牙齦卟啉單胞菌與口腔鱗狀細(xì)胞癌關(guān)系的研究進(jìn)展

吳武超 吳亞菲 趙蕾

口腔疾病研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 華西口腔醫(yī)院牙周病科（四川大學(xué)），成都 610041

自20世紀(jì)90年代證實(shí)幽門螺桿菌感染與胃癌的發(fā)生存在因果聯(lián)系以來(lái)[1]，人們對(duì)細(xì)菌與腫瘤之間關(guān)系的認(rèn)識(shí)有了根本性轉(zhuǎn)變。流行病學(xué)研究[2]證實(shí)，16%～18%的腫瘤由炎癥發(fā)展而來(lái)，炎癥與腫瘤的發(fā)生具有相關(guān)性?？谇话┦穷^頸部常見的惡性腫瘤，與口咽癌一起位列全身惡性腫瘤的第6位，其中90%以上的口腔癌以口腔鱗狀細(xì)胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）的形式出現(xiàn)[3]。雖然癌癥的治療方法在不斷進(jìn)步，但口腔癌的預(yù)后仍較差，5年生存率僅60%左右[4]；但早期口腔癌的5年生存率為80%～90%[5]，且其治療方法對(duì)局部外形和功能影響較小，因而早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是防控口腔癌的最佳策略。

慢性牙周炎是口腔常見的慢性感染性疾病，越來(lái)越多的流行病學(xué)調(diào)查[6-7]顯示：牙周炎與癌癥，特別是與口腔癌的危險(xiǎn)性呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系。牙齦卟啉單胞菌是牙周病變區(qū)最主要的優(yōu)勢(shì)菌，是介導(dǎo)慢性牙周炎局部免疫炎癥反應(yīng)的重要致病菌之一。牙齦卟啉單胞菌具有黏附和侵入牙齦上皮細(xì)胞，干擾細(xì)胞正常生理代謝，抑制細(xì)胞程序性死亡的毒性作用[8]，在OSCC發(fā)生中的可能作用越來(lái)越受到關(guān)注。本文就近年來(lái)牙齦卟啉單胞菌與OSCC之間的相關(guān)性及其可疑致病機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述，以期為臨床提供幫助。

1 牙周炎與OSCC

目前已經(jīng)證實(shí)，慢性牙周炎可引起全身系統(tǒng)性炎癥水平的改變，是多種系統(tǒng)性疾病的危險(xiǎn)因素，例如心血管疾病、糖尿病、早產(chǎn)和低出生體重兒等。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，慢性牙周炎與OSCC之間也存在著一定的關(guān)系。一項(xiàng)來(lái)自瑞典的病例對(duì)照研究[9]通過(guò)比較132例OSCC患者和320例健康者發(fā)現(xiàn)，不良的口腔衛(wèi)生狀況（OR=5.3）和牙缺失（OR=3.4）是OSCC的重要危險(xiǎn)因素，而定期的口腔診療可降低口腔癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Rezende等[10]通過(guò)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，約76%的OSCC患者可檢出探診深度為6 mm以上的牙周袋，而這一比例在正常組僅為10%，提示OSCC與牙周病之間可能存在關(guān)聯(lián)。Tezal等[11]的研究進(jìn)一步證實(shí)了這一猜測(cè)，該研究比較了266例頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者和207例健康者的牙槽骨影像學(xué)改變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，調(diào)整其他因素后，牙槽骨每喪失1 mm，發(fā)生頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)增加4.36倍，并且這一相關(guān)性在OSCC中的表現(xiàn)較口咽部和喉部鱗狀細(xì)胞癌更為明顯。該研究認(rèn)為：牙周炎患者罹患低分化鱗狀細(xì)胞癌的可能性高于非牙周炎患者，慢性牙周炎是頭頸部鱗狀細(xì)胞癌，特別是OSCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Moergel等[12]的研究也得出了類似的結(jié)論，并認(rèn)為治療牙周病可降低OSCC的患病風(fēng)險(xiǎn)。2014年，Yao等[13]通過(guò)Meta分析評(píng)價(jià)牙周炎與口腔癌相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，暴露于慢性牙周炎的人群罹患口腔癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了2.66倍。Wen等[14]通過(guò)隊(duì)列研究也發(fā)現(xiàn)，牙周炎患者患口腔癌的概率增加，是口腔癌的一個(gè)高危險(xiǎn)因素，并認(rèn)為治療牙周炎可能是預(yù)防口腔癌的重要措施。

