自然周期與促排卵周期宮腔內(nèi)人工授精助孕臨床結(jié)局分析

尹敏娜，劉春林，劉俊，梁佩玲，周恒曦，孫玲

（廣州市婦女兒童醫(yī)療中心生殖醫(yī)學(xué)中心，廣州 510623）

宮腔內(nèi)人工授精（IUI）是將經(jīng)過處理的精液用人工授精管注入女性子宮腔內(nèi)而使其獲得妊娠的一種助孕方法。根據(jù)是否使用促排卵藥物分為自然周期和促排卵周期。促排卵治療是否可以提高IUI臨床妊娠率目前結(jié)論不一［1-2］。在IUI治療中，很大部分為多囊卵巢綜合征患者，其不孕原因多為排卵障礙，促排卵治療后可獲得較高的臨床妊娠率［3］。既往的研究在評價促排卵IUI治療有效性時可能出現(xiàn)研究對象的選擇偏倚，而無排卵障礙患者行IUI治療時，是否應(yīng)該行促排卵治療目前尚無定論。本文回顧性分析600 個無排卵障礙患者的IUI臨床資料，比較無排卵障礙的不孕癥患者采用自然周期與促排卵周期的IUI臨床結(jié)局，評價促排卵IUI治療的有效性。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2012年1月至2014年4月在本中心行IUI治療的600 個周期。其中自然周期355例，促排卵周期245例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）不孕原因包括輕度少弱精子癥、精液液化異常、非嚴(yán)重畸形精子癥、性交障礙、宮頸因素、免疫性不育、不明原因不育；（2）月經(jīng)周期規(guī)則（28～30d），基礎(chǔ)卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、泌乳素（PRL）、睪酮（T）水平均正常；（3）既往B 超監(jiān)測提示卵泡發(fā)育并排卵；（4）子宮輸卵管碘油造影或腹腔鏡檢查證實(shí)至少有一側(cè)輸卵管通暢。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）多囊卵巢綜合征：診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2003年鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)，以下3 項(xiàng)中存在2 項(xiàng)：稀發(fā)排卵或無排卵；高雄激素血癥或高雄激素的臨床表現(xiàn)（如多毛、痤瘡等）；超聲檢查在月經(jīng)周期或黃體酮撤退后出血的3～5d進(jìn)行，顯示雙側(cè)卵巢均有≥12個且直徑2～9mm 的小卵泡，即卵巢多囊樣改變。排除導(dǎo)致高雄激素血癥的其它原因；（2）高泌乳素血癥；（3）子宮內(nèi)膜異位癥（B 超提示單側(cè)或者雙側(cè)卵巢巧克力囊腫或者腹腔鏡診斷子宮內(nèi)膜異位癥）。

二、治療方法回顧

1.治療方案的選擇：（1）自然周期：無排卵障礙患者第1周期IUI常規(guī)行自然周期治療。（2）促排卵周期：自然周期IUI治療1～2周期未妊娠，行促排卵周期IUI；既往門診行自然周期監(jiān)測排卵指導(dǎo)同房3～6個周期未孕，患者知情同意后選擇直接促排卵IUI治療。

2.促排卵和卵泡監(jiān)測：（1）自然周期：在月經(jīng)第8～12天超聲監(jiān)測排卵，主導(dǎo)卵泡直徑≥14mm 時開始測定尿LH，出現(xiàn)尿LH 峰24h行IUI；（2）促排卵周期：在月經(jīng)周期第2～5天予促排卵治療，采用用氯米芬（CC，高特制藥，塞浦路斯）、來曲唑（LE，江蘇恒瑞醫(yī)藥）、人絕經(jīng)期尿促性腺激素（HMG，珠海麗珠制藥）促排卵，以上藥物單獨(dú)使用或者聯(lián)合使用。優(yōu)勢卵泡≤3個者繼續(xù)治療，＞3個者則取消周期。通過陰道超聲監(jiān)測排卵及子宮內(nèi)膜情況，優(yōu)勢卵泡直徑≥18 mm，子宮內(nèi)膜厚度≥8mm，則使用人絨毛膜促性腺激素（HCG，珠海麗珠制藥）10 000U 誘導(dǎo)排卵，34～36h后行IUI治療。術(shù)后第1天行陰道B 超觀察卵泡是否已排，如卵泡未排則行第2次IUI治療。

