全球重要領(lǐng)域的新藥研發(fā)與進(jìn)展

田月，趙志剛

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院 藥劑科，北京 100050

2014年美國(guó)食品藥品管理局(Food and Drug Adm inistration, FDA)共批準(zhǔn)了41個(gè)新藥(不包括疫苗、血液制品等產(chǎn)品)[1]。FDA 2014年批準(zhǔn)的新藥遠(yuǎn)高于2013年的27個(gè)和2012年的39個(gè)，成為自1996年以來(lái)批準(zhǔn)新藥最多的一年。其中，腫瘤治療領(lǐng)域有9個(gè)藥物，是獲批藥物最多的領(lǐng)域，此外還包括4個(gè)糖尿病治療藥物和4個(gè)新型抗菌藥物。

此外，2014年處于研發(fā)狀態(tài)的藥物數(shù)量較以往更多，其中很大一部分是已上市但增加適應(yīng)證的藥物，越來(lái)越多的企業(yè)正通過(guò)對(duì)已上市產(chǎn)品的后續(xù)研發(fā)來(lái)挖掘其最大的價(jià)值。從藥物治療活性譜來(lái)看，在癌癥類(lèi)疾病中，肝癌類(lèi)在研藥物顯示出了特別的增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，其在研藥物數(shù)量增幅為15.9%；丙肝類(lèi)在研藥物在經(jīng)歷多年的持續(xù)增長(zhǎng)后出現(xiàn)下滑，因?yàn)樾乱淮贡尾《舅幬镩_(kāi)始進(jìn)入市場(chǎng)；皮膚病治療藥物出現(xiàn)了明顯的增長(zhǎng)，主要與銀屑病有關(guān)；而糖尿病研發(fā)領(lǐng)域則仍然處于火熱狀態(tài)。本文即主要介紹抗丙肝、降血脂、糖尿病、銀屑病、血友病、黑色素瘤以及肥胖癥等7個(gè)主要領(lǐng)域的新藥上市和藥物研發(fā)進(jìn)展情況，為后續(xù)藥物的研發(fā)提供參考借鑒。

1 抗丙肝藥物

丙肝是由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎。目前，全球約有1.8～2億人感染HCV，并且每年新增300萬(wàn)～400萬(wàn)患者，每年因丙肝死亡的人數(shù)約5萬(wàn)人。我國(guó)超過(guò)4000萬(wàn)人攜帶丙肝病毒[2]。

丙肝病毒一般通過(guò)血液、性接觸和母嬰三種途徑傳播，其中血液傳播是最主要的途徑。丙肝病毒的潛伏期為2周到6個(gè)月，感染丙肝病毒后，約20%的人可以自行清除病毒，而約70%的患者則可能發(fā)展為慢性丙肝。經(jīng)過(guò)治療，大部分的HCV患者能夠被治愈。但是如果不治療，則有10%～15%的患者在感染后20年左右發(fā)展為肝硬化。

丙型肝炎治療藥物是一個(gè)非常有市場(chǎng)前景的領(lǐng)域，目前各大制藥公司和生物技術(shù)公司紛紛進(jìn)入此領(lǐng)域，并不斷加大投資力度?？傮w而言，丙肝病毒的主要作用靶點(diǎn)有NS3、NS5A和NS5B，每個(gè)靶點(diǎn)都有很多藥物和在研產(chǎn)品。治療丙肝的主要藥物如表1。

在2011年之前，派羅欣聯(lián)合利巴韋林是最有效的丙肝治療方案，用藥48周。但是這種治療方法的副作用非常大，而有效率卻很低，只有30%～40%。

表1 丙肝領(lǐng)域的主要藥物Tab1 The m ain d rugs used in the field o f hepatitis C

2011年以后，丙肝藥物的研發(fā)和上市進(jìn)程不斷加速。2011年5月，絲氨酸蛋白酶抑制劑博賽匹韋(Victrelis)和特拉匹韋(Incivek)上市，這兩種藥物雖然也需要和派羅欣及利巴韋林聯(lián)用，但是可以把SVR提高到80%，療程也可以縮短到24周。其中，特拉匹韋(In civek)是首創(chuàng)藥物，其上市后9個(gè)月銷(xiāo)售額即超過(guò)10億美元，是史上銷(xiāo)售最快的新藥。但是，隨著吉利德科學(xué)、艾伯維等公司的全口服藥物的上市，特拉匹韋的銷(xiāo)售額從2012年起迅速下滑，最終在2013年底1.52億美元賣(mài)給了楊森。

