端粒對(duì)細(xì)胞衰老的影響

章瑞

(云南師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 云南昆明 650500)

衰老在生命的各個(gè)時(shí)期都是存在的,細(xì)胞的衰老會(huì)導(dǎo)致應(yīng)激能力下降,增加疾病發(fā)生可能。研究表明,端粒是影響細(xì)胞衰老的各因素如遺傳、營(yíng)養(yǎng)、社會(huì)環(huán)境和生活方式等的整合點(diǎn)。端粒在縮短到一定程度,可觸發(fā)某種信號(hào)使細(xì)胞開始衰老停止分裂,且隨年齡增長(zhǎng)縮短程度增大,端粒的持續(xù)縮短甚至?xí)a(chǎn)生細(xì)胞凋亡,故可作為衰老的生物指標(biāo)。

1 端粒結(jié)構(gòu)

端粒是線性染色體末端的核蛋白復(fù)合體結(jié)構(gòu),端粒 DNA序列高度保守,在維持染色體穩(wěn)定性中起重要作用。人類端粒由TTAGGG重復(fù)序列構(gòu)成,長(zhǎng)度大約2~15 kb,方向 5’→3’指向染色體末端。端粒在染色體末端形成T環(huán),防止染色體重排和末端融合,同時(shí)保護(hù)著編碼DNA序列,以防DNA在復(fù)制中丟失,在維持染色體穩(wěn)定性中起重要作用。染色體的不完全復(fù)制使得端粒隨著細(xì)胞的分裂而逐漸縮短,快速分裂細(xì)胞通過端粒酶合成端粒,以彌補(bǔ)端粒的消耗。端粒酶相關(guān)基因突變可導(dǎo)致端粒酶活性的降低和端?？s短,過短的端粒不再保護(hù)基因組穩(wěn)定性,將引起細(xì)胞的老化、凋亡或惡變。

2 精神壓力與端粒長(zhǎng)度關(guān)系

精神壓力會(huì)加速生物衰老,雖然這個(gè)機(jī)制的發(fā)生還不是很清楚。研究表明,高的社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、家庭暴力、童年創(chuàng)傷等都與短的端粒長(zhǎng)度有關(guān)。

2.1 社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位與端粒長(zhǎng)度關(guān)系

一項(xiàng)關(guān)于年齡在65歲的香港人的調(diào)查表明,男性的社會(huì)地位越高,端粒長(zhǎng)度越短。通過對(duì)看護(hù)者的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn),個(gè)體壓力易感性差異造成端粒水平差異,壓力易感人群有更短的端粒長(zhǎng)度,消極悲觀的情緒與端粒長(zhǎng)度負(fù)相關(guān)。

2.2 家庭暴力與端粒長(zhǎng)度關(guān)系

經(jīng)歷過家庭暴力的女性端粒長(zhǎng)度明顯縮短相比于沒有遭受家庭暴力的,長(zhǎng)時(shí)間遭受虐待并在這種情況下養(yǎng)孩子是加速端?？s短的原因。家庭層面的施壓事件,例如親眼目睹家庭成員受傷,會(huì)影響孩子細(xì)胞內(nèi)DNA。而孩子在生活中遇見的類似事件越多,他們的端粒就越短。研究還發(fā)現(xiàn),女孩比男孩更容易受到這些因素的影響。

2.3 童年創(chuàng)傷與端粒長(zhǎng)度關(guān)系

越來越多的研究表明,幼年經(jīng)受的挫折和動(dòng)蕩潦倒的家庭環(huán)境會(huì)對(duì)兒童的心理和生理帶來長(zhǎng)期的消極影響,從而會(huì)對(duì)端粒長(zhǎng)度造成顯著影響。相比于得到正常照顧的兒童,那些在孤兒院度過童年的兒童的端粒較短,且在孤兒院度過童年時(shí)間越長(zhǎng)的兒童端粒長(zhǎng)度越短。童年有過被虐待歷史的人,如創(chuàng)傷后精神緊張性障礙(PTSD)患者的端粒明顯的更短,其中生理上的傷害可能比精神上傷害在端?？s短的程度上影響更大。

3 飲食和生活方式與端粒長(zhǎng)度關(guān)系

健康的飲食和生活方式與端粒長(zhǎng)度正相關(guān),飲食和生活方式的改變會(huì)影響外周血單核細(xì)胞的端粒酶活性,雖然如何改變端粒長(zhǎng)度的機(jī)制還不清楚。葉酸、Ω-3脂肪酸、谷類纖維攝入和多種維生素的攝入利于端粒的維持;而端粒的縮短與過多攝入不飽和脂肪酸、過量食用加工后肉類、高同型半胱氨酸敗血癥以及肥胖有密切聯(lián)系。

