格列奈類藥物用于2型糖尿病患者的中國證據(jù)

四川大學華西醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 陳濤 田浩明

田浩明 四川大學華西醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科教授，博士生導師?，F(xiàn)任中國醫(yī)師學會內(nèi)分泌專科醫(yī)師分會常委，中華醫(yī)學會糖尿病學分會委員，四川省醫(yī)學會循證醫(yī)學專委會主委。一直從事2型糖尿病及其血管并發(fā)癥發(fā)病機理的研究。獲1996年度四川省科技進步二等獎，2004年、2006年四川省科技進步三等獎。2008年教育部自然科學一等獎，2009年衛(wèi)生部中華醫(yī)學獎二等獎。2011年國家科技進步2等獎。先后承擔國家自然科學基金，衛(wèi)生部科學基金、四川省衛(wèi)生廳科學基金等多項課題?！吨腥A糖尿病雜志》副總編，《中國糖尿病雜志》、J Diabetes編委。先后以第一作者或通訊作者發(fā)表論文200余篇，其中SCI收錄的論著30余篇。

中國2型糖尿病血糖譜變化特點

近30年來，我國糖尿病患病率顯著增加。2007～2008年，在中華醫(yī)學會糖尿病學分會(the Chinese society，CDS)組織的全國糖尿病流行病學調查和2010年中國國家疾病控制中心和中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學會組織的糖尿病的流行病學調查均顯示我國成人糖尿病患病率高達9.7～11.6%[1,2]。

中國2型糖尿病患者以餐后血糖升高為主。由楊文英教授[1]牽頭的全國糖尿病流行病學調查顯示，中國2型糖尿病患者中，伴有餐后血糖升高者高達81.6%。2型糖尿病早期以餐后血糖升高為主。M onnier等[3]在2003年的研究表明當糖化血紅蛋白(hemoglobin A 1c，HbA1c)＜8.4%時，餐后血糖對HbA1c的貢獻＞50%。2012年一項由紀立農(nóng)教授[4]牽頭的中國DiaSTAGE研究顯示，我國2型糖尿病患者的餐后血糖達標率仍不理想，餐后血糖達標率(餐后血糖≤10mmol/L)僅為53.5%。

2 0 1 1 年國際糖尿病聯(lián)盟(international diabetes federation，IDF)《餐后血糖管理指南》指出，餐后高血糖的危害嚴重，與2型糖尿病患者的大血管疾病、視網(wǎng)膜病變、癌癥、老年2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者的認知功能受損、頸動脈內(nèi)膜中層厚度增加、心肌血容量和心肌血流的減少、氧化應激、炎癥和內(nèi)皮功能障礙等因素獨立相關。為避免和減少上述相關危害，在臨床上需重視對餐后高血糖的治療。

胰島素第一時相分泌對餐后血糖控制的意義

胰島素抵抗和胰島β細胞分泌缺陷是2型糖尿病發(fā)病的兩大因素。現(xiàn)在越來越多的資料顯示，胰島β細胞功能缺陷在2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展過程中起了極其重要的作用，其中早相分泌缺陷是最早、最主要的特征。