2013年11月，強(qiáng)生公司的蛋白酶抑制劑Olysio聯(lián)合派羅欣和利巴韋林的治療方案獲得了FDA批準(zhǔn)。Olysio和吉利德的Sovald i聯(lián)用是首個(gè)全口服的治療方案，有著較高的治愈率和較低的副作用。Olysio和Sovald i在2014年第一季度分別創(chuàng)下了將近20億美元和超過(guò)80億美元的銷(xiāo)售額。

2013年12月6日，吉利德科學(xué)的首款全口服丙肝藥物Sovald i上市，該藥物與利巴韋林聯(lián)用對(duì)基因2型的丙肝患者具有很好的療效，其HCV SVR率達(dá)到 90%[3]。但是Sovald i還要和利巴韋林聯(lián)合使用，而且對(duì)占大多數(shù)的基因1型的患者還需要同時(shí)注射派羅欣。

2014年10月10日，吉利德的真正全口服藥物Harvoni上市。Harvoni是sofosbuvir和蛋白酶NS5A抑制劑led ipasvir的復(fù)方組合。它是第一個(gè)批準(zhǔn)用于治療基因1型丙肝感染且不需要聯(lián)合用藥的全口服抗丙肝方案，可以單藥使用，也可以和其它口服制劑聯(lián)合使用。Harvoni不含干擾素或利巴韋林，耐受性有了極大的提高，且副作用較少，常見(jiàn)不良反應(yīng)為疲勞、頭痛等輕微癥狀[4]。

Harvoni不僅是第一個(gè)真正意義上的全口服丙肝治療方案，而且療程也大幅縮短。臨床研究顯示，HCV-1患者接受Harvon i治療8周或12周，治愈率可達(dá)99%。在用藥費(fèi)用上，采用Harvoni方案用藥12周的費(fèi)用為9.45萬(wàn)美元，和Sovald i方案接近，但若采用8周Harvoni的治療方案只需要6.3萬(wàn)美元，費(fèi)用只是原來(lái)的2/3。

除此之外，其它多個(gè)在研藥物也很出色。其中，艾伯維的全口服抗丙肝三聯(lián)復(fù)方(Ombitasvir/ritonavir/dasabuvir)的治愈率就比Harvoni更高。默克、施貴寶和楊森的一些早期結(jié)果也同樣很出色，這些全口服治療方案的SVR應(yīng)答率基本都在95%以上。

2 調(diào)血脂藥

在調(diào)血脂藥物中，輝瑞的立普妥上市15年總銷(xiāo)售額突破1000億美元，是全球藥品銷(xiāo)售的神話。但是自2011年底其專(zhuān)利到期，市場(chǎng)份額迅速被仿制藥瓜分。

如今，各大制藥巨頭正加緊推進(jìn)與立普妥不同作用機(jī)制的非他汀類(lèi)藥物的研發(fā)，尋找降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的新靶點(diǎn)和新療法。在眾多新療法中，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶Kexin 9型(PCSK9)抑制劑是最主要的方向。

PCSK9為分泌型絲氨酸蛋白酶，可與低密度脂蛋白膽固醇受體結(jié)合并將其內(nèi)化引導(dǎo)至溶酶體降解，從而減弱肝臟代謝血漿LDL-C的能力，而LDL-C可阻塞血管，是心臟病的罪魁禍?zhǔn)?。PCSK9抑制劑提供了一種新的途徑來(lái)解決LDL-C問(wèn)題，被視為自他汀類(lèi)藥物之后在心臟疾病藥物領(lǐng)域取得的最大進(jìn)步[5]。

