α-糖苷酶抑制劑用于2型糖尿病患者的中國(guó)證據(jù)

北京中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌科 蘇杰英 張金蘋

張金蘋 北京中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任醫(yī)師?，F(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)血糖監(jiān)測(cè)學(xué)組委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)北京糖尿病學(xué)分會(huì)青年委員。主攻方向?yàn)樘悄虿　⒓谞钕偌膊?、骨質(zhì)疏松及代謝性骨病，特別是進(jìn)行甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)針穿刺診斷及病理讀片。發(fā)表論著10余篇；在臨床工作期間發(fā)表疑難病例討論多篇。參與了十二五、市科委及國(guó)際合作等多項(xiàng)科研工作。

糖尿病是全球廣泛關(guān)注的公共健康問題，我國(guó)的患者人數(shù)也呈快速增長(zhǎng)，成為糖尿病第一大國(guó)。目前我國(guó)成人糖尿病和糖尿病前期患病率分別為9.7%和15.5%，患者人數(shù)已分別達(dá)9200萬(wàn)和1.48億[1]。糖尿病的主要危害是其慢性并發(fā)癥，特別是心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。因此，減少糖尿病發(fā)生、延緩糖尿病發(fā)展進(jìn)程、防治心血管疾病，就成為控制糖尿病的重點(diǎn)問題。在口服降糖藥中，α-糖苷酶抑制劑以其獨(dú)特的作用機(jī)制，在防治糖尿病及控制心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)等方面均有一定作用，在我國(guó)應(yīng)用多年來(lái)也獲得了豐富的臨床證據(jù)，在此做一簡(jiǎn)要介紹。

α-糖苷酶抑制劑在我國(guó)的應(yīng)用

α-糖苷酶抑制劑在我國(guó)應(yīng)用已有20年，在2型糖尿病防治指南中的地位不斷提高，已成為指南推薦的2型糖尿病一線用藥之一，臨床應(yīng)用也日趨廣泛。最新研究[2]對(duì)IM S數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行分析，其中的中國(guó)數(shù)據(jù)來(lái)自于810家綜合醫(yī)院和208家?？漆t(yī)院，每家醫(yī)院至少100張床的用藥情況，從其中抽取約15%樣本用以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示，2002～2012年的10年間，α-糖苷酶抑制劑在中國(guó)醫(yī)院應(yīng)用的市場(chǎng)份額逐年增加，從10.5%增長(zhǎng)至27.35%，而二甲雙胍的市場(chǎng)份額穩(wěn)定于33.22%～45.41%。α-糖苷酶抑制劑在我國(guó)應(yīng)用越來(lái)越廣泛，不僅由于其適合我國(guó)患者飲食結(jié)構(gòu)的作用機(jī)制，也與不斷豐富的臨床研究結(jié)果證實(shí)其多方面的有效性相關(guān)。

α-糖苷酶抑制劑的作用機(jī)制和分類

α-糖苷酶抑制劑的主要機(jī)制是在小腸上段通過可逆性地抑制腸系膜刷狀緣的α-糖苷酶，延緩α-糖苷酶將多糖(如淀粉、寡糖等)分解為單糖(主要為葡萄糖)，使葡萄糖的吸收減緩。這種抑制作用是可逆的，葡萄糖的吸收并未被阻斷而是推遲，能夠使餐后的高血糖下降，下餐前也不易出現(xiàn)低血糖，相當(dāng)于“分餐”的作用。α-糖苷酶抑制劑也能使2型糖尿病患者餐后過高的胰島素水平下降，甚至在一定程度上改善胰島素敏感性[3]。此外，α-糖苷酶抑制劑能推進(jìn)大量未消化的碳水化合物抵達(dá)低位小腸，該部位富含產(chǎn)生胰高糖素樣肽-1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)的L細(xì)胞，因而能夠刺激GLP-1分泌持續(xù)增加，刺激胰島素釋放，進(jìn)而降低血糖濃度。我國(guó)一項(xiàng)研究給予24例初診斷2型糖尿病患者阿卡波糖單藥治療24周，治療前后測(cè)定空腹GLP-1水平從(4.92±0.94)pmol/L增至(5.46±1.28)pmol/L，餐后2hGLP-1水平從(5.23±1.26)pmol/L增至(6.26±1.64)pmol/L，這種GLP-1水平的變化可能有助于進(jìn)一步控制血糖[4]。上述作用機(jī)制使α-糖苷酶抑制劑能夠有效控制餐后血糖，長(zhǎng)期應(yīng)用可改善糖化血紅蛋白(Hemoglobin A1c，HbA1c)。為達(dá)到對(duì)α-糖苷酶的充分抑制，應(yīng)在開始進(jìn)餐時(shí)服用或吃第一口飯時(shí)嚼碎藥物服用，且膳食中須含有一定比例的碳水化合物。

