基于非局部流的癌細(xì)胞浸潤(rùn)組織模型分析

張 娜, 雷 梁

(1.河南城建學(xué)院 計(jì)算機(jī)科學(xué)與工程系, 河南 平頂山 467036;2.信陽(yáng)師范學(xué)院 計(jì)算機(jī)與信息技術(shù)學(xué)院，河南 信陽(yáng) 464000)

0 引言

癌癥浸潤(rùn)是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程, 它涉及癌癥細(xì)胞與其周圍的微生物環(huán)境之間的相互作用[1],其中,癌癥細(xì)胞之間的黏附以及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間的黏附在癌癥浸潤(rùn)過(guò)程中尤為重要[2-4].Armstrong等在文獻(xiàn)[2]中首次提出用非局部積分項(xiàng)表示細(xì)胞黏附,并在文獻(xiàn)[3-4]中將它應(yīng)用于癌癥浸潤(rùn)模型.非局部項(xiàng)基于以下生物觀察[2]：癌癥細(xì)胞利用一個(gè)所謂的感知半徑來(lái)探測(cè)周圍環(huán)境,這個(gè)感知半徑可以促使細(xì)胞與細(xì)胞之間的黏附以及細(xì)胞與周圍組織之間的黏附, 從而導(dǎo)致細(xì)胞運(yùn)動(dòng).繼Armstrong等在文獻(xiàn)[2]中的工作, Chaplain等在文獻(xiàn)[3]中改善了文獻(xiàn)[2]中的模型,利用了兩個(gè)非局部項(xiàng)表示細(xì)胞和細(xì)胞之間的黏附以及細(xì)胞與基質(zhì)之間的黏附.該模型包含3個(gè)物理變量：u=u(x,t)表示癌癥細(xì)胞的密度,v=v(x,t)表示基質(zhì)降解酶的密度,w=w(x,t)表示細(xì)胞外組織的密度.假設(shè)癌癥細(xì)胞的浸潤(rùn)包括隨機(jī)運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞與細(xì)胞之間的黏附、細(xì)胞與基質(zhì)之間的黏附、癌癥細(xì)胞的增殖滿足Logistic增長(zhǎng)率,并且癌癥細(xì)胞與細(xì)胞外的基質(zhì)相互爭(zhēng)奪生存空間. 因此,描述癌細(xì)胞密度時(shí)空變化的方程為：

ut=Δu-▽·(uK1?u)-▽·(uK2?w)+

μu(1-u-w),x∈Ω,t>0,

(1)

基質(zhì)降解酶(MDE)是由癌癥細(xì)胞分泌的, 并通過(guò)ECM進(jìn)行擴(kuò)散, 以普通方式進(jìn)行降解. 因此, 描述基質(zhì)降解酶密度的時(shí)空變化方程為：

vt=Δv+u-v,x∈Ω,t>0.

(2)

假設(shè)正常組織細(xì)胞(ECM) 是靜止不擴(kuò)散的, 它會(huì)因?yàn)橥嘶p, 該衰減是由癌癥細(xì)胞分泌的降解酶與其爭(zhēng)奪空間而引起. 我們還假定周圍健康組織有自身重構(gòu)的能力,即ECM可以在自身基質(zhì)調(diào)控下恢復(fù)健康水平. 因此，描述ECM密度時(shí)空變化的方程為：

wt=-vw+ηw(1-w-u),x∈Ω,t>0,

(3)

其中，參數(shù)η≥0表示組織再生速率參數(shù). 假設(shè)η=0表示細(xì)胞基質(zhì)沒(méi)有重組(或修復(fù))的能力,η>0表示基質(zhì)具有重組的功能.

系統(tǒng)(1)-(3)滿足以下邊界條件:

〈▽u,ν〉=0=〈▽v,ν〉,

(4)

〈K1?u+K2?w,ν〉=0,

(5)

其中：x∈?Ω,t>0,邊界?Ω是光滑的,ν是邊界?Ω處的單位外法向量. 式 (4)-(5)表示零流邊界條件.如果假定球?qū)ΨQ區(qū)域, 則在邊界?Ω上黏附力K1(x,y)和K2(x,y)等于零, 因此, 式(5)成立.

系統(tǒng)(1)-(3)滿足以下初始條件:

u(x,0)=u0(x),v(x,0)=v0(x),

w(x,0)=w0(x),x∈Ω.

(6)

本文作如下假設(shè)

u0(x)≥0,v0(x)≥0,w0(x)≥0.

(7)

(8)

1 局部存在性

(9)

uK2?w)-μu(1-u-w)}(·,s)ds,

Φ3(u,v,w)(·,t)=e-ηtw0+

其中,(u,v,w)∈S,t∈(0,T).這里以及下面的(etΔ)t≥0表示Neumann熱半群, 上述的定義Φ3是為了證明Φ在S上是自身到自身的映射.