PCSK9抑制劑的潛在市場(chǎng)高達(dá)100億美元。目前，從PCSK9抑制劑研發(fā)進(jìn)程來(lái)看，安進(jìn)和賽諾菲/Regeneron領(lǐng)先于輝瑞、禮來(lái)、諾華等其他公司。安進(jìn)已于2014年8月28日向FDA提交了PCSK9抑制劑evo locum ab的生物制品許可申請(qǐng)，這是全球首個(gè)PCSK9抑制劑許可申請(qǐng)。Evo locum ab在他汀不耐受群體、雜合子家族性高膽固醇血癥群體和純合子家族性高膽固醇血癥群體具有的良好的療效。

賽諾菲和Regeneron在2014年7月底宣布其研發(fā)的a lirocum ab的III期研究均達(dá)到主要療效終點(diǎn)，同時(shí)花了6750萬(wàn)美元從BioMarin公司購(gòu)買(mǎi)了一張F(tuán)DA的加速審評(píng)券，將alirocum ab的時(shí)間從10個(gè)月縮短至6個(gè)月，最終alirocum ab可能與安進(jìn)的evolocum ab同時(shí)上市。

3 糖尿病藥物

據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計(jì)，2013年全球糖尿病在20～79歲成人中的患病率為8.3%，患者總數(shù)已達(dá)3.82億，預(yù)計(jì)到2035年全球?qū)⒂薪咏?.92億人患糖尿病。在糖尿病中，2型糖尿病占了90%～95%。全球2型糖尿病用藥市場(chǎng)將以每年10.2%的速度增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)至2019年，市場(chǎng)總額將達(dá)到388億美元。目前，2型糖尿病熱門(mén)程度可以和腫瘤相提并論。

治療糖尿病常用的口服藥主要有磺脲類(lèi)、雙胍類(lèi)、拜糖平類(lèi)、格列奈類(lèi)、胰島素增敏劑和近幾年新上市的胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)激動(dòng)劑、二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制劑以及鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT-2)抑制劑等，其中前兩類(lèi)降糖藥是最傳統(tǒng)的藥物，二甲雙胍是國(guó)際一線口服降糖藥[6]。而近年來(lái)最熱的糖尿病治療新藥則是GLP-1激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑和SGLT-2抑制劑[7]。

2005年，禮來(lái)的首個(gè)GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽上市，此類(lèi)藥物通過(guò)激動(dòng)GLP-1受體增強(qiáng)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌并能延緩胃排空，并通過(guò)中樞性抑制食欲而減少進(jìn)食量。2009年，諾和諾德的利拉魯肽獲歐盟批準(zhǔn)，2010年獲FDA批準(zhǔn)，2011年進(jìn)入中國(guó)，2013年利拉魯肽全球銷(xiāo)量116.33億丹麥克朗。

GLP-1激動(dòng)劑較早進(jìn)入中國(guó)，不過(guò)市場(chǎng)前景不佳。禮來(lái)的艾塞那肽“百泌達(dá)”于2009年就已進(jìn)入中國(guó)。不過(guò)，“百泌達(dá)”需要每日注射給藥兩次，因此很不方便，加之其單獨(dú)使用降糖效果不強(qiáng)，這使得產(chǎn)品上市后并未得到市場(chǎng)認(rèn)同。

由于人體自身產(chǎn)生的GLP-1 極易被體內(nèi)的二肽基肽酶-4降解，因此各大公司研發(fā)了DPP-4抑制劑保護(hù)GLP-1不被降解。DPP-4抑制劑不良反應(yīng)少且普遍輕微，但降糖作用不強(qiáng)，一般需要聯(lián)合治療。在中國(guó)市場(chǎng)獲準(zhǔn)銷(xiāo)售的DPP-4抑制劑主要包括西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀和阿格列汀。

