達(dá)拉奉可清除缺血/再灌注后大腦組織內(nèi)羥基基團(tuán)，這些羥基基團(tuán)具有明顯的細(xì)胞毒性作用，因此有效地減輕腦缺血后梗死區(qū)遲發(fā)性神經(jīng)元的凋亡，抑制脂質(zhì)過氧化，明顯縮小梗死范圍，改善血腦屏障功能和糾正能量代謝紊亂狀態(tài)，同時抑制白三烯、TNFα、白細(xì)胞介素1β（IL1β）、IL10等炎性介質(zhì)的生成，減輕缺血/再灌注引起的腦水腫[2]。因此，本研究嘗試將依達(dá)拉奉應(yīng)用于心肺復(fù)蘇早期，探討其對炎性細(xì)胞因子的調(diào)控作用及減輕缺血再灌注損傷的作用機(jī)制。

1對象與方法1.1研究對象選擇2013年7月～2014年10月東營市人民醫(yī)院急診科及濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院急診科收治的68例心臟驟停經(jīng)心肺復(fù)蘇恢復(fù)自主循環(huán)患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組。常規(guī)組34例，男19例，女15例；年齡19～79歲，平均（60.5±10.6）歲；心臟停搏的原因：心源性14例，非心源性20例；心臟停搏至心肺復(fù)蘇時間0.5～14（4.8±0.6）min。依達(dá)拉奉組34例，男20例，女14例；年齡18～78歲，平均（59.8±10.3）歲；心臟停搏的原因：心源性16例，非心源性18例；心臟停搏至心肺復(fù)蘇時間0.7～15（5.0±0.7）min。兩組患者的性別、年齡、心臟驟停原因、心臟停搏至心肺復(fù)蘇的時間等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2入選和排除標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80歲；②院內(nèi)或院外發(fā)生心臟驟停行心肺復(fù)蘇后，恢復(fù)自主循環(huán)（ROSC）≥72 h，需要進(jìn)一步生命支持；③ROSC后仍昏迷的患者（GCS<8分）；④資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重顱腦損傷、腦出血、腦梗死等腦血管疾病引起的意識障礙者；②慢性疾病終末期（如惡性腫瘤、慢性腎功能衰竭等）；③發(fā)生心臟驟停至入ICU 時間超過 24 小時；④對依達(dá)拉奉禁忌者。

1.3研究方法

1.3.1心肺復(fù)蘇方法及復(fù)蘇后的處理所有患者的心肺復(fù)蘇方法按照《2010年國際心肺復(fù)蘇和心血管急救指南》中推薦的操作方法進(jìn)行，常規(guī)行氣管插管、胸外心臟按壓及應(yīng)用急救藥物。常規(guī)組未采用其他藥物進(jìn)行預(yù)處理。依達(dá)拉奉組則在上述急救基礎(chǔ)上，在心跳恢復(fù)即刻應(yīng)用依達(dá)拉奉注射液30 mg加入生理鹽水100 ml中靜脈滴注，2次/d，連續(xù)治療2周為1個療程。

1.3.2細(xì)胞因子的檢測分別在患者復(fù)蘇后即刻、復(fù)蘇后3 h、復(fù)蘇后12 h、復(fù)蘇后24 h、復(fù)蘇后48 h、復(fù)蘇后72 h采集靜脈血5 ml，離心獲得血清后，取部分血清進(jìn)行常規(guī)肝腎功能等檢查，其余保存于-70℃冰箱內(nèi)待測。細(xì)胞因子測定采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測。TNFα、ILlβ、IL10等 ELISA試劑盒由上海韻涵生物科技有限公司提供。

1.3.3腦功能分級評價根據(jù)格拉斯哥-匹茲堡腦功能[3]表現(xiàn)進(jìn)行分級：以患者出院時的神經(jīng)功能表現(xiàn)作為最終預(yù)后評價，具體分級標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)CPC進(jìn)行評價，共分為五級。1級：腦功能完好，神志清醒，日常生活能自理，可有輕度語言障礙、心理功能缺陷、輕度偏癱或輕微顱腦神經(jīng)功能異常但不影響功能；2 級：中度腦功能殘疾，神志清醒，可獨立完成日?；顒?，可存偏癱、癲癇發(fā)作、言語障礙、共濟(jì)失調(diào)、永久性記憶改變；3 級：嚴(yán)重腦功能殘疾，神志清醒，但需依賴他人的日常幫助，保留有限的認(rèn)知力，或可以行動，但嚴(yán)重記憶紊亂，或癡呆，或癱瘓而僅依賴眼睛交流；4 級：昏迷及植物狀態(tài)，無知覺，對外周無認(rèn)知能力，與周圍環(huán)境無語言或心理上的相互作用；5 級：死亡，被確認(rèn)腦死亡或傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)定的死亡。