胰島素分泌的生理模式有兩種：基礎胰島素分泌和負荷后胰島素分泌。β細胞在接受葡萄糖刺激后的胰島素分泌，一般分為2個時相：第1時相(快速分泌時相；早相胰島素分泌)和第2時相(延遲分泌相)。一個健康個體接受靜脈葡萄糖耐量試驗時，3～5m in內(nèi)即出現(xiàn)血漿胰島素高峰，持續(xù)5～10m in，稱為第1時相胰島素分泌；而一個健康個體接受口服葡萄糖耐量試驗時約30m in出現(xiàn)早期胰島素釋放高峰，稱為早相胰島素分泌?？焖俜置谙嗪?，逐漸出現(xiàn)緩慢而持久的分泌峰，其峰值位于刺激(靜脈注射葡萄糖)30m in后出現(xiàn)，即延遲分泌相。第1時相胰島素分泌雖然短暫，但有重要的生理意義：包括抑制肝葡萄糖產(chǎn)生和輸出[5]、抑制胰高糖素分泌、抑制脂肪分解、限制游離脂肪酸釋放入血、減輕餐后血糖升高及高游離脂肪酸血癥以及減輕后期的高胰島素血癥[6]。研究顯示，胰島素第1時相分泌缺失可能會引起機體的下列變化：①對肝糖生成的抑制作用減弱，肝糖輸出增加抑制胰高血糖素的釋放；②肝臟、肌肉、脂肪組織和腎臟對葡萄糖的攝取減少，胰島素分泌減少，游離脂肪酸濃度升高；③減少細胞炎癥因子表達的作用受到抑制，炎癥因子引起的血管內(nèi)皮炎癥反應在糖尿病尤其是血管病變的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用。多種前炎標志物及炎癥因子如白細胞、C反應蛋白、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白介素、纖溶酶原激活物抑制劑1、血管性假性血友病因子、內(nèi)皮黏附分子、脂聯(lián)素、瘦素等參與糖尿病及其血管并發(fā)癥的形成，與糖尿病的發(fā)展、轉歸及預后明顯相關[7,8]。這些生理變化最終導致餐后血糖的升高，故第1時相分泌受損是導致餐后高血糖的主要因素。

在2型糖尿病的早期即已經(jīng)出現(xiàn)第1時相胰島素的分泌障礙[9]，且隨病程進展惡化。盡早改善和治療第1時相(早時相)胰島素分泌缺陷是糖尿病干預的重要策略，恢復早相分泌后可以明顯改善餐后血糖[10]。

格列奈類藥物是降低餐后血糖的理想藥物

1. 格列奈類藥物的降糖機制及特征

格列奈類藥物是一類非磺脲類的胰島素促分泌劑，其主要作用就是改善早相的胰島素分泌，從而達到降低餐后血糖的目的。目前，臨床上應用的格列奈類藥物主要有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈鈣片。

瑞格列奈(repaglinide)是最早上市的非磺脲類促泌劑，它是一種苯甲酸衍生物，化學名為S(+)-2-乙氧基-4[2-[[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁基]氨基]-2-氧乙基]苯甲酸，其苯甲?；鶊F的結構和格列本脲的酸性芳磺基酰胺部分重合。那格列奈(nateglinide)是苯丙氨酸衍生物，化學名為N-(反式-4-異丙基-環(huán)己基羰基)-D-苯丙氨酸，不含磺酰脲基團，也無氮茴苯酸部分，是一種來自天然氨基酸的口服降糖藥。米格列奈(m itiglinide)是繼瑞格列奈、那格列奈后的第3個非磺脲類促泌劑，屬于苯丙氨酸衍生物，化學名雙[2-(S)-芐基-4-氧代-4-(順-全氫化異吲哚-2-基)丁酸]單鈣鹽二水合物。

格列奈類藥物通過抑制胰腺β細胞膜上ATP敏感的鉀離子通道，抑制K+的外流，導致細胞膜去極化，從而開放電壓依賴的L型鈣離子通道，使胞外Ca2+大量進入細胞內(nèi)，發(fā)揮促進胰島素釋放的作用。與磺脲類藥物相比，格列奈類藥物的促泌作用具有快開快閉及葡萄糖依賴性兩大特點：①快開快閉：格列奈類藥物“快開”作用刺激胰島素分泌的模式與食物引起的生理性早時相胰島素分泌相似，可以有效地增強第1時相胰島素分泌，從而控制餐后血糖增高；而它的“快閉”作用不會同時導致基礎或第2時相胰島素分泌的升高，能夠預防高胰島素血癥，并減少低血糖傾向。這種“快開快閉”的特性，起到模仿生理性胰島素分泌的作用，可防止對β細胞的過度刺激，有保護β細胞的功能。相比之下，那格列奈的這種“快開快閉”作用最為明顯[11]。②葡萄糖依賴性：即在空腹狀態(tài)下服用藥物，格列奈類藥物僅僅使血中胰島素和葡萄糖水平發(fā)生較輕微的變化，不會引起低血糖風險。