目前，臨床常用的α-糖苷酶抑制劑有：①阿卡波糖：于1990年由德國(guó)拜耳制藥公司開發(fā)上市，1995年在中國(guó)上市。它是一種假性四糖，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶、麥芽糖酶、糊精酶，從而延緩糖類物質(zhì)分解為葡萄糖，經(jīng)由腸黏膜吸收減慢；起始劑量是每次50mg，可加量至100mg。②伏格列波糖：由日本武田制藥公司開發(fā)，1994年在日本上市，1999年在中國(guó)上市。它是一種選擇性雙糖酶抑制劑，主要抑制麥芽糖酶和蔗糖酶，在碳水化合物消化的最后一步，使雙糖分解為單糖的過程受阻。它具有活性高，用藥劑量小，對(duì)α-糖苷酶選擇性較高等特點(diǎn)；起始劑量每次0.2mg，可加量至0.3mg。③米格列醇：是拜耳公司研發(fā)的第三代α-糖苷酶抑制劑，1997年上市，但未在我國(guó)上市。它是一種假單聚糖，作用廣泛，對(duì)各種α-葡萄糖苷酶均有強(qiáng)烈抑制作用，對(duì)麥芽糖酶和蔗糖酶的抑制作用強(qiáng)于阿卡波糖，對(duì)淀粉酶無(wú)抑制作用。

α-糖苷酶抑制劑用于2型糖尿病患者的中國(guó)證據(jù)

α-糖苷酶抑制劑中阿卡波糖在我國(guó)上市最早，應(yīng)用最為廣泛，我國(guó)進(jìn)行的相關(guān)臨床研究和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)也最為充分。將阿卡波糖作為主要研究用藥的臨床研究貫穿糖尿病前期至2型糖尿病的整個(gè)病程，在糖尿病的發(fā)生發(fā)展的各階段均顯示了積極的治療作用。

1. α-糖苷酶抑制劑用于預(yù)防糖尿病

糖耐量減低(impaired glucose tolerance，IGT)是糖尿病前期狀態(tài)。大慶研究[5]隨訪20年結(jié)果顯示，未經(jīng)干預(yù)的IGT者平均每年糖尿病的發(fā)生率為11%，20年累積發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為93%，因此IGT的干預(yù)治療是減少糖尿病發(fā)生的主要措施。干預(yù)治療最簡(jiǎn)便的是生活方式干預(yù)，但不易長(zhǎng)期堅(jiān)持，應(yīng)用藥物干預(yù)更為可靠。我國(guó)的前瞻性研究[6]將321例IGT者分為對(duì)照組、飲食加運(yùn)動(dòng)組、阿卡波糖(每次50mg，每日3次)組和二甲雙胍組(每次0.25g，每日3次)。隨訪3年后，各組每年糖尿病發(fā)病率分別為對(duì)照組11.6%、飲食加運(yùn)動(dòng)組8.2%、阿卡波糖組2.0%、二甲雙胍組4.1%，顯示了阿卡波糖較二甲雙胍和生活方式干預(yù)降低中國(guó)人糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更為顯著。此后進(jìn)行的阿卡波糖(拜唐蘋)中國(guó)IGT適應(yīng)證注冊(cè)研究[7]中，中國(guó)IGT患者采用阿卡波糖50mg每日3次治療16周后，可以明顯降低餐后血糖、甘油三酯水平，并使體重下降，一定程度上減少IGT向糖尿病轉(zhuǎn)化。阿卡波糖上市后的監(jiān)測(cè)研究[8]中，觀察2550名2型糖尿病和IGT者平均13.9個(gè)月，結(jié)果2型糖尿病患者HbA1c下降1.4%；IGT者血糖也有明顯下降，HbA1c下降達(dá)0.9%。針對(duì)我國(guó)患者的臨床研究充分顯示出阿卡波糖控制IGT發(fā)展、延緩糖尿病進(jìn)程、預(yù)防糖尿病的重要作用。

