三種黃體支持方案對激素替代周期凍融胚胎移植妊娠結(jié)局的影響

方穎，楊曉葵，王樹玉

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，北京 100026）

凍融胚胎移植（FET）是輔助生殖技術(shù)（ART）中的重要部分，它可以提高累積妊娠率，減少患者反復(fù)促排卵和取卵的花費(fèi)和痛苦。在FET 周期中，子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備有自然周期法、激素替代周期法（HRT）和促排周期法。其中HRT 因具有簡便易控、子宮內(nèi)膜容受性好、較高的妊娠率等優(yōu)點(diǎn)，得到廣泛的應(yīng)用。由于在HRT 周期中，患者沒有自身黃體生成，因此足量的黃體支持是成功妊娠的關(guān)鍵。本文回顧性分析了2011年10月至2013年10月在我院生殖中心接受HRT 行FET 的219個(gè)周期，比較并分析3種黃體支持方案對FET 患者妊娠結(jié)局的影響。

資料與方法

一、研究對象

選擇2011年10月至2013年10月在我院生殖醫(yī)學(xué)中心行HRT 凍融胚胎移植的219個(gè)周期。入選標(biāo)準(zhǔn)如下：患者年齡21～39 歲，不孕年限≤10年，胚胎冷凍時(shí)間3～36個(gè)月，移植胚胎數(shù)1～3個(gè)；不孕原因包括輸卵管因素、排卵障礙、男方因素；B超檢查無子宮內(nèi)膜異位和（或）子宮腺肌癥及子宮肌瘤的改變；所有病例均除外甲狀腺疾病、腎上腺疾病。

二、研究方法

1.激素替代周期方法：從月經(jīng)第2～5天開始口服戊酸雌二醇（補(bǔ)佳樂，拜耳，美國；或芬嗎通2／10紅片，雅培，美國）至超聲檢查提示子宮內(nèi)膜厚度達(dá)到8～15mm，給予黃體支持，2～3d后進(jìn)行胚胎移植。

2.黃體支持方案及分組：A 組，黃體酮針組（91例），黃體酮針（浙江仙琚）60mg／d，肌肉注射；B組，黃體酮膠囊＋黃體酮軟膠囊組（68例），口服黃體酮膠囊（益馬欣，浙江仙琚）100 mg／次，一日2 次，聯(lián)合應(yīng)用黃體酮軟膠囊（安琪坦，法杏制藥，比利時(shí)）0.2g／次，一日3次，陰道上藥；C 組：地屈孕酮＋黃體酮軟膠囊組（60例），口服地屈孕酮10mg／次，一日3次，口服，聯(lián)合應(yīng)用黃體酮軟膠囊0.2g／次，一日3次，陰道上藥。

3.妊娠的判斷及監(jiān)測：移植術(shù)后14d抽血檢測HCG，陽性的患者于移植后30～35d行B 超檢查，以B超顯示妊娠囊確定為臨床妊娠。若妊娠則持續(xù)黃體支持至10周。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用（±s）表示。采用單因素方差分析（Oneway ANOVA）、卡方檢驗(yàn)（χ2）及Fisher’s確切檢驗(yàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般情況及基礎(chǔ)內(nèi)分泌比較

3組患者的年齡、不孕年限、FSH、LH、基礎(chǔ)雌二醇（bE2）、基礎(chǔ)孕酮（bP）、基礎(chǔ)催乳素（bPRL）、基礎(chǔ)睪酮（bT）水平均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表1）。

二、FET 相關(guān)參數(shù)比較

3組患者在優(yōu)胚數(shù)、凍胚數(shù)、胚胎冷凍時(shí)間、移植胚胎數(shù)、胚胎復(fù)蘇率、移植日子宮內(nèi)膜厚度相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞0.05）（表2）。

表1 患者一般情況及基礎(chǔ)內(nèi)分泌比較（±s）

表1 患者一般情況及基礎(chǔ)內(nèi)分泌比較（±s）

組 別 例數(shù) 不孕年限（年）年齡（歲）bFSH（U／L）bLH（U／L）bE2（pmol／L）bP（nmol／L）bPRL（nmol／L）bT（nmol／L）A組 91 4.05±2.37 30.11±3.65 5.52±1.52 4.90±3.18 141.59±110.21 2.61±2.96 0.54±0.26 1.48±0.5 4 B組 68 4.33±2.84 30.59±3.52 6.08±2.15 5.80±3.07 144.97± 70.98 3.78±5.72 0.56±0.27 1.42±0.53 C組 60 3.85±2.45 30.30±4.11 6.10±1.70 5.83±4.07 148.71±109.33 2.96±5.15 0.61±0.29 1.35±0.3 4