格列奈類藥物吸收迅速，服藥后1h左右即可達到峰值；其半衰期較短，在1.5h以內(nèi)可快速消除。這種特點對其能夠模仿生理性胰島素分泌具有重要意義。瑞格列奈與人體血漿蛋白結合率很高(大于98%)，幾乎完全被代謝，主要通過CYP2C8，也通過CYP3A4代謝，代謝產(chǎn)物未見有臨床意義的降血糖作用。瑞格列奈及其代謝物主要通過膽汁排泄。體外研究表明，那格列奈大部分(97%～99%)與血漿蛋白結合，那格列奈主要由CYP2C9代謝，大部分(83%)的那格列奈在尿中排泄，另10%在糞便中排泄。米格列奈鈣水合物在人體中通過肝臟及腎臟代謝，體外試驗證明，葡萄糖醛酸結合物主要由肝藥酶UGT1A 9及1A 3代謝，羥基結合物主要通過CYP2C9代謝，單劑口服24h后給藥量的約54%～74%從尿中排泄。另外，格列奈類藥物的療效不受食物成分的影響，其藥代動力學及藥效學參數(shù)在不同食物喜好的人群(如北美、歐洲、日本人群)中無顯著差異。

2. 格列奈類藥物的臨床療效和安全性

中國2型糖尿病患者以餐后血糖升高為主，胰島素早時相分泌缺陷是導致餐后血糖升高的重要原因。在患病機制上，我國糖尿病患者胰島β細胞功能下降較胰島素敏感性降低更明顯。臨床研究數(shù)據(jù)表明，新診斷2型糖尿病患者的胰島素分泌功能及胰島素抵抗隨空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)升高而惡化，且前者的惡化程度較后者明顯。與超重或肥胖患者相比較，非肥胖[體質指數(shù)(body mess index，BM I)＜24kg/m2]的2型糖尿病患者胰島素分泌功能更差。因此，中國患者更適合使用能改善胰島β細胞分泌功能的藥物。格列奈類藥物是一種速效胰島素促泌劑，可通過恢復2型糖尿病患者胰島素早時相分泌以降低餐后血糖，且不增加β細胞負荷。因此，格列奈類藥物更適合中國的2型糖尿病患者，在中國也積累了豐富的循證醫(yī)學證據(jù)，有效性和安全性得到了充分驗證。

格列奈類有吸收快、起效快、作用時間短的降糖特點。一項納入2004年以來國內(nèi)已發(fā)表的關于瑞格列奈治療2型糖尿病的臨床前后對照研究文獻的Meta分析結果顯示[12]，瑞格列奈顯著降低中國2型糖尿病患者的餐后血糖和HbA1c，治療后餐后2h血糖較基線平均下降了5.91mmol/L，HbA1c較基線平均下降了1.76mmol/L。后來的薈萃分析顯示，對中國2型糖尿病人群，瑞格列奈在降低HbA1c方面，優(yōu)于安慰劑及磺脲類藥物，與那格列奈、二甲雙胍及噻唑烷二酮類藥物(thiazolidinediones，TZDs)相當；在降低餐后血糖方面，瑞格列奈與那格列奈和TZDs相當，優(yōu)于磺脲類和α-糖苷酶抑制劑[13]。

我國一項多中心、隨機、雙盲、對照研究顯示[14]，單純飲食治療血糖控制不佳的初診2型糖尿病患者(基線HbA1c為7.82%±0.98%)，單藥應用那格列奈120mg tid治療12周后，HbA1c較基線顯著降低0.9%(P＜0.01)，F(xiàn)PG和餐后2h血糖(2 hour postprandial blood glucose，2hPBG)亦顯著下降(P＜0.01)。另一項那格列奈在中國的上市后臨床研究[15]顯示，對使用二甲雙胍血糖控制不佳的中國2型糖尿病患者(基線HbA1c為8.09%±1.28%)，餐前15m in服用那格列奈120mg tid治療12周后，HbA1c較基線顯著降低1.26%，F(xiàn)PG和2h PBG亦顯著下降，分別較基線降低1.54m m o/L 和4.1mmol/L；對未經(jīng)任何藥物治療的中國2型糖尿病患者(基線HbA1c為8.61%±1.67%)，給予那格列奈聯(lián)合二甲雙胍起始聯(lián)合治療12周后，HbA1c較基線顯著降低1.7%，F(xiàn)PG和2hPBG亦顯著下降，分別較基線降低2.18mmo/L和4.88mmol/L。一項包括中國人在內(nèi)的亞洲2型糖尿病人群中開展的臨床研究的薈萃分析顯示，在降低HbA1c方面那格列奈的效果優(yōu)于α-糖苷酶抑制劑，與磺脲類藥物相當，與瑞格列奈和米格列奈相當[13]。