‖Φ1(u,v,w)(·,t)‖L∞(Ω)≤‖etΔu0‖L∞(Ω)+

K2?w)]-μu(1-u-w)}(·,s)‖Lq(Ω)ds≤

K2?w)](·,s)‖Lq(Ω)+

(t-s)-α‖(μu(1-u-w))(·,s)‖Lq(Ω)]ds≤

(10)

‖Φ2(u,v,w)(·,t)‖L∞(Ω)n≤‖etΔv0‖L∞(Ω)+

‖v0‖L∞(Ω)+R·T,

(11)

對(duì)于任意的t∈(0,T)成立.

由式(10)和(11)以及R的定義可知, 當(dāng)T>0充分小時(shí),映射Φ將閉凸集S映射到自身. 又因Ki是有界的可知, 如果T進(jìn)一步充分小, 則Φ是壓縮的. 由壓縮映射原理知,Φ有唯一的不動(dòng)點(diǎn)(u,v,w)∈S.

正則性.由拋物方程的正則性定理[7-8], 并結(jié)合式(8), 可知,(u,v,w)滿足以下光滑性：

(13)

由此可知(u,v,w)是系統(tǒng)(1)-(6)的古典解. 又由上述所選取的T可以直接得到式(9), 其中,T依賴于‖u0‖L∞(Ω),‖v0‖L∞(Ω)和 ‖w0‖L∞(Ω).

非負(fù)性. 假設(shè)式 (7) 成立, 且u,v和w是相應(yīng)方程的經(jīng)典解, 由比較原理[9]可得:u≥0,v≥0,0≤w≤max{1,‖w0‖L∞(Ω)}.證畢.

引理2 假設(shè)式 (7) 和 式(8)成立, 且假設(shè)初始數(shù)據(jù)u0,v0和w0滿足引理1中的條件, 則系統(tǒng)(1)-(6)的解滿足

‖u(·,t)‖L1(Ω)≤max(‖u0‖L1(Ω),|Ω|),

(14)

對(duì)于任意的t∈(0,Tmax)成立.

證明對(duì)方程(1) 在Ω上求積分, 得到

(15)

2 整體存在性

引理3 假定引理1中的條件成立,(u,v,w)是系統(tǒng)(1)-(6)在Ω×(0,T)上的一個(gè)古典解, 則存在一個(gè)常數(shù)C>0, 且C不依賴于T, 使得下式成立

‖u(·,t)‖L∞(Ω)≤C,

(16)

對(duì)于任意的t∈(0,T)成立.

證明由式(14)和式(8)知, 存在常數(shù)c1>0和c2>0使得

‖(K1?u)(·,t)‖L∞(Ω)≤

(17)

對(duì)于任意的t∈(0,T)成立. 對(duì)于任意的s≥2, 在式 (1) 的兩邊同乘以sus-1, 并利用式(4), (5), (8), (17),u≥0和0≤w≤max{1,‖w0‖L∞(Ω)}及Cauchy不等式可得, 存在c3>0使得

▽·(uK2?w)+μu(1-u-w)]≤

其中ci(i≥3)是正常數(shù)且不依賴于s. 所以,

(18)

‖u(·,t)‖L∞(Ω)≤

c5max{‖u0‖L∞(Ω),‖u(·,t)‖L1(Ω)}≤c6.

證畢.

由以上討論，可以得到以下定理.

u(x,t)≥0,v(x,t)≥0,

0≤w(x,t)≤max{1,‖w0‖L∞(Ω)}.

(19)

證明首先由式(16)和熱半群的Lp-Lq估計(jì)[8]可知, 存在常數(shù)c>0,使得

‖v(·,t)‖L∞(Ω)≤c,

(20)

對(duì)于任意的t∈(0,T)成立. 證畢.

定理1是式(16)、式(20)和引理1的直接推論.

3 漸近行為

下面進(jìn)一步研究定理1中古典解的漸近行為.為此,假設(shè)

(21)

對(duì)于任意的x∈Ω成立，式(21)有如下生物意義：如果細(xì)胞在Ω中分布一致,則細(xì)胞與細(xì)胞之間的黏附在Ω上的總數(shù)為零.

為簡(jiǎn)單起見(jiàn), 令

引理4 假設(shè)式(7)和式(8)成立,(u,v,w)是系統(tǒng)(1)-(6)在Ω×(0,∞)上的一個(gè)古典解, 且假設(shè)存在一個(gè)小的常數(shù)0<δ<1/2, 使得

‖w0‖L∞(Ω)+δ<1.

(22)

如果初始數(shù)據(jù)u0和參數(shù)μ滿足

0≤u0(x)≤1+μ-1B1,

(23)

μ≥(1-‖w0‖L∞(Ω)-δ)-1B1,

(24)

則可以得到

0≤u(x,t)≤2-‖w0‖L∞(Ω)-δ,

(25)

對(duì)于任意的(x,t)∈Ω×(0,∞)成立.