默沙東在DPP-4抑制劑領(lǐng)域?yàn)轭I(lǐng)先者，其產(chǎn)品西格列汀“捷諾維”是全球最暢銷(xiāo)的口服糖尿病用藥。捷諾維于2006年由默沙東公司成功開(kāi)發(fā)并在美國(guó)上市，2010年進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，近年來(lái)已成為上市后銷(xiāo)售額增長(zhǎng)最快的新藥之一，也是歷史上年銷(xiāo)售額突破10億美元最快的新藥， 2013年全球銷(xiāo)售40.04億美元。西格列汀可以單藥治療或配合飲食控制和運(yùn)動(dòng)，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。

諾華的佳維樂(lè)(維格列汀片)在2007年獲得了歐盟的批準(zhǔn)。佳維樂(lè)可以與最常用的口服降糖藥二甲雙胍、噻唑烷二酮或磺脲聯(lián)合使用。但是佳維樂(lè)一直未獲得FDA的批準(zhǔn)，因?yàn)镕DA不確定該藥對(duì)腎損傷患者的有效性和安全性。

百時(shí)美施貴寶開(kāi)發(fā)的安立澤(沙格列汀片)在2010年3月獲得FDA批準(zhǔn)用于治療成人2型糖尿病患者的高血糖癥。沙格列汀可單用，也可與二甲雙胍或一種磺酰脲類(lèi)藥物或一種噻唑烷二酮類(lèi)藥物聯(lián)合使用。

2011年5月，勃林格殷格翰和禮來(lái)合作開(kāi)發(fā)的歐唐寧(利格列汀片)獲得FDA批準(zhǔn)，用于2型糖尿病成年患者的治療，該藥是一種配合飲食控制和鍛煉以降低血糖水平的處方藥。利格列汀片是此類(lèi)藥物中首個(gè)被批準(zhǔn)以單一劑量給藥的藥物。2013年，利格列汀片獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)在中國(guó)上市。

SGLT-2抑制劑是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的治療糖尿病的新靶點(diǎn)。SGLT-2是一種跨膜蛋白，主要分布在腎臟近曲小管，將葡萄糖從腎小管液轉(zhuǎn)運(yùn)入腎小管細(xì)胞內(nèi)，約占腎臟重吸收葡萄糖的90%。SGLT-2抑制劑的藥物機(jī)理通過(guò)選擇性的阻斷SGLT-2功能，抑制腎糖重吸收以促進(jìn)尿糖排泄，使多余的葡萄糖通過(guò)尿排出，從而降低體內(nèi)血糖，同時(shí)避免了體重增加和低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

2013年美國(guó)審批通過(guò)第一個(gè)SGLT-2抑制劑降糖藥物是由強(qiáng)生公司研發(fā)的卡格列凈，卡格列凈于2013年3月29日獲FDA批準(zhǔn)用于2型糖尿病成人患者的治療，也是在美國(guó)獲批的首個(gè)SGLT-2類(lèi)型糖尿病藥物。2014年1月美國(guó)FDA 審批通過(guò)百時(shí)美施貴寶/阿斯利康研發(fā)的達(dá)格列凈上市，這是FDA審批通過(guò)的第二個(gè)SGLT-2抑制劑類(lèi)降糖藥物。除此以外，2014年歐洲藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)阿斯利康旗下的Dapag liflozin/二甲雙胍復(fù)合劑型用于2型糖尿病，這是歐洲首次批準(zhǔn)由一種SGLT-2抑制劑和二甲雙胍組成的固定劑量的復(fù)方藥物。日本也審批通過(guò)了托格列凈、艾格列凈、魯格列凈三個(gè)SGLT-2抑制劑類(lèi)降糖藥物上市。

4 血友病藥物

血友病是一種X染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病，主要表現(xiàn)為自發(fā)性反復(fù)出血或外傷、手術(shù)后出血，最常見(jiàn)的出血部位為關(guān)節(jié)和肌肉，皮膚和黏膜部位出血也較多，嚴(yán)重者則為內(nèi)臟出血或顱內(nèi)出血，可以致殘甚至威脅生命安全[8]。根據(jù)世界血友病聯(lián)盟統(tǒng)計(jì)，全球約有40多萬(wàn)血友病患者，80%～85%為A型血友病患者，我國(guó)可能有10萬(wàn)患者，而且不同種族和經(jīng)濟(jì)群體患病率沒(méi)有差異[9]。凝血因子是血友病治療不可替代藥物，通?；颊咝杞K身輸注。