1.3.4觀察項目觀察兩組患者復(fù)蘇后即刻、復(fù)蘇后3 h、復(fù)蘇后12 h、復(fù)蘇后24 h、復(fù)蘇后48 h、復(fù)蘇后72 h的TNFα、ILlβ、IL10水平，對比治療后兩組患者腦功能分級評價情況。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)不同時間點的比較采用重復(fù)測量資料的方差分析，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，等級分組資料的比較采用成組設(shè)計兩樣本比較的秩和檢驗（Wilcoxon兩樣本比較法），P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果2.1兩組不同時間點的炎性細(xì)胞因子變化情況兩組患者復(fù)蘇后即刻TNFα、ILlβ、IL10水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），復(fù)蘇后3 h、復(fù)蘇后12 h、復(fù)蘇后24 h、復(fù)蘇后48 h、復(fù)蘇后72 h兩組的TNFα、ILlβ均顯著升高（P<0.01），IL10均顯著降低。依達(dá)拉奉組患者復(fù)蘇后3 h、復(fù)蘇后12 h、復(fù)蘇后24 h、復(fù)蘇后48 h、復(fù)蘇后72 h的TNFα、ILlβ水平顯著低于常規(guī)組（P<0.01），IL10水平顯著高于常規(guī)組（P<0.05或0.01）。見表1。

2.2兩組患者腦功能分級評價的比較依達(dá)拉奉組患者的腦功能分級評價顯著優(yōu)于常規(guī)組（P<005）。見表2。

表1兩組不同時間點的炎性細(xì)胞因子變化情況（n=34，±s）

組別指標(biāo)（μg/L）復(fù)蘇后即刻復(fù)蘇后3 h復(fù)蘇后12 h復(fù)蘇后24 h復(fù)蘇后48 h復(fù)蘇后72 h常規(guī)組TNFα1.1±0.21.4±0.2a2.0±0.3a2.7±0.4a3.3±0.4a3.0±0.3aILlβ1.3±0.31.8±0.4a2.3±0.4a3.0±0.5a3.6±0.5a3.4±0.5aIL101.4±0.31.2±0.2a1.1±0.2a1.0±0.2a0.8±0.1a0.9±0.2a依達(dá)拉奉組TNFα1.1±0.21.2±0.1ac1.6±0.2ac2.2±0.3ac2.8±0.3ac2.3±0.2acILlβ1.3±0.41.5±0.4ac1.8±0.4ac2.2±0.5ac2.5±0.6ac2.1±0.5acIL101.4±0.21.3±0.2ab1.3±0.2ac1.2±0.2ac1.2±0.3ac1.3±0.2ac注：組內(nèi)與復(fù)蘇后即刻比較，aP<0.01；組間相同時間點比較，bP<0.05，cP<0.01。endprint

表2兩組患者腦功能指標(biāo)比較情況[n=34，n（%）]

組別1級2級3級4級常規(guī)組10（29.4）7（20.6）9（26.5）8（23.5）依達(dá)拉奉組16（47.1）12（35.3）5（14.7）1（2.9）注：秩和檢驗，u=2.5503，P=0.0108。

3討論心肺復(fù)蘇后患者即可出現(xiàn)缺血-再灌注損傷，缺血再灌注損傷與氧自由基生成、鈣超載和白細(xì)胞激活相關(guān)，其中白細(xì)胞激活機(jī)制逐漸成為人們研究的熱點[4]。心肺復(fù)蘇后可出現(xiàn)多種炎癥細(xì)胞被激活而釋放多種細(xì)胞因子（包括TNFα、ILlβ、IL10等），這些細(xì)胞因子共同參與了缺血-再灌注導(dǎo)致的損傷。目前普遍認(rèn)為， TNFα、ILlβ可促使中性粒細(xì)胞向損傷區(qū)域聚集，而TNFα可刺激單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生ILlβ，且隨著TNFα含量的增加，ILlβ的合成隨之增加。這些炎癥因子互相影響，增加炎癥反應(yīng)，致使炎癥介質(zhì)增多失控，最終引起全身炎癥反應(yīng)綜合征，甚至出現(xiàn)多器官功能障礙綜合征（MODS） [5]。炎癥介質(zhì)增多失控既有炎癥介質(zhì)過度釋放，也有內(nèi)源性抗炎介質(zhì)的不足或過度釋放，進(jìn)而加劇炎癥損害，從而對機(jī)體各臟器產(chǎn)生損害。