表2 FET 相關(guān)參數(shù)比較（±s）

表2 FET 相關(guān)參數(shù)比較（±s）

組 別 例數(shù) 優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)（枚）凍胚數(shù)（枚）胚胎冷凍時(shí)間（月）移植胚胎數(shù)（枚）胚胎復(fù)蘇率（%）移植日內(nèi)膜厚度（mm）A 組 91 7.64±4.74 10.86±5.35 5.97±4.61 2.55±0.50 79.0±0.14 9.52±1.22 B組 68 7.49±4.84 10.13±5.74 6.96±4.95 2.43±0.63 82.1±0.16 9.61±1.24 C組 60 6.88±4.65 9.15±5.10 7.82±6.20 2.48±0.57 8 1.5±0.15 9.68±1.71

三、妊娠結(jié)局比較

3 組 胚 胎 種 植 率 分 別 為20.0%、19.8%、21.7%；臨 床 妊 娠 率 分 別 為35.2%、35.3%、38.3%；早期流產(chǎn)率分別為9.4%、12.5%、8.7%。3組患者的胚胎種植率、臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率相比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞0.05）（表3）。

表3 不同黃體支持方案患者妊娠結(jié)局（%）

討 論

FET 是輔助生殖技術(shù)的重要環(huán)節(jié)［1］。目前對于HRT-FET 黃體支持的藥物種類、給藥方式、藥物劑量等方面觀點(diǎn)不一，并且大多數(shù)研究是關(guān)于單一藥物療效的比較。本研究則主要比較幾種聯(lián)合用藥方案對HRT-FET 妊娠結(jié)局的影響。

黃體支持的給藥方式有肌肉注射、陰道上藥和口服3種。其中黃體酮針劑作為最經(jīng)典的黃體支持藥物，具有價(jià)格低廉、血藥濃度高等優(yōu)點(diǎn)。但由于它是油劑，部分患者會(huì)有疼痛、甚至出現(xiàn)局部嚴(yán)重的變態(tài)反應(yīng)［2］，繼而影響藥物的吸收，降低療效。而陰道用藥可以避免肝臟的首過效應(yīng)，在局部產(chǎn)生較高的濃度，同時(shí)由于血中黃體酮濃度較低，可以減少發(fā)生系統(tǒng)性不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)［3］。口服孕激素制劑也可獲得與黃體酮針劑相同的妊娠結(jié)局［4］。

關(guān)于黃體支持不同途徑的給藥方式比較，多項(xiàng)研究表明陰道用黃體酮制劑使用方便，在臨床妊娠率、繼續(xù)妊娠率、流產(chǎn)率、異位妊娠率及活產(chǎn)率上與肌注黃體酮針劑無明顯差異［5-7］。目前國內(nèi)外關(guān)于是否需要聯(lián)合用藥的問題尚存爭議。國內(nèi)的一項(xiàng)研究比較了單用雪諾同（黃體酮陰道緩釋凝膠）與聯(lián)合使用黃體酮針和地屈孕酮進(jìn)行黃體支持的臨床療效，提示兩組可以達(dá)到相同的妊娠結(jié)局，認(rèn)為雪諾同可以替代聯(lián)合用藥［8］。但一項(xiàng)Meta 分析［9］則提示，陰道用黃體酮制劑已應(yīng)用在95%的病例中，且其中17%聯(lián)合了另外一種給藥途徑的黃體酮制劑，表明聯(lián)合用藥可能成為一種新的趨勢。Patki等［10］比較了聯(lián)合使用安琪坦和地屈孕酮組與使用安琪坦和安慰劑組的妊娠情況，發(fā)現(xiàn)地屈孕酮聯(lián)合用藥組臨床妊娠率明顯高于安琪坦聯(lián)合安慰劑組。而本研究通過比較單獨(dú)應(yīng)用黃體酮針劑、黃體酮膠囊聯(lián)合黃體酮軟膠囊和地屈孕酮聯(lián)合黃體酮軟膠囊3種不同的黃體支持方案，結(jié)果顯示3組在胚胎種植率、臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞0.05），這表明口服孕酮制劑聯(lián)合陰道用藥與肌注黃體酮針劑有相似的臨床效果。同時(shí)，國內(nèi)外研究表明，應(yīng)用地屈孕酮黃體支持者早期流產(chǎn)率較低［4，11-12］，本研究也發(fā)現(xiàn)地屈孕酮聯(lián)合安琪坦組的早期流產(chǎn)率較其他兩組低，盡管差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能與樣本例數(shù)較少有關(guān)。地屈孕酮是一種黃體酮異構(gòu)體，它可以激活淋巴細(xì)胞生成孕酮誘導(dǎo)的封閉因子（PIBF），而PIBF 可激活淋巴細(xì)胞合成非細(xì)胞毒性Th2 型細(xì)胞因子IL-10 水平，降低IFNγ水平，減少母胎界面的NK 細(xì)胞，促進(jìn)母胎免疫耐受形成，利于妊娠的繼續(xù)［13-15］。但可能由于本研究中樣本數(shù)量有限，各組之間流產(chǎn)率差異并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？紤]到本研究為回顧性病例對照研究，且樣本例數(shù)較少，可能對結(jié)果有一定程度的影響。因此，進(jìn)一步擴(kuò)大樣本例數(shù)，并進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對照研究將有助于比較不同黃體支持方案是否存在差別。