血友病雖然被視為罕見(jiàn)病，但患者群體相對(duì)龐大，用藥存在剛性需求，導(dǎo)致市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈。目前，A型血友病藥物市場(chǎng)規(guī)模大約為60億美元，B型血友病藥物市場(chǎng)大約為10億美元。 血友病藥物市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈，主要參與企業(yè)包括Bax te r、輝瑞、諾和諾德、拜耳和Biogen。

諾和諾德的A型血友病藥物Novoeight(重組凝血因子VIII)在2013年10月16日獲得FDA批準(zhǔn)，用于成人和兒童A型血友病患者的預(yù)防和控制出血。拜耳也在2014年3月宣布投入7億美元擴(kuò)大血友病藥物的產(chǎn)能。Baxte r的血友病藥物占其生物制藥業(yè)務(wù)收入的58%，其旗下的藥物Advate2013年銷(xiāo)售額達(dá)18億美元，此外，其B型血友病新藥Rixubis在2013年6月獲批，但是其新型A型血友病藥物預(yù)期還要1～2年才能上市。

Biogen在長(zhǎng)效血友病藥物的產(chǎn)品上則領(lǐng)先拜耳和諾和諾德。2014上半年，Biogen先后有兩個(gè)長(zhǎng)效血友病藥物被FDA批準(zhǔn)，其中重組凝血因子IXFc融合蛋白藥物Alp ro lix在3月28日獲得FDA批準(zhǔn)，用于B型血友病患者的出血控制。Alp ro lix是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)長(zhǎng)效B型血友病藥物，可以一周甚至10天注射1次。Biogen的另一個(gè)藥物Eloctate(重組Ⅷ因子Fc融合蛋白)則是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)長(zhǎng)效A型血友病藥物，于2014年6月6日獲得FDA批準(zhǔn)，用于預(yù)防A型血友病患者的出血控制，可以每3～5天注射1次。

5 銀屑病藥物

銀屑病俗稱(chēng)牛皮癬，是一種常見(jiàn)的慢性皮膚病。在美國(guó)約有750萬(wàn)人患銀屑病，我國(guó)也約有650萬(wàn)患者[10]。在銀屑病患者中，約3%～10%的患者身體皮膚會(huì)出現(xiàn)紅色的炎癥病損。銀屑病并不致命，但如果病癥較重的話，會(huì)嚴(yán)重影響生活質(zhì)量和身心健康，該病到目前為止還沒(méi)有有效的治愈方法。

銀屑病的發(fā)病機(jī)理目前認(rèn)為是自身免疫系統(tǒng)失調(diào)引起，同時(shí)又和遺傳因素、感染、藥物等因素相關(guān)[11]。輕度銀屑病采用局部外用藥物治療即可，比如皮質(zhì)類(lèi)固醇激素、維生素D類(lèi)等藥物。重度患者則需系統(tǒng)治療，生物制劑例如腫瘤壞死因子抑制劑目前是最有效的藥物，已經(jīng)上市生物制劑包括阿法賽特、依法珠(已退市)、依那西普、英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗和烏斯奴單抗等[12]。

目前，依那西普在中度至重度斑塊狀銀屑病治療中處于主導(dǎo)地位，占有32%的市場(chǎng)份額。依那西普之后，雅培的阿達(dá)木單抗也具備強(qiáng)大的競(jìng)爭(zhēng)實(shí)力，2013年阿達(dá)木單抗已占據(jù)了大約30%的市場(chǎng)份額。

2014年，諾華的IL-17A抑制物secukinum ab在三期臨床結(jié)果中顯示，secukinum ab治療組有過(guò)半的患者其PASI(銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn))下降90%，明顯高于依那西普對(duì)照組的20.7%。該藥于2014年12月在日本獲批用于銀屑病，同時(shí)2015年1月也被歐洲藥品管理局(European Medicines Agency, EMA)和FDA批準(zhǔn)用于治療中、重度斑塊型銀屑病。