2. α-糖苷酶抑制劑單藥治療

單獨(dú)應(yīng)用α-糖苷酶抑制劑可使H b Alc下降0.5%～1.4%[9]。α-糖苷酶抑制劑獨(dú)特的作用機(jī)制決定了其作用效果與飲食中的碳水化合物含量相關(guān)。東西方飲食結(jié)構(gòu)差異明顯，應(yīng)用α-糖苷酶抑制劑的降糖效果也有所不同。一項(xiàng)對(duì)46篇文獻(xiàn)的薈萃分析[10]結(jié)果顯示，去除安慰劑效應(yīng)后，應(yīng)用阿卡波糖的東方飲食糖尿病患者HbA1c下降的絕對(duì)值為1.26%，而西方飲食患者HbA1c下降僅0.62%，可見阿卡波糖在東方的高碳水化合物飲食結(jié)構(gòu)能發(fā)揮更好的降糖作用，極為適合我國(guó)的2型糖尿病患者。

阿卡波糖單藥治療的最經(jīng)典的RCT研究當(dāng)屬楊文英教授等[11]開展的中國(guó)新診斷2型糖尿病初始治療方案的探討研究，簡(jiǎn)稱MARCH研究。這是為期48周的隨機(jī)、開放標(biāo)簽、非劣效研究，共入選我國(guó)11個(gè)中心的784例初診斷2型糖尿病患者，隨機(jī)給予阿卡波糖300mg/d或二甲雙胍1500mg/d。治療24周后如果血糖未達(dá)到控制目標(biāo)，則加用其他治療至48周。24周末阿卡波糖組和二甲雙胍組HbA1c下降分別為1.17%和1.19%；48周結(jié)束時(shí)兩組HbA1c下降分別為1.11%和1.12%。對(duì)HbA1c＜7%、7%～8%和＞8%三個(gè)亞組分析顯示，三組患者療效無(wú)差別，體現(xiàn)了整體的非劣效性。標(biāo)準(zhǔn)餐結(jié)果也顯示，24周及48周時(shí)阿卡波糖治療組對(duì)胰島素分泌改善更為明顯。進(jìn)一步分析MARCH研究[12]數(shù)據(jù)，將所有患者按照體質(zhì)指數(shù)(body mess index，BM I)分為正常體重組(BM I＜24kg/m2)、超重組(BM I 24～28kg/m2)和肥胖組(BM I≥28kg/m2)。結(jié)果顯示，不同體重組應(yīng)用阿卡波糖和二甲雙胍治療后HbA1c降幅和HbA1c≤6.5%的比例無(wú)明顯差別，并且各組腰圍、臀圍、體重、BM I均有明顯下降。MARCH研究是首項(xiàng)阿卡波糖與二甲雙胍頭對(duì)頭比較治療中國(guó)新診斷2型糖尿病患者的大型研究，證實(shí)了對(duì)于初診斷2型糖尿病患者應(yīng)用阿卡波糖或二甲雙胍作為起始治療能獲得相似的降糖效果，臨床工作中可以根據(jù)患者情況制定個(gè)體化治療方案。