3.1 葉酸與端粒長(zhǎng)度關(guān)系

葉酸在維持DNA完整性和DNA甲基化上有重要作用,這兩個(gè)都影響端粒長(zhǎng)度。葉酸是胸苷酸的合成前體,低的葉酸可用性會(huì)誘發(fā)尿嘧啶代替胸腺嘧啶錯(cuò)誤的插入DNA。在葉酸含量不足的時(shí)候,在端粒序列上的胸腺嘧啶可能被尿嘧啶取代,導(dǎo)致DNA損傷。因此,低葉酸水平導(dǎo)致短的端?？赡苁怯捎贒NA損傷造成的。葉酸可用性也影響DNA 甲基化,因?yàn)槠渥饔蒙杉谆wS-腺苷甲硫氨酸(SAM)。低葉酸水平與基因組DNA低甲基化有關(guān),葉酸補(bǔ)充劑能修飾DNA甲基化和調(diào)節(jié)表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。當(dāng)DNA缺失和組蛋白甲基化,端粒長(zhǎng)度的表觀調(diào)節(jié)就會(huì)丟失,端粒長(zhǎng)度就會(huì)延長(zhǎng)。

3.2 VB12與端粒長(zhǎng)度關(guān)系

用VB12補(bǔ)充劑獲得高劑量的VB12能延伸端粒長(zhǎng)度。VB12有很強(qiáng)的抗氧化能力,并能免除活性氧清除劑谷胱甘肽的影響,從而減少氧化應(yīng)激。來源于補(bǔ)充劑的超生理劑量的VB12能抑制一氧化氮合酶并可能減少炎癥。

3.3 VC和VE與端粒長(zhǎng)度關(guān)系

VC和VE有助于延長(zhǎng)端粒長(zhǎng)度,因?yàn)樗鼈兙哂锌寡趸涂寡鬃饔?可保護(hù)端粒免受損傷。的抗氧化能力已得到廣泛認(rèn)知。在VE存在的細(xì)胞治療中,由于維他命的清除作用有自由基的減少。這個(gè)過程會(huì)抑制端粒DNA 的氧化損傷也會(huì)導(dǎo)致端粒長(zhǎng)度的縮短。VC對(duì)端粒長(zhǎng)度的積極影響可能由于相同的活性氧清除機(jī)制。女性服用復(fù)合維生素與更長(zhǎng)的端粒有關(guān), 大約比不補(bǔ)充的女性長(zhǎng)5%。當(dāng)分析個(gè)體維生素的攝入,只有VC和VE與端粒長(zhǎng)度有關(guān)。

3.4 鐵劑與端粒長(zhǎng)度關(guān)系

在鐵補(bǔ)充劑使用者中發(fā)現(xiàn)更短的端粒可能是因?yàn)樽杂苫设F的能力和氧化應(yīng)激的結(jié)果。鐵對(duì)細(xì)胞代謝有重要作用,但由于它可以產(chǎn)生自由氧,具有潛在毒性作用,當(dāng)各種原因使鐵在體內(nèi)過度沉積,鐵過載可通過氧化應(yīng)激反應(yīng)損傷心臟、肝臟等重要組織器官。

3.5 Ω-3脂肪酸與端粒長(zhǎng)度關(guān)系

Ω-3脂肪酸引起的抗炎癥和抗氧化性能變化能減少細(xì)胞失誤和DNA氧化損傷,從而可以降低端?？s短。研究歐米茄-3脂肪酸的基線水平(二十二碳六烯酸 [ DHA]及二十碳五烯酸 [EPA])與端粒長(zhǎng)度的變化之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)DHA+EPA水平處于最低的四分之一的個(gè)人會(huì)經(jīng)歷最快速的端?？s短,而DHA+EPA水平處于最高的四分之一的個(gè)人,其端粒縮短的速率則是最慢的。對(duì)冠心病患者來說,那些具有較高歐米茄-3脂肪酸血濃度者,其端粒長(zhǎng)度縮短的相關(guān)比率也較低,攝取具有高含量海產(chǎn)歐米茄-3脂肪酸食物的人在罹患心血管疾病之后的存活率會(huì)增加。

3.6 生活方式與端粒長(zhǎng)度關(guān)系

許多研究表明,端粒長(zhǎng)度的變異性約20%-70%由基因決定,而余下部分很大可能由于環(huán)境和生活方式因子的影響。至少在一個(gè)老年研究群體,端粒長(zhǎng)短與健康生活的時(shí)間有關(guān)。健康的生活方式——食用大量水果和蔬菜、較少的食用肉類、在空閑時(shí)間進(jìn)行鍛煉、較低的身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)和不吸煙與更長(zhǎng)的端粒相關(guān)。男性的小型試驗(yàn)研究表明,全面改變生活方式包括更低脂的飲食、食用含有Ω-3脂肪酸的未經(jīng)提煉的植物性食物、補(bǔ)充大豆和維生素C和E,持續(xù)3個(gè)月將增加外周血單核細(xì)胞的端粒酶活性。在這個(gè)研究中,沒有測(cè)量端粒長(zhǎng)度,因?yàn)檠芯砍掷m(xù)時(shí)間短,不足以顯示端粒長(zhǎng)度的變化。