2 牙齦卟啉單胞菌與OSCC

目前已有大量研究表明牙周炎與OSCC之間有著密切關(guān)系。慢性牙周炎是口腔細(xì)菌感染引起的炎癥性疾病，口腔微生物在牙周炎引起的組織炎癥和破壞中發(fā)揮重要作用，而學(xué)者們[15-16]也發(fā)現(xiàn)，口腔微生物與口腔腫瘤的發(fā)生發(fā)展同樣有密切的關(guān)系。牙齦卟啉單胞菌作為牙周炎的優(yōu)勢(shì)菌，與OSCC之間關(guān)系的研究逐漸成為熱點(diǎn)之一。目前牙齦卟啉單胞菌與OSCC是否具有相關(guān)關(guān)系仍無(wú)定論，但多數(shù)研究?jī)A向于兩者之間存在關(guān)聯(lián)。1998年，Nagy等[17]通過(guò)培養(yǎng)法比較了21例OSCC患者的癌變組織和正常組織表面的微生物構(gòu)成，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：OSCC表面的厭氧菌和需氧菌的含量明顯升高，其中厭氧卟啉單胞菌屬的變化最為明顯，提示這一微生物菌屬含量的升高可能與癌癥的形成存在聯(lián)系。但是Hooper等[18-19]在后來(lái)的兩項(xiàng)研究中，分別使用細(xì)菌培養(yǎng)聯(lián)合16sRNA基因測(cè)序法或免疫熒光原位雜交法檢測(cè)OSCC患者的腫瘤組織和正常黏膜，均未發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中的細(xì)菌特異性改變，且在腫瘤區(qū)域內(nèi)未檢測(cè)出牙齦卟啉單胞菌；但是Hooper等[18-19]的研究存在樣本量較少和樣本處理缺陷等問(wèn)題。2005年，Mager等[20]分析了45位OSCC患者和229例非OSCC對(duì)照組的唾液樣本，期望從40種細(xì)菌中篩選獲得OSCC的診斷性微生物標(biāo)記，結(jié)果顯示：牙齦二氧化碳嗜纖維菌、產(chǎn)黑普氏菌、輕型鏈球菌和牙齦卟啉單胞菌的含量均升高，但由于OSCC組樣本量較少，牙齦卟啉單胞菌的升高并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，還不能與前3種細(xì)菌一起作為OSCC的唾液微生物標(biāo)記；盡管如此，作者仍認(rèn)為應(yīng)關(guān)注牙齦卟啉單胞菌與OSCC之間的可能聯(lián)系。2011年，Katz等[21]對(duì)OSCC患者的癌變組織和健康人牙齦組織中牙齦卟啉單胞菌和格氏鏈球菌進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：OSCC組的牙齦卟啉單胞菌含量明顯高于對(duì)照組，而格氏鏈球菌在兩組間則無(wú)明顯差異；惡變組織中牙齦卟啉單胞菌的染色密度為格氏的2倍以上，在低分化OSCC中牙齦卟啉單胞菌的滴度更高。常春榮等[22]對(duì)我國(guó)OSCC患者的樣本進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，牙齦鱗狀細(xì)胞癌中牙齦卟啉單胞菌的檢出率約為45%，舌鱗狀細(xì)胞癌中約為40%，而正常牙齦組織中的檢出率約為20%，OSCC與正常組織的檢出率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；該研究認(rèn)為，牙齦卟啉單胞菌與OSCC存在相關(guān)關(guān)系，且組織中牙齦卟啉單胞菌的含量與惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。2012年，Ahn等[23]通過(guò)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，牙周炎和非牙周炎患者體內(nèi)牙齦卟啉單胞菌含量與口腔消化道腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，抗牙齦卟啉單胞菌血清抗體IgG水平與口腔消化道腫瘤死亡率呈正相關(guān)關(guān)系，該研究進(jìn)一步說(shuō)明牙齦卟啉單胞菌與OSCC之間的可能相關(guān)性，并認(rèn)為該菌可增加腫瘤患者的死亡率，為進(jìn)一步研究牙齦卟啉單胞菌與腫瘤之間的關(guān)系提供了有力依據(jù)。