在安全性方面，格列奈類藥物的常見不良反應是低血糖和體重增加，但低血糖的發(fā)生頻率和程度較磺脲類藥物輕[16]。對在中國2型糖尿病人群中開展的臨床研究的薈萃分析[17]顯示，與磺脲類藥物相比，瑞格列奈低血糖發(fā)生風險顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(OR=0.27，95%CI：0.19～0.38)。那格列奈的低血糖發(fā)生風險與α-糖苷酶抑制劑和瑞格列奈相當[13]。薈萃分析[17]還顯示，與SUs組相比，瑞格列奈BM I較基線水平下降幅度占優(yōu)，差異有統(tǒng)計學意義(WMD：-0.71kg/m2，95%CI：-1.2～-0.23)。格列奈類藥物胃腸道不良反應少見，總體不良反應發(fā)生率低。有研究[15]證實，那格列奈總體不良反應發(fā)生率和胃腸道不良反應發(fā)生率均低于阿卡波糖。此外，中位隨訪時間長達6.5年的NAVIGATOR研究[18]顯示，那格列奈不增加糖耐量異?；颊叩男难苁录L險，提示那格列奈長期應用具有良好的心臟安全性。對常用口服降糖藥心血管死亡風險的評價研究結果也顯示，以二甲雙胍為參照藥物，瑞格列奈不增加心血管疾病死亡率。一項比較瑞格列奈和那格列奈治療2型糖尿病安全性的Meta分析[19]顯示，瑞格列奈和那格列奈在心血管系統(tǒng)異常方面的不良反應率無統(tǒng)計學差異。

3. 格列奈類藥物的臨床應用

目前，臨床上應用的格列奈類藥物主要有瑞格列奈片、那格列奈片和米格列奈鈣片，其常用劑量劑型見(表1)。

格列奈類藥物對特殊人群，如肝損害、腎功能損害患者、老年和兒童患者也有很好的臨床應用(表2)。

表1 格列奈藥物常用劑量劑型

表2 格列奈類藥物在特殊患者群中的應用

4. 格列奈類藥物的降糖外作用

研究發(fā)現(xiàn)，格列奈類藥物可以顯著降低2型糖尿病患者餐后血糖和HbA1c，還有降糖以外的作用。

4.1 改善胰島素抵抗 Sh iba等[20]采用穩(wěn)態(tài)模型法(homeostasis modelanalysis，HOM A)評估了那格列奈(90mg，每日治療15周)對糖代謝及胰島素敏感性的影響。結果提示，格列奈治療可以有效地降低HbA1c，且通過那格列奈治療，嚴重胰島素抵抗組(HOM AIR≥3.2)糖尿病患者HOMA-IR水平有明顯改善。

此外，Hazama[21]采用正常血糖高胰島素鉗夾試驗評估了那格列奈對日本2型糖尿病患者胰島素敏感性的影響。結果發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者M值(正糖高胰島素鉗夾使用最后30m in葡萄糖輸入速率的平均值)和健康者相比顯著降低，使用那格列奈90mg治療7d后，2型糖尿病患者M值由6.3±0.9mg/(kg·m in)，增加到7.6±0.6mg/(kg·m in)，(P＜0.05)。該研究提示，那格列奈可以增加2型糖尿病患者的胰島素敏感性。

4.2 調節(jié)脂質代謝障礙、改善非酒精性脂肪肝 一項隨機對照研究[22]納入中國6個地區(qū)160例未服用降糖藥物的2型糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)那格列奈與阿卡波糖均可有效降低血糖，但那格列奈較阿卡波糖可顯著降低游離脂肪酸水平。阿卡波糖對胰島素無直接影響，其降低血糖的影響可能由改善第1時相胰島素分泌所致。