2014年，禮來(lái)的抗白介素17A單抗Ixekizum ab的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示在主要指標(biāo)上均明顯優(yōu)于依那西普，禮來(lái)計(jì)劃在2015年上半年向美國(guó)F D A提交上市申請(qǐng)。安進(jìn)公司和阿斯利康合作開(kāi)發(fā)的b rodalum ab也于2014年10月發(fā)布了III期臨床試驗(yàn)成功的結(jié)果。這兩個(gè)單抗的審批意見(jiàn)預(yù)計(jì)在2015年上半年有結(jié)果。除此之外，默克的MK-3222、和強(qiáng)生的guselkum ab也都在進(jìn)行晚期臨床開(kāi)發(fā)，并顯示明顯療效。

在口服小分子藥物領(lǐng)域，塞爾基因的磷酸二酯酶4抑制劑Ap rem ilast已經(jīng)在2014年3月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎，并且已經(jīng)申報(bào)用于治療銀屑病。輝瑞的Janus激酶抑制劑托法替尼作為中度至重度的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物已經(jīng)在全球20多個(gè)國(guó)家銷(xiāo)售，輝瑞正在進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)，考察托法替尼作為銀屑病口服藥物的療效和安全性。

6 黑色素瘤藥物

黑色素瘤是歐美白種人的一種常見(jiàn)腫瘤，在所有惡性腫瘤中它的發(fā)病率名列前茅。黑色素瘤起源于黑色素細(xì)胞的病變：正常情況下，黑色素細(xì)胞在皮膚下是均勻分布的，如果其過(guò)度分裂增殖就可能成為黑色素痣，而當(dāng)這種分裂增殖失去控制時(shí)，就會(huì)演變成為黑色素瘤[13]。

黑色素瘤在中國(guó)發(fā)病率很低但增長(zhǎng)迅速，每年新增患者約2萬(wàn)人左右，但在美國(guó)和歐洲等主要國(guó)家每年預(yù)計(jì)有幾十萬(wàn)的新診患者。在2011年之前，采用達(dá)卡巴嗪化療是治療惡性黑色素瘤的主要療法。達(dá)卡巴嗪是一種DNA烷基化制劑，不僅副作用大，而且應(yīng)答率只有10%左右，中位生存期僅為5～11個(gè)月，一年總生存率不到30%。

2011年，黑色素瘤的治療獲得突破性進(jìn)展，兩個(gè)新藥伊匹單抗Yervoy和Zelbo raf上市。Yervoy由施貴寶開(kāi)發(fā)的免疫靶向藥物，是抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4的單克隆抗體，作用機(jī)制是間接通過(guò)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，它是首個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的可延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者生命的藥物。雖然Yervoy和達(dá)卡巴嗪相比的應(yīng)答率改善不大，但明顯改善患者的總生存期，上市后三年就成為了重磅藥物，2013年銷(xiāo)售額達(dá)到5.77億美元。

Zelbo raf是羅氏開(kāi)發(fā)的小分子BRAF抑制劑，不僅應(yīng)答率明顯提高到57%，且和達(dá)卡巴嗪相比也能改善患者的生存期，但采用Ze lbo ra f半年之后通常產(chǎn)生耐藥性。Ze lbo ra f是一個(gè)突破性藥物，但是受到免藥物Yervoy的擠壓，2013年的銷(xiāo)售額只有1.27億美元，隨著后面藥物的上市，其前景逐漸暗淡。

在前面兩種藥物上市后，B R A F 抑制劑Tafin lar、MEK抑制劑Mekinist、以及這兩個(gè)藥的復(fù)發(fā)組合相繼獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，抗黑色素瘤研發(fā)領(lǐng)域進(jìn)入快車(chē)道。由于Tafin lar、Mekinist、以及二者復(fù)方制劑都沒(méi)有解決耐藥性問(wèn)題，因此這類(lèi)藥物的商業(yè)前景比較暗淡。