3.精液收集和處理：男方禁欲3～7d，手淫取精置室溫下液化，以SpermGrad（Vitrolife，瑞典）為分離試劑采用非連續(xù)密度梯度離心法分離精子，最終分離的精子團(tuán)重新懸浮于0.5 ml GIVF 培養(yǎng)液（Vitrolife，瑞典）中。

4.IUI方法：患者排空膀胱后取截石位，直視下將0.5ml處理后精液用1ml注射器連接的無損傷性人工授精管（Cook，美國）通過宮頸管緩緩注入宮腔?；颊咝g(shù)后臥床休息30min。

5.黃體支持：所有患者均接受黃體支持。排卵后當(dāng)日開始每天口服達(dá)芙通（蘇威制藥，荷蘭）20mg／d或者肌注黃體酮（廣州白云山明興制藥）40mg／d，共14d，確定生化妊娠后繼續(xù)維持原黃體支持方案至孕10周。

6.妊娠診斷：IUI后14d抽血作HCG 測定，陽性定為生化妊娠；IUI后5周陰道B 超發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)孕囊和原始心管搏動，確診為臨床妊娠。

三、分析指標(biāo)

患者年齡、不孕年限、原發(fā)不孕及繼發(fā)不孕的所占比例（IUI周期中原發(fā)或者繼發(fā)不孕例數(shù)／IUI周期數(shù)）；基礎(chǔ)FSH、LH 水平；臨床妊娠率（臨床妊娠例數(shù)／IUI周期例數(shù)）、流產(chǎn)率（流產(chǎn)例數(shù)／臨床妊娠例數(shù)）、異位妊娠率（異位妊娠例數(shù)／臨床妊娠例數(shù)）、雙胎妊娠率（雙胎妊娠例數(shù)／臨床妊娠例數(shù)）、OHSS發(fā)生率（OHSS 發(fā)生例數(shù)／IUI周期例數(shù)）及活產(chǎn)率（分娩胎兒數(shù)／IUI周期數(shù)）。

另按年齡分層，分析年齡≤35歲與＞35歲兩組患者自然周期與促排卵周期IUI的臨床妊娠率、流產(chǎn)率的差異。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。兩樣本均數(shù)采用t檢驗(yàn)，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、自然周期與促排卵周期患者臨床特征比較

自然周期355例，促排卵周期245例。兩組患者年齡、不孕年限、原發(fā)不孕及繼發(fā)不孕所占比例、基礎(chǔ)FSH、基礎(chǔ)LH 水平等均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表1）。

二、自然周期與促排卵周期IUI臨床結(jié)局比較

自然周期與促排卵周期的臨床妊娠率分別為8.45%、14.69%，促排卵周期顯著高于自然周期（P＜0.05）；促排卵周期的流產(chǎn)率（27.78%）高于自然周 期（10.00%），但 差 異 無 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（P ＞0.05）；促排卵周期異位妊娠率為2.78%，雙胎妊娠率為5.56%，而自然周期異位妊娠和雙胎妊娠均為0，故未納入統(tǒng)計(jì)分析（表2）。

兩組患者均無3胎及以上妊娠病例。兩組患者均無OHSS病例發(fā)生。

自然周期共分娩胎兒27 例，均為單胎，活產(chǎn)率為7.60%；促排卵周期共分娩胎兒27 例（含2例雙胎），活產(chǎn)率為11.02%。促排卵周期活產(chǎn)率略高于自然周期組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。兩組患者分娩胎兒均為正常新生兒，無出生缺陷病例。