食用全谷物和其他植物性食物可以改善炎癥?？赡苡捎谶@個(gè)原因,膳食纖維的攝入量,特別是谷物和粗糧,與端粒長(zhǎng)度呈正相關(guān)。水果、蔬菜和堅(jiān)果,有著名的抗氧化和抗炎作用,堅(jiān)持健康的飲食習(xí)慣,與更長(zhǎng)端粒有密切的關(guān)系。研究強(qiáng)調(diào)了所檢測(cè)飲食模式與健康相關(guān)的重要性,而不僅僅是單獨(dú)的某個(gè)飲食因素,如全谷物攝入。

加工肉類由于高脂肪和蛋白質(zhì)含量能提前誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)糖化終產(chǎn)物和與炎癥相關(guān)疾病,如2型糖尿病。在一個(gè)多民族群體中,加工肉類的攝入量與端粒長(zhǎng)度呈負(fù)相關(guān)。許多研究表明,產(chǎn)婦飲食對(duì)成年子女的健康和疾病風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生巨大影響。孕產(chǎn)婦妊娠期間低蛋白質(zhì)飲食可導(dǎo)致DNA損傷和加速主動(dòng)脈端粒長(zhǎng)度的縮短。

肥胖會(huì)導(dǎo)致慢性炎癥,進(jìn)而出現(xiàn)氧化損傷,而端粒對(duì)氧化損傷非常敏感。身體超重或肥胖時(shí)間越長(zhǎng),身體所受氧化的損傷就越大,端粒就會(huì)明顯縮短,從而加速細(xì)胞衰老。劍橋大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn),絕經(jīng)后婦女如果不鍛煉,其端?？s短的危險(xiǎn)就會(huì)增加15倍。研究者表示,鍛煉身體既有助于消除壓力,也有助于提高端粒酶活力。

4 端粒長(zhǎng)度的影響因素

端粒長(zhǎng)度受應(yīng)激激素、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等與衰老相關(guān)的因素的影響。

4.1 應(yīng)激激素

在體外用應(yīng)激激素皮質(zhì)醇來刺激活化后的T細(xì)胞,會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞增殖減少,酶活性下降以及低水平的hTERT mRNA。在體內(nèi),高濃度的腎上腺素、去甲腎上腺素和皮質(zhì)醇被發(fā)現(xiàn)與外周血單核細(xì)胞(PBMCs)的短的端粒長(zhǎng)度有關(guān)。外周血細(xì)胞中端粒長(zhǎng)度越短,發(fā)生癌癥的可能性越大。

4.2 氧化應(yīng)激

細(xì)胞在40%的高壓氧下培養(yǎng),缺血清培養(yǎng)或加DNA損傷劑等條件下,活性氧會(huì)廣泛的引起端粒DNA損傷,加速端粒的縮短,從而導(dǎo)致衰老的發(fā)生。實(shí)驗(yàn)證實(shí)在體外培養(yǎng)近端小管上皮細(xì)胞時(shí),氧化應(yīng)激伴隨著p53和p21的表達(dá)。免疫細(xì)胞端粒的縮短引起免疫細(xì)胞的衰老,破壞T淋巴細(xì)胞的功能,增加腎的易感性和易損傷性,易產(chǎn)生腎癌。

4.3 炎癥反應(yīng)

促炎癥細(xì)胞因子包括刺激端粒酶活性的IL-6和與端粒酶活性負(fù)調(diào)節(jié)的TNF-α。大量研究表明,85%-90%人類惡性腫瘤細(xì)胞過量表達(dá)端粒酶活性,使端粒長(zhǎng)度不隨細(xì)胞分裂而縮短,于是腫瘤細(xì)胞無限增殖。

我們可以通過這些生化途徑將生活方式對(duì)端粒長(zhǎng)度影響聯(lián)系起來。飲食和生活方式影響氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、應(yīng)激激素等,這些造成端粒損傷從而影響端粒長(zhǎng)度。

我國(guó)已進(jìn)入老齡化社會(huì),研究端粒對(duì)細(xì)胞衰老的影響在老年疾病及腫瘤癌癥的治療方面也有很大意義。我們?cè)谄綍r(shí)生活中通過健康的飲食和生活方式保持端粒長(zhǎng)度穩(wěn)定,減緩細(xì)胞衰老避免疾病的發(fā)生。將各種健康習(xí)慣相結(jié)合,才可以使延長(zhǎng)端粒的效果最大化。

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