作為多致病因素的OSCC，迄今為止還沒有明確的證據(jù)證明牙齦卟啉單胞菌與OSCC之間的因果關(guān)系，可能牙齦卟啉單胞菌僅是OSCC的一個(gè)協(xié)同致病因素。要證實(shí)二者之間的確切關(guān)系，還需更多大樣本的研究加以佐證。

3 牙齦卟啉單胞菌促進(jìn)OSCC發(fā)生的可能機(jī)制

盡管目前有關(guān)牙齦卟啉單胞菌與OSCC之間致病機(jī)制的直接研究還較少，但學(xué)者普遍認(rèn)同牙齦卟啉單胞菌具有抑制宿主細(xì)胞凋亡，改變局部炎癥環(huán)境的致病作用。腫瘤的發(fā)生發(fā)展與這兩者之間存在密切聯(lián)系，間接提示牙齦卟啉單胞菌促進(jìn)OSCC發(fā)生的可能機(jī)制。

3.1 牙齦卟啉單胞菌與上皮細(xì)胞凋亡

腫瘤是機(jī)體在各種致癌因素作用下，原癌基因被激活，凋亡調(diào)節(jié)基因和修復(fù)基因被改變，致使細(xì)胞凋亡受到抑制，使其克隆性異常增生而形成的新生物。牙齦卟啉單胞菌具有快速黏附和侵入口腔上皮細(xì)胞的能力，內(nèi)化入上皮細(xì)胞的牙齦卟啉單胞菌除了能夠躲避宿主的免疫防御攻擊，完成細(xì)胞內(nèi)繁殖和細(xì)胞間感染擴(kuò)散外，還可以通過(guò)激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路或分泌毒性產(chǎn)物來(lái)抑制細(xì)胞的凋亡[24]；此外，牙齦卟啉單胞菌還可抑制化學(xué)因素引起的細(xì)胞凋亡以及加快細(xì)胞周期從而提高其致癌作用。