4.3 抗氧化應激，改善內(nèi)皮功能 一個選取了衛(wèi)生部北京醫(yī)院內(nèi)分泌科門診初診斷2型糖尿病患者的研究[23]顯示，給予那格列奈(120mg，3次/d)治療4周后，可使一氧化氮、過氧化物歧化酶以及肱動脈血流介導的內(nèi)皮依賴的舒張功能等指標明顯改善。

4.4 保護胰島β細胞功能 一項對腦死亡患者胰島的體外研究[24]顯示，與格列本脲(＜2.5mg)比較，瑞格列奈(2～20mg)及那格列奈(60mg)不增加β細胞的凋亡。

糖尿病指南中格列奈類藥物的地位

格列奈類藥物(那格列奈和瑞格列奈)是《2011年IDF餐后血糖管理指南》推薦的基礎用藥之一，《2013AACE綜合糖尿病管理步驟》也推薦格列奈類藥物作為一線用藥。鑒于其良好的療效和安全性，格列奈類藥物是我國指南推薦的2型糖尿病一線用藥。最新的《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》繼續(xù)推薦胰島素促泌劑作為一線治療用藥。

中國2型糖尿病防治指南(2013年版)指出，本類藥物主要通過刺激胰島素的早時相分泌而降低餐后血糖，可使HbA1c降低0.5%～1.5%，通常在餐前即刻服用，可單獨使用或與除磺脲類以外的降糖藥物聯(lián)合使用[16]。

為便于進一步指導個體化用藥，2011年國內(nèi)16位知名內(nèi)分泌代謝專家經(jīng)過認真討論，參與編寫了《那格列奈臨床應用中國專家共識》[25]。該《共識》指出，那格列奈針對不同血糖水平患者均有推薦的治療方案。對于餐后血糖升高(≥11.1mmol/L)的患者，如果FPG＜9.0mmol/L，HbA1c＜8.5%，可選擇那格列奈單藥治療；如果FPG≥9.0mmo/L，HbA1c＜8.5%，可選擇那格列奈聯(lián)合二甲雙胍治療；如果FPG≥9.0mmol/L，HbA1c≥8.5%，可選擇那格列奈聯(lián)合基礎胰島素治療。

總之，中國2型糖尿病中伴有餐后血糖升高患者的比例大，達標率低且危害嚴重，而胰島素第1時相缺失是餐后血糖升高的主要原因，且出現(xiàn)于2型糖尿病早期。格列奈類藥物快速恢復第1時相，降低餐后血糖。以格列奈為基礎的單藥和聯(lián)合二甲雙胍/甘精胰島素治療方案，適用于不同血糖水平2型糖尿病患者。格列奈類藥物可改善氧化應激，心血管安全性良好。近年來的指南更新也再次肯定了那格列奈的一線治療地位。

[1] Yang W, Lu J, Weng J, et al. Prevalence of diabetes among men and women in China[J]. N Engl J Med, 2010, 362(12)： 1090-1101.

[2] Xu Y, Wang L, He J, et al. Prevalence and control of diabetes in Chinese adults[J]. J Am Med Assoc, 2013, 310(9)： 948-959.

[3] M onnier L, Lapinski H, Colette C. Contributions of fasting and postprandial p lasm a glucose inc rem ents to the overall diurnal hyperglycem ia of type 2 diabetic patients： variations w ith increasing levels of HbA(1c)[J]. Diabetes Care, 2003, 26(3)： 881-885.

[4] Ji L, Lu J, Weng J, Jia W, et al. China type 2 diabetes treatment status survey of treatment pattern of or A l druGs usErs(China DiaSTAGE)[J]. Diabetologia, 2012, 55： S345-S.

[5] Luzi L, DeFronzo RA. Effect of loss of f i rst-phase insulin secretion on hepatic glucose production and tissue glucose disposal in humans[J]. The American journal of physiology, 1989, 257(2 Pt 1)： E241-246.

[6] Weyer C, Tataranni PA, Bogardus C, et al. Insulin resistance and insulin secretory dysfunction are independent predictors of worsening of glucose tolerance during each stage of type 2 diabetes development[J]. Diabetes Care, 2001, 24(1)： 89-94.