表1 自然周期與促排卵周期患者臨床特征比較（±s）

表1 自然周期與促排卵周期患者臨床特征比較（±s）

組 別 周期數(shù) 年齡（歲）不孕年限（年）原發(fā)不孕（%）繼發(fā)不孕（%）基礎(chǔ)FSH（U／L）基礎(chǔ)LH（U／L）自然周期 355 32.22±3.58 3.55±2.38 70.14（249／355） 29.86（106／355）5.50±1.19 2.98±0.94促排卵周期 245 31.87±3.80 3.77±2.18 61.22（150／245） 38.78（95／245）5.46±1.09 3.00±0.99

表2 自然周期和促排卵周期IUI臨床結(jié)局比較（%）

三、促排卵周期IUI中不同排卵個數(shù)的臨床結(jié)局

促排卵周期中排卵數(shù)目為1個組，臨床妊娠率為12.88%；排卵數(shù)目為2 個組，臨床妊娠率為16.13%；排卵數(shù)目為3 個組，臨床妊娠率為20.00%。隨著排卵數(shù)目的增加，臨床妊娠率呈現(xiàn)增高趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

排卵2個組與自然周期IUI比較，臨床妊娠率顯著增高（16.13%vs.8.54%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其余各組間臨床妊娠率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

排卵數(shù)目為1個組，發(fā)生1例異位妊娠，其余各組未發(fā)生異位妊娠，故未納入統(tǒng)計(jì)。

四、按患者不同年齡分組自然周期和促排卵周期IUI臨床結(jié)局比較

年齡≤35歲患者：自然周期和促排卵周期IUI臨床妊娠率分別為9.09%、15.94%，促排卵周期顯著高于自然周期患者（P＜0.05）；促排卵周期流產(chǎn)率（27.27%）高于自然周期（11.53%），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表4）。

年齡＞35歲患者：自然周期和促排卵周期臨床妊娠率分別為5.79%、7.89%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；促排卵周期流產(chǎn)1例，自然周期流產(chǎn)率為0，未納入統(tǒng)計(jì)分析（表5）。

表3 促排卵周期IUI中不同排卵數(shù)目的臨床結(jié)局（%）

表4 年齡≤35歲患者自然周期和促排卵周期IUI臨床結(jié)局（%）

表5 年齡＞35歲患者自然周期和促排卵周期IUI臨床結(jié)局（%）

討 論

一、自然周期與促排卵周期IUI臨床妊娠率分析

隨著IUI技術(shù)在輔助生殖領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，隨之而來的自然周期與促排卵周期IUI臨床妊娠率、安全性等方面的比較越來越多。對于排卵障礙患者，促排卵IUI治療能顯著提高臨床妊娠率已經(jīng)得到證實(shí)［3］。無排卵障礙患者是否應(yīng)該行促排卵治療，目前尚無定論。有研究者認(rèn)為，無排卵障礙患者自然周期和促排卵周期IUI臨床妊娠率相似［4-5］。持這一觀點(diǎn)的學(xué)者認(rèn)為，目前采用的促排卵方案，能夠控制優(yōu)勢卵泡數(shù)目，故促排卵周期臨床妊娠率與自然周期無顯著性差異［4］。本研究發(fā)現(xiàn)無排卵障礙患者促排卵周期IUI臨床妊娠率顯著高于自然周期，且兩組患者年齡、不孕年限、原發(fā)不孕及繼發(fā)不孕所占比例、基礎(chǔ)FSH、LH 均無顯著性差異。Groneveld等［6］研究也得出了相同的結(jié)論。

目前，促排卵治療改善妊娠率的機(jī)制仍不明確。有學(xué)者認(rèn)為促排卵治療增加卵泡數(shù)量，排卵數(shù)目增加，增加了精卵結(jié)合機(jī)會，從而提高臨床妊娠率［7］。Merviel等［8］對1 038個促排卵IUI周期研究發(fā)現(xiàn)，≥16mm 卵泡2 個且HCG 日E2＞1 835pmol／L是獲得妊娠的有利因素，但其與多胎妊娠發(fā)生有關(guān)。國內(nèi)有研究者發(fā)現(xiàn)，排卵正常的患者進(jìn)行促排卵IUI治療，增加排卵數(shù)目可顯著提高妊娠率，但是對排卵1個的患者，其妊娠率與自然周期相似［9］。本研究也發(fā)現(xiàn)排卵數(shù)目為2個者，臨床妊娠率顯著高于自然周期組，與上述結(jié)論一致；而排卵3個者臨床妊娠率高于其他各組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量較小有關(guān)。因此，促排卵IUI治療中排卵的個數(shù)與臨床妊娠率的關(guān)系需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究證實(shí)。