證明由式(1)和式(8), 并由u和w的非負(fù)性可得

ut≤Δu-(K1?u+K2?w)·▽u-

μu-μu2.

結(jié)合式(22)可得0≤w≤max{1,‖w0‖L∞(Ω)}=1,并由式(14), 進(jìn)一步推得

ut≤Δu-(K1?u+K2?w)·▽u+

(μ+B1)u-μu2.

(26)

0≤u(x,t)≤u*≤2-‖w0‖L∞(Ω)-δ.

由此推得式(25).證畢.

進(jìn)一步假設(shè)η=0,u0(x)有正下界,下面構(gòu)造u的正下界等于u0.

引理5 假設(shè)η=0, 且式 (7)和(8) 成立,(u,v,w)是系統(tǒng) (1)-(6)在Ω×(0,∞)上的一個(gè)古典解, 且假設(shè)存在一個(gè)小的常數(shù)0<δ<1/2, 使得

u0(x)>δ,

(27)

且假設(shè)式(22)和式(24)成立, 則可以推得

u(x,t)>δ,

(28)

對(duì)于任意的(x,t)∈Ω×(0,∞)成立.

ut(x*,t*)≤0,

(29)

uxi(x*,t*)=0,uxixi(x*,t*)≥0,

(30)

其中i=1,…,n.此外, 由η=0, 式(3),v≥0和式(22), 可得

由式(1), 并結(jié)合式(14), (30), (22)和(24), 以及u(x*,t*)=δ, 可以推得

ut(x*,t*)≥

與式(29)矛盾, 因此式(28)成立.證畢.

引理6 如果引理5中的假設(shè)條件成立, 且假設(shè)

v0(x)≥δ,

(31)

則可以得到

‖w(·,t)‖L∞(Ω)≤‖w0‖L∞(Ω)e-δt

(32)

對(duì)于任意的t∈(0,∞)成立.

證明由式 (2), 結(jié)合式(28)和式(31),并由比較原理[9]可得

v(x,t)≥δ,

(33)

對(duì)于任意的(x,t)∈Ω×(0,∞)成立.結(jié)合η=0和式(3), 可得

‖w0‖L∞(Ω)e-δt.

(34)

證畢.

引理7 如果引理4-6中的假設(shè)條件以及式(21)成立,且假設(shè)

μ>2+δ-1(2-δ-

(35)

則存在一個(gè)常數(shù)C>0,使得當(dāng)t>0時(shí)下列估計(jì)成立

‖u(·,t)-1‖L2(Ω)≤(‖u0-1‖L2(Ω)+C)e-δt,

(36)

‖v(·,t)-1‖L2(Ω)≤(‖v0-1‖L2(Ω)+C)e-δt.

(37)

(38)

(39)

對(duì)于任意的t>0成立，其中,

(40)

結(jié)合式 (39), 可推得

(41)

對(duì)于任意的t>0成立,其中,

(42)

y(t)≤(y(0)+c2)e-2δt,

(43)

其中,c2=2c1(σ-2δ)-1.由此推得式(36).

(44)

對(duì)于任意的t>0成立.所以

(45)

z(t)≤(z(0)+c3)e-2δt,

(46)

對(duì)于任意的t>0成立,其中,c3=(1-2δ)-1(y(0)+c2).由此可證得式(37). 證畢.

通過(guò)以上討論，我們可以得到以下定理：

定理2 假設(shè)η=0,(u,v,w)是系統(tǒng)(1)-(6)的一個(gè)整體古典解，且假設(shè)式(21)成立, 如果存在一個(gè)小的常數(shù)0<δ<1/2,使得式(22)成立，且滿足以下條件

δ

μ-1(sup|▽x·K1(x,y)|·max(‖u0‖L1(Ω),|Ω|)+

sup|▽x·K2(x,y)|·|Ω|),

(47)

v0(x)≥δ,

(48)

μ>

則存在常數(shù)C>0, 使得對(duì)于任意的t>0, 下列估計(jì)式成立：

‖w(·,t)‖L∞(Ω)≤‖w0‖L∞(Ω)e-δt,

(50)

‖u(·,t)-1‖L2(Ω)≤(‖u0-1‖L2(Ω)+C)e-δt,

(51)

‖v(·,t)-1‖L2(Ω)≤(‖v0-1‖L2(Ω)+C)e-δt.

(52)

4 結(jié)論

本文研究了一個(gè)癌細(xì)胞浸潤(rùn)周圍組織的數(shù)學(xué)模型.該數(shù)學(xué)模型是一個(gè)非線性、非局部的反應(yīng)-擴(kuò)散混合系統(tǒng).首先用熱半群理論、壓縮映像原理及先驗(yàn)估計(jì)方法，證明了該模型整體解的存在性.進(jìn)一步，在適當(dāng)?shù)募僭O(shè)之下，證明了：當(dāng)時(shí)間充分大時(shí)，模型解收斂到一個(gè)“浸潤(rùn)的穩(wěn)態(tài)”.