目前，黑色素瘤研究主要集中在免疫靶向治療和分子靶向治療兩個(gè)領(lǐng)域[14]。其中，Ye rvoy可以阻斷細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原，是免疫靶向治療的代表藥物。在分子靶向治療方面，由于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中，約有一半攜帶BRAF突變，該異常突變能促使黑色素瘤生長(zhǎng)和擴(kuò)散，因而B(niǎo)RAF抑制劑等藥物通常會(huì)產(chǎn)生耐藥性的情況，并且目前還沒(méi)有可解決的方法。

總體而言，在黑色素瘤治療領(lǐng)域，雖然在研的一些分子靶向藥物臨床表現(xiàn)不錯(cuò)，但是免疫靶向藥物既不受變異基因的限制，而且應(yīng)答要持久的多，預(yù)計(jì)會(huì)成為黑色素瘤市場(chǎng)的主要產(chǎn)品。如最近開(kāi)發(fā)的程序性死亡受體-1(PD-1)抑制劑，即代表免疫靶向治療的最新方向。PD-1抑制劑可阻斷PD-1與程序性死亡配體結(jié)合，阻斷免疫負(fù)性調(diào)節(jié)信號(hào)，從而增強(qiáng)T細(xì)胞的反應(yīng)活性和提高INF-γ、IL-2、TNF-α等因子的表達(dá)，最終增強(qiáng)抗腫瘤的效能。2014年9月，施貴寶針對(duì)PD-1的藥物n ivo lum ab率先在日本上市，而默沙東的pem b ro lizum ab隨后即獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，其另一個(gè)藥物lam b ro lizum ab也已經(jīng)獲得FDA的突破性治療認(rèn)定。此外，程序性死亡配體抑制劑及CTLA-4和PD-1單抗的聯(lián)合治療方案也已經(jīng)進(jìn)入了試驗(yàn)。

7 減肥藥物

據(jù)麥肯錫的調(diào)查顯示，從全球范圍來(lái)看，21億以上人口處于超重或肥胖狀態(tài)。此外，世界衛(wèi)生組織公布的報(bào)告顯示，全球超重和肥胖兒童呈持續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì)，預(yù)計(jì)到2025年可能達(dá)到7000萬(wàn)人，為2012年4400萬(wàn)人的1.6倍。

目前市場(chǎng)的減肥藥主要包括胰脂肪酶抑制劑和作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的食欲抑制劑兩大類(lèi)[15]，但是由于減肥藥的安全性、不良反應(yīng)問(wèn)題，減肥藥物市場(chǎng)表現(xiàn)欠佳[16,17]。

減肥藥的主要問(wèn)題在于其長(zhǎng)期安全性。過(guò)去幾十年內(nèi)，有多種減肥藥因安全隱患而退出市場(chǎng)。其中，惠氏公司的芬氟拉明和右芬氟拉明因被發(fā)現(xiàn)可增加心臟瓣膜病變風(fēng)險(xiǎn)已于1997年退市；雅培的西布曲明由于可能引發(fā)心血管疾病于2010年退市；Servier公司的苯氟雷司由于可能引發(fā)心臟瓣膜病于2009年退市；賽諾菲的利莫那班由于可能引發(fā)抑郁癥或自殺于2008年退市。

目前有以下幾個(gè)主要減肥藥通過(guò)美國(guó)FDA審批上市。

1999年，基因泰克公司研發(fā)的減肥藥Xen ica l (奧利司他)通過(guò)美國(guó)FDA審批上市。Xen ica l為脂肪酶抑制劑，屬外周靶點(diǎn)減肥藥，較中樞靶點(diǎn)減肥藥更安全。此后，F(xiàn)DA一直未再審批通過(guò)減肥藥的上市。

2012年FDA歷經(jīng)13年首次為減肥藥打開(kāi)綠色通道。2012年6月日本Eisai和美國(guó)Arena公司研發(fā)的減肥藥Be lv iq(氯卡色林)通過(guò)美國(guó)FDA審批上市。Be lviq是5-羥色胺2C受體激動(dòng)劑，屬中樞靶點(diǎn)減肥藥，能夠激動(dòng)位于下丘腦POMC 神經(jīng)上的5-HT2c受體從而起到抑制食欲，增加能量消耗的效果。