綜上所述，針對激素替代周期行凍融胚胎移植的患者，黃體支持的方案可以考慮聯(lián)合用藥，黃體酮針、益馬欣聯(lián)合安琪坦、地屈孕酮聯(lián)合安琪坦3種黃體支持方案均可達(dá)到相同的臨床效果。

［1］ Balaban B，Urman B，Ata B，et al.A randomized controlled study of human Day 3 embryo cryopreservation by slow freezing or vitrification：vitrification is associated with higher survival，metabolism and blastocyst formation［J］.Hum Reprod，2008，23：1976-1982.

［2］ Propst AM，Hill JA，Ginsburg ES，et al.A randomized study comparing Crinone 8% and intramuscular progesterone supplementation in in vitro fertilization-embryo transfer cycles［J］.Fertil Steril，2001，76：1144-1149.

［3］ Levy T，Yairi Y，Bar-Hava I，et al.Pharmacokinetics of the progesterone-containing vaginal tablet and its use in assisted reproduction［J］.Steroids，2000，65：645-649.

［4］ 郭薇，陳薪，葉德盛，等.口服地屈孕酮對凍融胚胎移植周期臨床妊娠結(jié)局的影響［J］.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，6：861-865.

［5］ 江興，黃光慶，楊菁.輔助生殖技術(shù)中經(jīng)陰道及肌肉注射黃體酮臨床療效比較的Meta分析［J］.武漢大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2013，3：467-472.

［6］ Shapiro DB，Pappadakis JA，Ellsworth NM，et al.Progesterone replacement with vaginal gel versus i.m.injection：cycle and pregnancy outcomes in IVF patients receiving vitrified blastocysts［J］.Hum Reprod，2014，29：1706-1711.

［7］ Silverberg KM，Vaughn TC，Hansard LJ，et al.Vaginal（Crinone 8%）gel vs.intramuscular progesterone in oil for luteal phase support in in vitro fertilization：a large prospective trial［J］.Fertil Steril，2012，97：344-348.

［8］ 王春艷，呂麗萍，王崇蘭.比較黃體酮陰道緩釋凝膠與黃體酮聯(lián)合地屈孕酮對體外受精的黃體支持［J］.中國優(yōu)生與遺傳雜志，2013，9：106-107.

［9］ van der Linden M，Buckingham K，F(xiàn)arquhar C，et al.Luteal phase support for assisted reproduction cycles［J／CD］.Cochrane Database Syst Rev，2011，（10）：CD009154.

［10］ Patki A，Pawar VC.Modulating fertility outcome in assisted reproductive technologies by the use of dydrogesterone［J］.Gynecol Endocrinol，2007，23（Suppl 1）：68-72.

［11］ Hudic′I，Szekeres-Bartho J，F(xiàn)atu?ic′Z，et al.Dydrogesterone supplementation in women with threatened preterm delivery--the impact on cytokine profile，hormone profile，and progesterone-induced blocking factor［J］.J Reprod Immunol，2011，92：103-107.

［12］ Kumar A，Begum N，Prasad S，et al.Oral dydrogesterone treatment during early pregnancy to prevent recurrent pregnancy loss and its role in modulation of cytokine production：a double-blind，randomized，parallel，placebocontrolled trial［J］.Fertil Steril，2014，102：1357-1363.

［13］ Szekeres-Bartho J，Polgar B.PIBF：the double edged sword.Pregnancy and tumor［J］.Am J Reprod Immunol，2010，64：77-86.

［14］ 馬麗，趙桂鳳，郭永，等.地屈孕酮聯(lián)合小劑量腸溶阿司匹林在治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的作用［J］.生殖醫(yī)學(xué)雜志，2014，2：146-148.

［15］ Hudic′I，F(xiàn)atusic′ Z.Progesterone-induced blocking factor（PIBF）and Th（1）／Th（2）cytokine in women with threatened spontaneous abortion ［J］.J Perinat Med，2009，37：338-342.