目前已經(jīng)證實(shí)的牙齦卟啉單胞菌抗凋亡作用機(jī)制包括以下幾個(gè)方面。1）內(nèi)化于牙齦上皮細(xì)胞內(nèi)的牙齦卟啉單胞菌聚集于細(xì)胞核周圍，通過(guò)激活絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（protein kinase B，PKB，又稱為Akt）信號(hào)通路，進(jìn)而磷酸化促凋亡蛋白Bad（Bcl-xl/Bcl-2 associated death promoter），使其形成一種非活性狀態(tài)存在于細(xì)胞質(zhì)中，這樣促凋亡蛋白Bad含量減少，使線粒體表面抗凋亡因子B淋巴細(xì)胞瘤/白血病-2蛋白（B-cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）與促凋亡因子Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）的比值上升，進(jìn)而抑制細(xì)胞色素氧化酶C的釋放，抑制細(xì)胞凋亡[25]。2）牙齦卟啉單胞菌通過(guò)激活A(yù)kt和酪氨酸激酶/信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活子（janus tyrosine kinase/signal transducers and activators of transcription，Jak/Stat）雙重信號(hào)通路抑制半胱氨酸蛋白酶-3（caspase-3）活化，阻斷caspase-3升高引起的線粒體膜滲透性升高引發(fā)的線粒體固有凋亡途徑；該菌還可激活Jak/Akt/Stat3信號(hào)通路，促進(jìn)Stat3等基因的表達(dá)，使抗凋亡蛋白Bcl-2、腫瘤形成相關(guān)基因c-Myc（cellular homologue of avian myelocytomatosis virus oncogene）、凋亡抑制基因Survivin等表達(dá)水平上調(diào)，抑制線粒體固有的凋亡方式，使細(xì)胞凋亡受到抑制，細(xì)胞生長(zhǎng)周期加快[8]。3）牙齦卟啉單胞菌能激活經(jīng)典信號(hào)通路——磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/Akt信號(hào)通路，活化的Akt通路可激活核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的表達(dá)，NF-κB參與了抗凋亡、促進(jìn)血管再生和腫瘤細(xì)胞入侵等一系列過(guò)程；NF-κB表達(dá)后還進(jìn)一步促進(jìn)抗凋亡因子（cellular inhibitor of apoptosis protein，cIAP）-1和cIAP-2的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)[26]。4）牙齦卟啉單胞菌可以上調(diào)miRNA-203的表達(dá)水平，通過(guò)抑制負(fù)性調(diào)節(jié)分子——細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3（suppressor of cytokine signaling-3，SOCS3）的功能來(lái)抑制細(xì)胞凋亡[27]。5）入侵到細(xì)胞內(nèi)的牙齦卟啉單胞菌能夠分泌具有三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）酶功能樣的二磷酸核苷激酶（nucleoside diphosphate kinase，NDK）作用于細(xì)胞外ATP，阻斷其與嘌呤受體P2X7（purinergic receptor-7）結(jié)合，進(jìn)而抑制ATP依賴的細(xì)胞凋亡[28]，改變細(xì)胞的正常生長(zhǎng)周期，從而提高致癌作用。

3.2 牙齦卟啉單胞菌與局部炎癥微環(huán)境

慢性炎癥能夠促進(jìn)腫瘤的形成。牙齦卟啉單胞菌作為一種重要的牙周致病菌，可誘發(fā)牙周組織的慢性炎癥，而長(zhǎng)期的慢性炎癥刺激可形成有利于OSCC發(fā)生的炎癥微環(huán)境。

