結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移HIFU治療的多因素回歸分析（附146例臨床報(bào)告）

劉黎 周強(qiáng) 黃國(guó)華 毛英 張匠 駱雯

（遂寧市中心醫(yī)院腫瘤科 四川遂寧 629000）

結(jié)直腸癌是常見(jiàn)惡性腫瘤之一。大約有70%的結(jié)直腸癌最終會(huì)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移［1］。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移后5年生存率在27%～58%之間［2］。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移常規(guī)治療手段包括手術(shù)、化療、射頻治療。高能聚焦超聲（high intensive focused ultrasound， HIFU）治療腫瘤，是一種無(wú)創(chuàng)性、非射線(xiàn)性治療新技術(shù)。該技術(shù)利用超聲波具有良好的組織內(nèi)聚焦性和能量可滲透性的特點(diǎn)，將超聲束在腫瘤組織內(nèi)聚焦，短時(shí)間作用后即可使腫瘤組織內(nèi)產(chǎn)生瞬態(tài)高溫、空化及機(jī)械效應(yīng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞壞死和凋亡，達(dá)到治療腫瘤的目的［3］。我們通過(guò)HIFU治療的152例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，治療后長(zhǎng)期隨訪(fǎng)，并進(jìn)行Cox多因素分析，探索各種因素對(duì)治療效果及預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集我科從2011年12月至2013年12月進(jìn)行HIFU治療的152例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者的臨床資料。所有患者均在治療前期接受結(jié)直腸癌手術(shù)并病理確診。通過(guò)肝臟增強(qiáng)CT或MR I明確結(jié)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，患者臨床資料見(jiàn)表1。

表1 152例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者臨床資料

1.2 HIFU治療 患者治療區(qū)皮膚經(jīng)脫脂、脫氣處理后，將患者固定在治療床，采用重慶海扶技術(shù)有限公司研制的JC型高強(qiáng)度聚焦超聲腫瘤治療系統(tǒng)（海扶刀）對(duì)腫瘤進(jìn)行治療。超聲掃描確定治療區(qū)域，通過(guò)治療探頭作X、Y、Z軸方向的運(yùn)動(dòng)使具有高強(qiáng)度能量的焦點(diǎn)在治療區(qū)域內(nèi)作三維立體的移動(dòng)，至完全覆蓋整個(gè)治療范圍，治療范圍包括腫瘤區(qū)域及區(qū)域外1 cm。治療參數(shù)：頻率 0.8 MHz，焦距150 mm，治療時(shí)間4 946～16 223 s。HIFU治療中，進(jìn)行連續(xù)的心電監(jiān)護(hù)，密切監(jiān)測(cè)體溫、脈搏、血壓、血氧飽和度的變化。治療前和治療后3 d查肝、腎功能，觀察HIFU治療對(duì)肝腎功能的影響。

1.3 隨訪(fǎng) 所有患者進(jìn)行門(mén)診隨訪(fǎng)，治療后每2～5個(gè)月隨訪(fǎng)1次，共隨訪(fǎng)3年。隨訪(fǎng)方式包括上腹部增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI檢查。療效評(píng)估使用RECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。隨訪(fǎng)終點(diǎn)為局部無(wú)進(jìn)展時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 使用SPSS 16.0軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，選擇對(duì)結(jié)直腸癌HIFU治療預(yù)后可能產(chǎn)生影響的觀測(cè)指標(biāo)進(jìn)行Cox多因素回歸分析以判斷各種因素對(duì)預(yù)后的影響，并對(duì)影響預(yù)后的因素通過(guò)Kaplan－Meier生存時(shí)間分析，了解影響因素對(duì)3年患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間的影響。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 146例患者的無(wú)進(jìn)展生存曲線(xiàn)

2 結(jié) 果

2.1 隨訪(fǎng)及局部控制率 152例患者通過(guò)門(mén)診隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)時(shí)間為3年，有6例患者失訪(fǎng)，總隨訪(fǎng)率為96%（146／152。）第一次隨訪(fǎng)為HIFU治療結(jié)束后2個(gè)月，進(jìn)行近期療效評(píng)估，其中CR率48.6%（71／146），PR 率 51.4%（75／146）， 總有效率 100%（146／146）。遠(yuǎn)期療效中，3年的總局部控制率為 23.9%（35／146），中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為 14.27 個(gè)月，見(jiàn)圖1。

2.2 影響預(yù)后的多因素分析結(jié)果分析 通過(guò)COX多因素回歸分析，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶大小、病變部位是影響結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移HIFU治療的主要影響因素，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中是否化療、腫瘤的分化程度、原發(fā)病灶位置、年齡、性別比較（P ＞0.05），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表2）。

2.3 生存分析 對(duì)病變大小因素進(jìn)一步運(yùn)用通過(guò)Kaplan－Meier生存分析，三種不同病變大小腫瘤無(wú)進(jìn)展生存曲線(xiàn)明顯分開(kāi)，當(dāng)病變小于3 cm療效最好，中位無(wú)病生存時(shí)間為30個(gè)月，當(dāng)病變?cè)?～7 cm之間中位無(wú)病生存時(shí)間為14.3個(gè)月，當(dāng)病變大于7 cm時(shí)中位無(wú)病生存時(shí)間僅為5.4個(gè)月。療效明顯降低。 說(shuō)明腫瘤大小是主要的影響因素，（P ＜0.05）（圖2）。腫瘤越大，局部控制率越低。