依達(dá)拉奉是一種新型自由基清除劑，可直接清除機(jī)體組織中的羥自由基（OH），抑制OH的生成和阻止細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。從而降低OH對機(jī)體的損傷，抑制心肌細(xì)胞凋亡。本研究結(jié)果顯示，兩組患者心肺復(fù)蘇后血清促炎因子（TNFα、ILlβ）在心肺復(fù)蘇后3 h、復(fù)蘇后12 h、復(fù)蘇后24 h、復(fù)蘇后48 h、復(fù)蘇后72 h時均較復(fù)蘇后即刻明顯增高（P<001），尤其是在復(fù)蘇后24 h達(dá)峰值，而抑炎細(xì)胞因子IL10則有所下降（P<0.01），進(jìn)一步對比發(fā)現(xiàn)，依達(dá)拉奉組在心肺復(fù)蘇后3 h、復(fù)蘇后12 h、復(fù)蘇后24 h、復(fù)蘇后48 h、復(fù)蘇后72 h時血清促炎因子增加程度均低于常規(guī)組（P<001），而抑炎細(xì)胞因子水平高于常規(guī)組（P<0.05或0.01），提示依達(dá)拉奉對心肺復(fù)蘇后患者的細(xì)胞因子具有調(diào)節(jié)作用，一方面對促炎因子產(chǎn)生抑制作用，另一方面對抑炎細(xì)胞因子具有保護(hù)作用，從而減輕了炎癥反應(yīng)對機(jī)體的損害。

心肺復(fù)蘇成功后患者常出現(xiàn)腦缺血再灌注損傷，引起腦功能障礙。依達(dá)拉奉在腦缺血疾病中得到了較廣泛的應(yīng)用，可改善心肺復(fù)蘇后再灌注損傷引起腦神經(jīng)損傷后的轉(zhuǎn)歸，其機(jī)制為：改善腦組織的能量代謝，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，清除氧自由基，抑制免疫和炎癥反應(yīng)，從而減輕腦組織損傷。研究表明，自由基反應(yīng)參與了創(chuàng)傷性腦損傷的過程，依達(dá)拉奉可抑制氧自由基的生成，同時還可減輕脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，因此可以有效地減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷和腦水腫。國內(nèi)有臨床研究報道，依達(dá)拉奉可有效降低重型顱腦損傷患者的顱內(nèi)壓，縮短昏迷時間，降低病殘程度，促進(jìn)患者神經(jīng)功能恢復(fù)，改善其預(yù)后[6～10]。本研究結(jié)果顯示，依達(dá)拉奉組腦功能指標(biāo)分級明顯優(yōu)于常規(guī)組，說明依達(dá)拉奉對心肺復(fù)蘇患者腦功能具有一定保護(hù)作用。

綜上所述，依達(dá)拉奉能有效地降低心臟驟停心肺復(fù)蘇成功后患者血清TNFα、ILlβ等促炎性細(xì)胞，而增加IL10等抑炎因子，減輕腦組織的損傷。參考文獻(xiàn)[1] 楊梅莉.阿司匹林、依達(dá)拉奉與低分子肝素聯(lián)合治療進(jìn)展性腦梗死的療效及安全性[J].中國老年學(xué)雜志，2012，32（6）：11401142.

[2] 高陽，陳衛(wèi)偉，蒯鳳，等.依達(dá)拉奉治療大面積腦梗死60例效果分析[J].南通大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2010，30（6）：485485，487.

[3] 高傳生，陳信東，王萍萍，等.依達(dá)拉奉聯(lián)合七葉皂苷鈉治療腦出血的臨床觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2012，19（1）：3638.

[4] 齊獻(xiàn)忠.依達(dá)拉奉輔助治療急性腦出血的效果觀察及機(jī)制探討[J].山東醫(yī)藥，2012，52（2）：3839.

[5] 李檢生，楊友松.新型自由基清除劑依達(dá)拉奉的腦保護(hù)作用[J].國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志，2006，33（2）：125128.

[6] WU Junyuan，李春盛.心肺復(fù)蘇的質(zhì)量對復(fù)蘇后炎癥反應(yīng)的影響[J].中國危重病急救醫(yī)學(xué)，2008，20（8）：469471，插1.

[7] 吳偉民.早期使用依達(dá)拉奉治療急性腦出血的臨床價值分析[J].右江醫(yī)學(xué)，2014，42（2）：183185.

[8] 羅純，毛志鋒，胡瑞婷，等.地西泮聯(lián)合依達(dá)拉奉治療全面強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)療效觀察[J].右江醫(yī)學(xué)，2012，40（4）：507508.

[9] 梁大勝，龐曉軍，杜正隆，等.依達(dá)拉奉治療急性顱腦損傷的臨床研究[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2012，39（7）：18141815.

[10] 董素明，常文凱，羅俊茜，等.下肢缺血再灌注損傷模型大鼠接受依達(dá)拉奉干預(yù)后的超微結(jié)構(gòu)變化[J].中國組織工程研究，2014，18（18）：28672871.

（收稿日期：2014-12-19 修回日期：2015-06-12）

（編輯：梁明佩）endprint