還有多項(xiàng)阿卡波糖與其他口服降糖藥進(jìn)行比較的研究。潘長(zhǎng)玉教授等[13]進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、多中心研究比較了661例2型糖尿病患者使用阿卡波糖每次100mg、每日3次或維格列汀每次50mg、每日2次單藥治療24周的有效性和耐受性。結(jié)果顯示，二者空腹血糖及HbA1c下降幅度相當(dāng)，而阿卡波糖組較維格列汀組有更好的體重獲益。另外一項(xiàng)研究[14]中，來(lái)自于中國(guó)4家醫(yī)院的103例2型糖尿病患者，應(yīng)用阿卡波糖50mg每日3次或那格列奈120mg每日3次，共2周。該研究應(yīng)用持續(xù)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)(continuous glucose monitoring system，CGMS)計(jì)算兩組餐后血糖曲線下面積、血糖峰值均明顯下降，并且評(píng)估血糖波動(dòng)的各項(xiàng)指標(biāo)均明顯改善，顯示了二者對(duì)于血糖穩(wěn)定性的作用。另一項(xiàng)為期4周應(yīng)用阿卡波糖和那格列奈的研究[15]也顯示了二者有效的降糖降糖作用。還有多項(xiàng)其他臨床研究均顯示阿卡波糖單藥治療能夠有效控制餐后血糖，減少血糖波動(dòng)。

3. α-糖苷酶抑制劑與其他降糖藥聯(lián)合治療

α-糖苷酶抑制劑作用機(jī)制獨(dú)特，能夠與其他任何種類口服降糖藥或胰島素聯(lián)合應(yīng)用，進(jìn)一步控制血糖。臺(tái)灣學(xué)者給予二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者隨機(jī)加用阿卡波糖50mg每日3次或優(yōu)降糖2.5mg每日3次，兩種聯(lián)合降糖方案均使HbA1c明顯下降，但阿卡波糖組平均血糖漂移幅度較小、體重和甘油三酯均降低[16]。單用磺脲類藥物血糖控制不佳的2型糖尿病患者加用阿卡波糖，也具有更好地控制血糖效果。初診斷2型糖尿病患者，HbA1c介于7%～9.8%之間，隨機(jī)應(yīng)用格列吡嗪控釋片單藥治療或聯(lián)合應(yīng)用阿卡波糖。治療8周后，應(yīng)用CGMS評(píng)價(jià)血糖波動(dòng)參數(shù)，結(jié)果顯示，單藥治療和聯(lián)合治療均使血糖及穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗明顯下降，而聯(lián)合治療組平均血糖、平均血糖漂移幅度、日間血糖變異較單藥治療明顯下降[17]，提示聯(lián)合應(yīng)用阿卡波糖可使磺脲類藥物的治療更加優(yōu)化，減少血糖波動(dòng)。不僅阿卡波糖有此作用，來(lái)自臺(tái)灣的研究[18]顯示，在單用磺脲類降糖藥血糖控制不佳的患者應(yīng)用米格列醇，能夠使HbA1c下降0.85%±0.12%，且不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

阿卡波糖同樣可與胰島素聯(lián)合應(yīng)用。胰島素治療最常見的不良反應(yīng)為低血糖，特別是預(yù)混胰島素可能造成血糖波動(dòng)，與阿卡波糖聯(lián)合應(yīng)用能夠減少低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)用每日2次預(yù)混胰島素的86例患者，加用阿卡波糖50mg每日2次持續(xù)2周，以CGMS評(píng)估患者的血糖譜，結(jié)果顯示聯(lián)合治療后血糖漂移比單用胰島素明顯下降，低血糖發(fā)生率也由24%降至2%[19]，由此可見，在預(yù)混胰島素基礎(chǔ)上加用阿卡波糖，有助于改善血糖變異度并顯著減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)。另一項(xiàng)研究[20]顯示，阿卡波糖還能夠改變胰島素的用藥時(shí)間。該研究將血糖控制不佳的老年2型糖尿病患者分為三組，每組20例。A組精蛋白生物合成人胰島素70/30每日2次餐前30m in皮下注射加阿卡波糖50mg每日1次，B組應(yīng)用同樣胰島素加阿卡波糖50mg每日3次，C組同樣胰島素但在餐前皮下注射加阿卡波糖50mg每日3次。結(jié)果顯示，B組和C組胰島素用量明顯少于A組，而持續(xù)血糖監(jiān)測(cè)和自我血糖監(jiān)測(cè)均提示，B組和C組較A組血糖變異度明顯改善，且B組和C組間無(wú)明顯差異，三組低血糖的發(fā)生率均低。該研究提示加用阿卡波糖使胰島素的傳統(tǒng)應(yīng)用時(shí)間可以進(jìn)行調(diào)整，使胰島素的應(yīng)用更為方便，而不影響血糖控制效果。