[7] Rendell MS, Jovanovic L. Targeting postprandial hyperglycem ia[J]. Metabolism： Clinical and Experimental, 2006, 55(9)： 1263-1281.

[8] Del Prato S. Loss of early insu lin secretion leads to postprandial hyperglycaem ia[J]. Diabetologia, 2003, 46(Suppl 1)： M 2-8.

[9] Palmer JP, Benson JW, Walter RM, et al. A rginine-stimulated acute phase of insulin and glucagon secretion in diabetic subjects[J]. The Journal of clinical investigation, 1976, 58(3)： 565-570.

[10] Bruce DG, Chisholm DJ, Storlien LH, et al. Physiological importance of de f i ciency in early prandial insulin secretion in non-insulin-dependent diabetes[J]. Diabetes, 1988, 37(6)： 736-744. PubMed PM ID： 3289994.

[11] Blick le JF. M eglitinide analogues： a review of clinical data focused on recent trials[J]. Diabetes &Metabolism, 2006, 32(2)： 113-120.

[12] 劉雙英,魏俊妮.瑞格列奈對2型糖尿病有效性的Meta分析[J].中國藥物與臨床, 2014, 14(4)： 2.

[13] 蔡曉凌,羅櫻櫻,韓學堯,等.那格列奈在亞洲2型糖尿病患者中療效及安全性的薈萃分析[J].中國糖尿病雜志, 2013, 21(10)： 913.

[14] 潘長玉,高妍,李光偉,等.那格列奈與阿卡波糖有效性及耐受性比較研究[J]. 中華內(nèi)科雜志, 2009, 48： 304.

[15] Zhou J, Li H, Zhang X, et al. Nateglinide and acarbose are comparably effective reducers of postprandial glycem ic excursions in chinese antihyperglycem ic agent-naive subjects w ith type 2 diabetes[J]. Diabetes technology & therapeutics, 2013, 15(6)： 481-488.

[16] 中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南(2013年版)[J].中華糖尿病雜志, 2014, 7： 447-498.

[17] 蔡曉凌,周靈麗,羅櫻櫻,等.瑞格列奈在中國2型糖尿病患者中療效及安全性的薈萃分析[J].中國糖尿病雜志, 2013, 21(10)： 907.

[18] Group NS, Holman RR, Haffner SM, et al. Effect of nateglinide on the incidence of diabetes and cardiovascular events. The New England journal of medicine[J]. 2010, 362(16)： 1463-1476.

[19] 衛(wèi)晉菲,周亮,張可,等.瑞格列奈和那格列奈治療2 型糖尿病安全性的Meta分析[J].中國藥物應用與監(jiān)測, 2014, 11(6)： 5.

[20] Shiba T. Im p rovem ent of insu lin resistance by a new insu lin sec retagogue, nateg linide--analysis based on the hom eostasis model[J]. Diabetes Research and Clinical Practice, 2003, 62(2)： 87-94.

[21] Hazama Y, M atsuhisa M, Ohtoshi K, et al. Beneficial effects of nateglinide on insulin resistance in type 2 diabetes[J]. Diabetes Research and Clinical Practice, 2006, 71(3)： 251-255.

[22] Ju-M ing L, Xiao-Hui G, Xiao-Feng L, et al. Effects of nateglinide on postprandial plasma glucose excursion and metabolism of lipids in chinese patients w ith type 2 diabetesA 4-week, randomized, active-control, openlabel, parallel-group, multicenter trial[J]. Curr Med Resopin, 2012 Jul 19.

[23] Wang L, Guo L, Zhang L, et al. Effects of glucose load and nateglinide intervention on endothelial function and oxidative stress[J]. Journal of diabetes research, 2013, 2013： 849295.

[24] Maedler K, Carr RD, Bosco D, et al. Sulfonylurea induced beta-cell apoptosis in cultured human islets[J]. J Clin Endocrinol Metab. 2005, 90(1)： 501-506.

[25] 寧光,陳璐璐,陳名道,等.那格列奈臨床應用中國專家共識[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2011, 27(5)： 5a-1.10.3760/cma.j.issn.1000-6699.