牙齦卟啉單胞菌引起細(xì)胞周圍形成炎癥微環(huán)境的方式主要有以下幾點(diǎn)。1）牙齦卟啉單胞菌通過(guò)配體與宿主細(xì)胞膜上Toll樣受體（Toil-like-receptor，TLR）-2和TLR-4結(jié)合，再通過(guò)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑活化NF-κB，誘導(dǎo)細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1α、IL-6、IL-8的表達(dá)，表達(dá)后的細(xì)胞因子可形成促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和進(jìn)展的炎癥微環(huán)境，長(zhǎng)期的炎癥破壞誘發(fā)細(xì)胞更新修復(fù)缺損組織，修復(fù)過(guò)程中致癌物質(zhì)或巨噬細(xì)胞可引起細(xì)胞DNA損傷，細(xì)胞的增殖分化出現(xiàn)紊亂，為OSCC的形成和轉(zhuǎn)移創(chuàng)造條件[29]。2）NF-κB是調(diào)節(jié)細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵因子，參與多種基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，炎癥引起的NF-κB活性失控與部分腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。當(dāng)NF-κB在細(xì)胞核被不恰當(dāng)?shù)丶せ疃荒芊祷丶?xì)胞質(zhì)時(shí)，其功能可異常增高，改變細(xì)胞的正常信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)細(xì)胞癌變；NF-κB還可上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2， COX-2）的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤血管形成，同時(shí)促進(jìn)尿激酶（urokinase plasminogen activator，uPA）合成，參與OSCC的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移[30]。3）牙齦卟啉單胞菌誘導(dǎo)牙齦上皮細(xì)胞和鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞表面B7-H1和B7-DC受體的表達(dá)，B7-H1可提高調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的生成，此種T細(xì)胞可抑制殺傷T細(xì)胞的功能，可幫助腫瘤細(xì)胞達(dá)到免疫逃避，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[31]。4）牙齦卟啉單胞菌可與蛋白酶活性受體（protease-activated receptor，PAR）-2[32]和PAR-4作用，促進(jìn)二者的基因表達(dá)。PAR-2可活化NF-κB，使NF-κB表達(dá)量增加；而PAR-4可以促進(jìn)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)酶1/2（extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2）和p38的磷酸化，NF-κB、磷酸化的ERK1/2和p38可以促進(jìn)前基質(zhì)金屬蛋白酶9（inactive precursor of matrix metalloproteinase 9，proMMP9）表達(dá)上升，而牙齦卟啉單胞菌可以進(jìn)一步分泌牙齦素促進(jìn)proMMP9活化，形成有活性的基質(zhì)金屬蛋白酶9，參與破壞細(xì)胞周圍基質(zhì)，促進(jìn)細(xì)胞周圍炎癥反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)OSCC細(xì)胞的入侵和轉(zhuǎn)移[33]。5）牙齦卟啉單胞菌的代謝產(chǎn)物牙齦素對(duì)牙齦卟啉單胞菌的定植和入侵牙齦上皮細(xì)胞有重要作用。少量呈外分泌形式分泌到牙齦卟啉單胞菌細(xì)胞外的牙齦素可發(fā)揮細(xì)胞毒性效應(yīng)，刺激人體內(nèi)皮細(xì)胞分泌IL-8，促進(jìn)腫瘤區(qū)域的血管形成增多，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)；并且可通過(guò)降解T細(xì)胞表面受體改變T細(xì)胞功能，阻礙細(xì)胞免疫，從而增強(qiáng)了OSCC的免疫逃避[34]。

牙齦卟啉單胞菌與OSCC之間機(jī)制的研究尚不多見，具體關(guān)聯(lián)細(xì)節(jié)還不十分明確。然而，OSCC形成的細(xì)胞生長(zhǎng)周期脫離機(jī)體控制，其抗凋亡特性可能與牙齦卟啉單胞菌感染后激活細(xì)胞內(nèi)抗凋亡機(jī)制有關(guān)。此外，牙齦卟啉單胞菌感染所導(dǎo)致的細(xì)胞外長(zhǎng)期慢性炎癥微環(huán)境也可能引起細(xì)胞的基因突變，使原癌基因激活從而誘發(fā)癌癥。因此有理由大膽推測(cè)：牙齦卟啉單胞菌的多種致病機(jī)制可能參與了OSCC的形成，可能是慢性牙周炎與OSCC間存在相關(guān)性的“橋梁介質(zhì)”之一。

4 研究展望

目前已有大量研究發(fā)現(xiàn)牙齦卟啉單胞菌和OSCC之間存在相關(guān)性，在OSCC組織中牙齦卟啉單胞菌含量升高，然而牙齦卟啉單胞菌檢出量的升高與鱗狀細(xì)胞癌的形成孰因孰果仍未證實(shí)，要確定牙齦卟啉單胞菌在OSCC病因?qū)W中的作用還需要更大樣本的前瞻性隊(duì)列研究。牙齦卟啉單胞菌導(dǎo)致OSCC的可能機(jī)制中，Akt信號(hào)通路在控制細(xì)胞凋亡和形成炎癥微環(huán)境過(guò)程中起著重要作用，但迄今為止對(duì)OSCC組織細(xì)胞中關(guān)于Akt信號(hào)通路的研究尚不充足，大多數(shù)研究?jī)H基于正常組織，而要對(duì)OSCC的細(xì)胞發(fā)生機(jī)制進(jìn)行深入探討，其內(nèi)部的分子信號(hào)通路研究必不可少。對(duì)OSCC的機(jī)制研究具有深遠(yuǎn)意義，可為OSCC的防治開辟新的方向，進(jìn)而提高人群的健康水平和生活質(zhì)量。

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