阿卡波糖與其他口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用，相比單藥治療能夠帶來(lái)更好的降糖效果，不增加藥物不良反應(yīng)；與胰島素聯(lián)合治療可以使血糖平穩(wěn)下降，減少胰島素用量，避免血糖波動(dòng)，降低低血糖發(fā)生率，甚至使胰島素的用藥時(shí)間更為靈活。

4. α-糖苷酶抑制劑的心血管保護(hù)作用

糖尿病是冠心病的等危癥，心臟疾病患者中高血糖也非常普遍。2006年，中國(guó)心臟調(diào)查[21]通過對(duì)7個(gè)城市52家醫(yī)院3513例心血管疾病患者進(jìn)行血糖篩查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖尿病和糖尿病前期分別占患者總數(shù)達(dá)52.9%和24.0%，也就是超過3/4的患者存在血糖異常，并且中國(guó)冠心病患者負(fù)荷后高血糖的比例更高。大慶研究[22]對(duì)IGT者隨訪23年的結(jié)果顯示，生活方式干預(yù)組累積心血管疾病死亡率達(dá)11.9%，而對(duì)照組為19.6%；全因死亡率生活方式干預(yù)組為28.1%，而對(duì)照組為38.4%。因此，對(duì)IGT的干預(yù)不僅能降低糖尿病的發(fā)生率，還能降低心血管疾病死亡率及全因死亡率，具有持久的代謝獲益。著名的STOP-NIDDM研究[23]結(jié)果顯示，阿卡波糖能使IGT人群心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)降低91%，任一心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低49%，新發(fā)高血壓風(fēng)險(xiǎn)降低34%。目前正在進(jìn)行的阿卡波糖心血管評(píng)估(ACE)研究[24]是隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑對(duì)照研究，主要目的是評(píng)估心血管疾病合并糖耐量異常的患者，接受阿卡波糖或者安慰劑治療，新發(fā)心血管事件及新發(fā)糖尿病情況，該研究是對(duì)心血管疾病預(yù)防和血糖管理策略的探討，結(jié)果非常值得期待。

阿卡波糖還能夠改善2型糖尿病患者其他心血管疾病危險(xiǎn)因素。頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intimamedia thickness，CIMT)可作為預(yù)測(cè)心血管事件的替代終點(diǎn)，CIM T每增加0.1mm，心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加10%～15%，卒中風(fēng)險(xiǎn)增加13%～18%[25]。我國(guó)學(xué)者進(jìn)行的薈萃分析結(jié)果表明，α-糖苷酶抑制劑可延緩2型糖尿病患者CIMT進(jìn)展達(dá)0.08mm/年[26]。此外，其他多項(xiàng)研究中阿卡波糖也具有降低血壓、調(diào)節(jié)血脂，改善血管內(nèi)皮功能等作用，從多個(gè)方面發(fā)揮心血管保護(hù)作用。

綜上所述，α-糖苷酶抑制劑以其適合我國(guó)飲食結(jié)構(gòu)的獨(dú)特作用機(jī)制得到廣泛應(yīng)用，獲得了大量關(guān)于有效控制血糖、延緩糖尿病發(fā)生發(fā)展以及心血管方面顯著獲益的臨床證據(jù)。也有更多研究也在不斷拓寬α-糖苷酶抑制劑的應(yīng)用范圍，如關(guān)注α-糖苷酶抑制劑對(duì)GLP-1及其他腸道激素、腸道菌群、多種代謝指標(biāo)的改善等方面的作用，以及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等數(shù)據(jù)。我們也期待更加充分有力的循證醫(yī)學(xué)研究不斷豐富中國(guó)證據(jù)。

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