2006年美國生殖醫(yī)學(xué)會建議對不明原因不孕患者首選促排卵聯(lián)合IUI治療［10］，認(rèn)為促排卵周期較自然周期能顯著提高IUI臨床妊娠率。Verhulst等［11］薈萃分析研究同樣支持這一觀點(diǎn)，其認(rèn)為促排卵周期IUI臨床妊娠率較自然周期高與以下因素有關(guān)：一是促排卵治療增加了成熟卵泡數(shù)目，增加精卵結(jié)合機(jī)會；二是采用HCG 觸發(fā)排卵，能準(zhǔn)確掌握排卵時機(jī)進(jìn)行IUI治療，增加了妊娠機(jī)會；三是促排卵治療可能糾正了卵泡成熟及受精過程中的其他不利因素，改善了子宮內(nèi)膜質(zhì)量，導(dǎo)致妊娠率的增加。本研究中促排卵周期IUI患者均采用HCG 進(jìn)行觸發(fā)排卵，在36h左右行IUI治療，獲得了較高臨床妊娠率。因此，推測促排卵周期臨床妊娠率的增加可能是使用HCG 觸發(fā)排卵，從而掌握排卵時機(jī)，使得IUI的時間更接近排卵，從而提高臨床妊娠率。

促排卵治療導(dǎo)致的卵巢過度刺激綜合征（OHSS）及多胎妊娠仍然是臨床醫(yī)生關(guān)注的重點(diǎn)。多數(shù)的研究者認(rèn)為目前的促排卵周期與自然周期比較并不增加OHSS的發(fā)生率，僅多胎妊娠率有所增加［1，4］。本研究中促排卵周期無OHSS 病例發(fā)生，且雙胎妊娠發(fā)生率僅為5.56%，因此提示，對于無排卵障礙患者行促排卵IUI治療，并不增加OHSS發(fā)生率。兩組患者活產(chǎn)率雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但促排卵周期略高于自然周期組，可能與其有2例雙胎妊娠有關(guān)。兩組患者分娩的新生兒中均無出生缺陷發(fā)生。因此促排卵IUI能獲得較好臨床妊娠率、活產(chǎn)率，且并不增加出生缺陷的發(fā)生風(fēng)險。

二、自然周期與促排卵周期IUI流產(chǎn)率分析

促排卵治療是否會導(dǎo)致流產(chǎn)率的增加，目前觀點(diǎn)不一。Papageorgiou等［12］研究顯示，促排卵周期與自然周期IUI流產(chǎn)率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。國內(nèi)有研究者認(rèn)為在無排卵障礙IUI患者中，自然周期與促排卵周期流產(chǎn)率無顯著性差異（4.42%vs 7.60%）［1］，從不孕的原因來分析，不明原因不孕患者促排卵周期IUI流產(chǎn)率顯著高于自然周期，而其他原因不孕患者自然周期與促排卵周期流產(chǎn)率無顯著性差異。李冬蘭等［13］通過對1 100例供精人工授精病例分析發(fā)現(xiàn)，促排卵周期流產(chǎn)率顯著高于自然周期組。Steures等［14］研究發(fā)現(xiàn)不明原因不孕患者的促排卵周期流產(chǎn)率顯著高于自然周期。上述兩項(xiàng)研究［13-14］在排除了男方因素導(dǎo)致的流產(chǎn)后，仍然提示促排卵周期流產(chǎn)率高于自然周期。