表2 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者多因素COX回歸分析

2.4 毒副作用 近期副作用：治療區(qū)皮膚及皮下組織水腫138例，治療區(qū)皮膚燒傷15例，其中Ⅱ度燒傷14例，Ⅲ燒傷需要切除切除皮損1例。遠(yuǎn)期副作用：治療區(qū)皮下脂肪液化85例，肋骨骨折35例。

圖2 不同腫瘤大小的無(wú)進(jìn)展生存曲線(xiàn)

3 討 論

結(jié)直腸癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤，肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位。近年來(lái)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療手段較多，包括手術(shù)、射頻消融治療、放射治療均為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移常用的局部治療手段。Rees等［4］報(bào)道對(duì)于可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤，手術(shù)切除后5年和10年生存率在36%和23%。HIFU治療作為新的治療手段，因其安全、損傷小、治療效果良好，也用于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療。對(duì)于很多不愿意接受或不能接受手術(shù)治療的患者，HIFU治療是患者的選擇之一。先前的臨床研究已經(jīng)證實(shí)了HIFU治療肝臟腫瘤的安全性和有效性［5］。朱輝等對(duì)18例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行HIFU治療中位生存期16個(gè)月，認(rèn)為HIFU是一種安全有效的治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的手段［6］。

本研究對(duì)治療的146例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行密切隨訪(fǎng)并觀察療效及副作用，目的在于不斷總結(jié)治療經(jīng)驗(yàn)并不斷提高治療效果。通過(guò)多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤大小是決定HIFU治療療效的主要因素，腫瘤越大，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間越短，因此當(dāng)病變大于3 cm后，隨著腫瘤體積增大，腫瘤局部控制率明顯降低。分析原因：①雖然治療區(qū)域在超聲可見(jiàn)腫瘤的邊界外擴(kuò)了1 cm，充分包括可彩超不能發(fā)現(xiàn)的亞臨床病灶，但部分病灶仍然存在治療邊界不夠的問(wèn)題，治療區(qū)域外仍有腫瘤存在，是導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)的原因之一。②HIFU治療是從點(diǎn)到線(xiàn)，再由線(xiàn)到面的治療過(guò)程，當(dāng)腫瘤較大時(shí)，由于治療時(shí)間較長(zhǎng)，部分患者不耐受，在多種外因的干擾下，可能導(dǎo)致漏掉治療靶區(qū)的可能。③HIFU治療醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)也是影響治療效果的原因之一。

腫瘤部位是影響因素之一，可能因?yàn)樵诟巫笕~的病灶位置較深，部分腫瘤位于肝門(mén)區(qū)，在進(jìn)行HIFU治療時(shí)劑量、范圍受到一定限制，導(dǎo)致腫瘤治療不夠充分，最終導(dǎo)致局部控制率降低。化療是影響因素之一，但多因素回歸分析P＝0.06，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。T.Delaunoit等報(bào)道化療后再切除結(jié)、直腸癌肝臟轉(zhuǎn)移灶可以提高患者的總生存［7］。說(shuō)明化療可以提高結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移局部控制率。

隨著腫瘤體積增大，單純HIFU治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移療效明顯降低，對(duì)于較大的病灶，需要結(jié)合其他治療手段進(jìn)一步提高療效。治療前先行肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)是聯(lián)合治療手段之一，王智等在肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后聯(lián)合高能聚焦超聲治療晚期肝癌的觀察中，發(fā)現(xiàn)其治療優(yōu)勢(shì)在于：首先，肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)可以栓塞掉腫瘤的大部分血供 使得腫瘤大小在一定程度上縮小 這樣就可以減少因?yàn)槟[瘤血液快速流動(dòng)所導(dǎo)致的熱量損失，從而降低了HIFU的治療功率，減少了 HIFU的治療時(shí)間，提高了 HIFU的治療安全性；其次，肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后腫瘤區(qū)域大量沉積的碘化油改變了腫瘤組織的聲學(xué)環(huán)境，增加了組織吸聲能力和效果，從而增強(qiáng)了HIFU的治療效率，提高了 HIFU的治療效果［8］。放射治療也是聯(lián)合HIFU治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移選擇之一，柯慶華等觀察HIFU聯(lián)合三維適形放射治療與單純?nèi)S適形放射治療原發(fā)性肝癌的療效對(duì)比較，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療的三年生存率優(yōu)于單純放療，且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)和組織損傷表現(xiàn)［9］。

由于隨訪(fǎng)時(shí)間較短，而且部分結(jié)直腸癌患者不僅伴有肝臟轉(zhuǎn)移還伴有骨轉(zhuǎn)移及肺轉(zhuǎn)移或腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這些因素均會(huì)干擾患者的總生存期，因此我們僅對(duì)局部控制率進(jìn)行了觀察，未對(duì)總生存時(shí)間進(jìn)行比較。

目前，HIFU治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移還處在探索階段，需要不斷地總結(jié)臨床經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)聯(lián)合多種治療手段，進(jìn)一步提高治療效果，延長(zhǎng)患者的生存期。

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