此后，F(xiàn)DA陸續(xù)通過(guò)了多款減肥藥的批準(zhǔn)。2012年7月Vivus公司研發(fā)的減肥復(fù)方藥物Qsym ia(苯丁胺/托吡酯復(fù)方緩釋藥物)通過(guò)美國(guó)FDA審批上市。2014年10月武田和 Orexigen研發(fā)的減肥復(fù)方藥物Con trave(納曲酮/丁氨苯丙酮復(fù)方制劑)通過(guò)美國(guó)FDA審批上市。

目前上市已上市的減肥藥物由于安全性問(wèn)題市場(chǎng)表現(xiàn)欠佳。如Qsym ia在2014年上半年銷(xiāo)售額僅為兩千萬(wàn)美元，Belviq 2014年上半年市場(chǎng)銷(xiāo)售額僅為1800萬(wàn)美元。Con trave由于和武田合作，營(yíng)銷(xiāo)渠道較強(qiáng)，市場(chǎng)表現(xiàn)好于前面的減肥藥。

在新藥開(kāi)發(fā)方面，2014年，諾和諾德2型糖尿病治療藥物Saxenda(利拉魯肽)進(jìn)軍減肥藥物市場(chǎng)，這對(duì)于兩種疾病的治療具有重要的意義。

利拉魯肽為胰高血糖素樣肽-1激動(dòng)劑，是2型糖尿病治療藥物。由于臨床中很多2型糖尿病并發(fā)肥胖癥，長(zhǎng)期觀察證明，利拉魯肽能有效減輕患者體重，是一種較為理想的減肥藥物。在2014年12月，利拉魯肽以商品名Saxend a獲得FDA減肥藥上市許可，成為了減肥藥市場(chǎng)新一款重磅藥物。

除此之外，2015年1月，Za fgen宣稱(chēng)，其旗下治療下丘腦損傷引起的肥胖癥藥物beloranib可以明顯改善病患血脂含量、炎癥癥狀，是一款極具開(kāi)發(fā)潛力的減肥藥。目前，該公司正在進(jìn)行beloranib針對(duì)普達(dá)-威利綜合癥治療的三期臨床開(kāi)發(fā)。普達(dá)-威利綜合癥會(huì)使患者產(chǎn)生饑餓感而過(guò)度飲食從而導(dǎo)致肥胖癥。如果此項(xiàng)研究獲得成功，beloranib將在減肥藥市場(chǎng)占據(jù)重要位置。

總結(jié)

當(dāng)前人類(lèi)在健康領(lǐng)域面臨各種疾病的長(zhǎng)期挑戰(zhàn)，比如腫瘤、心腦血管疾病、糖尿病、免疫絮亂、病毒感染(艾滋病、肝炎等)。為了攻克這些疾病，醫(yī)藥領(lǐng)域的新技術(shù)和新藥物不斷涌現(xiàn)，整個(gè)行業(yè)正在向滿足個(gè)性化用藥需求和針對(duì)疾病的綜合性藥物治療兩極發(fā)展。目前，國(guó)際上創(chuàng)新藥物的研發(fā)趨勢(shì)主要呈現(xiàn)兩個(gè)特點(diǎn)：一是生命科學(xué)的前沿技術(shù)，如基因組、蛋白質(zhì)組和生物信息學(xué)等技術(shù)與藥物研究緊密結(jié)合并取得了巨大的進(jìn)展，新的藥物靶點(diǎn)不斷的被發(fā)現(xiàn)，為新藥研發(fā)提供了基礎(chǔ)；二是系統(tǒng)生物學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)、信息科學(xué)等新學(xué)科越來(lái)越多地被應(yīng)用到新藥前期研究中，并由此衍生出了一批具有重要應(yīng)用價(jià)值的新技術(shù)，可以預(yù)計(jì)在未來(lái)的新藥研發(fā)過(guò)程中，這些技術(shù)將發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。隨著新技術(shù)的發(fā)展和新藥物的出現(xiàn)，也許，未來(lái)人們攻克各類(lèi)疾病不再是天塹。

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