本研究發(fā)現(xiàn)無排卵障礙患者促排卵周期流產(chǎn)率高于自然周期，在年齡≤35歲組的患者中，也出現(xiàn)類似情況，雖然無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但促排卵導(dǎo)致的高流產(chǎn)率仍然值得關(guān)注。有研究者認(rèn)為促排卵導(dǎo)致的高流產(chǎn)率可能與以下4個方面有關(guān)［1］：（1）排卵障礙等內(nèi)分泌因素；（2）外源性藥物刺激對卵母細(xì)胞發(fā)育的潛在影響；（3）染色體的異常；（4）黃體支持時間太短。本研究排除了排卵障礙患者，且對所有患者在術(shù)后均進(jìn)行了黃體支持，且在妊娠后繼續(xù)維持黃體支持。因此，推測染色體異?？赡苁荌UI妊娠后自然流產(chǎn)的原因之一。有研究發(fā)現(xiàn)IUI妊娠后自然流產(chǎn)胚胎染色體異常發(fā)生率達(dá)85.7%［15］，認(rèn)為是促排卵藥物導(dǎo)致了不同于自然周期中生理狀態(tài)下的卵泡生長發(fā)育，可能出現(xiàn)卵母細(xì)胞的異常，是引起促排卵周期流產(chǎn)率高的原因。也有研究者認(rèn)為是HCG 誘導(dǎo)排卵時機(jī)選擇問題［13］，卵泡未發(fā)育成熟時使用HCG 誘導(dǎo)排卵，可致卵細(xì)胞提前進(jìn)入減數(shù)分裂，卵泡發(fā)育過熟時使用HCG 誘導(dǎo)排卵則導(dǎo)致卵泡黃素化，均會影響胚胎發(fā)育潛能或?qū)е屡咛ト旧w異常使胚胎停育流產(chǎn)。因此，促排卵治療導(dǎo)致流產(chǎn)率增高的機(jī)制仍需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

三、自然周期與促排卵周期對不同年齡階段IUI患者臨床妊娠率的影響

國外研究者發(fā)現(xiàn)隨著患者年齡增加，IUI臨床妊娠率隨之下降［16］。國內(nèi)同濟(jì)醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心的統(tǒng)計(jì)結(jié)果也顯示了IUI的臨床妊娠率隨年齡下降的趨勢，36～40歲年齡段的患者妊娠率開始緩慢下降，40歲以后明顯降低［17］。付志紅等［18］研究發(fā)現(xiàn)，年齡＞37歲促排周期與自然周期臨床妊娠率無顯著差異，因此，認(rèn)為年齡＞37歲患者行IUI治療時，應(yīng)謹(jǐn)慎采用促排卵治療。有研究者對促排卵周期IUI進(jìn)行多因素分析認(rèn)為，促排卵IUI治療對于年齡較輕、不孕持續(xù)時間短的患者能獲得較高的臨床妊娠率［19］。本研究發(fā)現(xiàn)，年齡≤35歲組患者中，促排卵周期較自然周期能獲得較好的臨床妊娠率，與上述研究結(jié)果相似；而在＞35歲患者中，自然周期與促排周期臨床妊娠率無顯著差異。分析其原因可能是隨著女性年齡的增大，卵母細(xì)胞的質(zhì)量下降，異常卵母細(xì)胞增多，黃體功能下降以及子宮內(nèi)膜的容受性降低等。盡管進(jìn)行促排卵治療，但是由于卵巢功能的不可逆轉(zhuǎn)性，仍無法獲得優(yōu)質(zhì)卵母細(xì)胞及改善子宮內(nèi)膜容受性，導(dǎo)致臨床妊娠率降低。因此，對于年齡＞35歲患者行IUI治療時應(yīng)謹(jǐn)慎采用促排卵治療。

綜上所述，促排卵治療能有效提高無排卵障礙患者IUI臨床妊娠率。臨床醫(yī)生在追求高臨床妊娠率的同時應(yīng)考慮促排卵治療的安全性，采用溫和的促排卵方案，控制優(yōu)勢卵泡數(shù)目以減少OHSS及多胎妊娠的發(fā)生，當(dāng)有3～4個大卵泡發(fā)育時，建議放棄本周期，應(yīng)通過進(jìn)一步研究降低促排卵周期的流產(chǎn)率。對于年齡較大患者行IUI治療時不應(yīng)盲目采用促排卵方案。

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