低分子肝素用于潰瘍性結(jié)腸炎抗炎干預(yù)中的可行性分析

王溶

（四川宜賓市第三人民醫(yī)院 消化內(nèi)科 四川宜賓 644000）

潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis，UC）為慢性非特異性炎癥性疾病，病變累積部位以結(jié)腸黏膜或黏膜下層。目前UC發(fā)病機(jī)制尚不明確，雖然發(fā)病率遠(yuǎn)低于歐美國(guó)家，但流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告顯示UC發(fā)病率有升高趨勢(shì)［1］。UC患者多反復(fù)發(fā)作，因而常規(guī)藥物治療效果不佳。近年有國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究指出［2］，UC患者多出現(xiàn)血液高凝，且易合并動(dòng)脈血栓或深靜脈血栓，且血栓形成與疾病發(fā)生發(fā)展有明顯關(guān)系，抗凝治療在UC臨床治療過(guò)程中也隨之受到重視。低分子肝素同時(shí)具備抗凝、抗血栓及抗炎作用，因而有專家推薦可將其應(yīng)用于UC患者的臨床治療［3］，但目前臨床缺乏可行性報(bào)告。本文以收治UC患者為例，探析低分子肝素在潰瘍性結(jié)腸炎抗炎干預(yù)中應(yīng)用的可行性。

1 資料與方法

1．1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病分會(huì)所制定《潰瘍性結(jié)腸炎診斷標(biāo)準(zhǔn)》［4］中UC診斷標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)結(jié)腸鏡證實(shí)處于活動(dòng)期；②DAI（疾病活動(dòng)指數(shù)）在3～10分；③年齡18～70歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝、腎功能不全、造血系統(tǒng)及心腦血管原發(fā)病者；②伴結(jié)腸梗阻、狹窄、腸穿孔、結(jié)直腸癌、中毒性巨結(jié)腸等嚴(yán)重并發(fā)癥者；③精神病患者；④重度及急性暴發(fā)型UC患者；⑤對(duì)治療藥物過(guò)敏者；⑥妊娠及哺乳期女性。

1．2 一般資料 2011年1月至2014年12月共收治107例UC患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為觀察組（54例）與對(duì)照組（53例）。觀察組男29例、女25例，年齡 23～65 歲，平均（46．7 ± 6．9）歲。 病程 0．4～4 年，平均（2．4 ± 0．7）年。22 例為輕度、32 例為中度。 對(duì)照組男 25 例、女 28 例，年齡 26～62 歲，平均（46．3 ±7．4）歲。病程 0．3～5 年，平均（2．2 ± 0．6）年。24 例為輕度、29例為中度。兩組性別、年齡、病程、病情嚴(yán)重程度等一般資料的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0．05）。

1．3 治療方法

1．3．1 對(duì)照組 采取常規(guī)治療?？诜?fù)方谷氨酰胺腸溶膠囊（地奧集團(tuán)成都藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字 H51023598，規(guī)格：0．25 g＊12 s）：0．5 g／次、3 次 ／d；口服 5-氨基水楊酸腸溶片（安徽東盛制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20020211，規(guī)格：0．4 g＊24 s）：1．0 g／次、3 次 ／d。 另外應(yīng)用黃連素和錫類散進(jìn)行保留灌腸，每晚1次。療程共15 d。

1．3．2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上應(yīng)用低分子肝素鈣（Glaxo Wellcome Production生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：H20080483，規(guī)格：1．0ml：10250AXaIU×1 支）：皮下注射，每次4750IU抗Xa因子，間隔12 h注射1次，共15 d。

1．4 觀察指標(biāo)及療效評(píng)定 ①比較兩組治療前后炎癥因子指標(biāo)CRP（C-反應(yīng)蛋白，正常范圍0～8 mg／L）、內(nèi)鏡指數(shù) EI及DAI（DAI評(píng)分越高患者機(jī)體癥狀越差）；②比較兩組治療前后凝血指標(biāo)，包括PT（凝血酶原時(shí)間，正常范圍 10．5～13．5 s）、APTT（活化部分凝血活酶時(shí)間，正常值： 21～37 s）、D-dimer（D-二聚體，正常范圍 0～252 μg／L）、TT（凝血酶凝結(jié)時(shí)間，正常范圍 13．5～19．5 s）；③比較兩組治療總有效率，參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病協(xié)作組所制定 《對(duì)我國(guó)炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識(shí)意見(jiàn)（2007 年，濟(jì)南）》［5］中評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：顯效：患者癥狀明顯緩解，大便次數(shù)減少為1～2次／d，無(wú)便血、大便常規(guī)檢查中無(wú)紅細(xì)胞與白細(xì)胞，結(jié)腸鏡檢查可見(jiàn)腸黏膜基本恢復(fù)。有效：患者的臨床癥狀有所緩解，大便次數(shù)減少為2～4次／d、大便成形、無(wú)便血、大便常規(guī)檢查中有白細(xì)胞與紅細(xì)胞但均＜10個(gè)／Hp，結(jié)腸鏡檢查可見(jiàn)輕度炎癥反應(yīng)、腸黏膜部分假息肉形成，為有效。未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)，為無(wú)效。治療總有效率=（顯效+有效）／n×100%。并進(jìn)行隨訪，比較半年內(nèi)復(fù)發(fā)率；記錄患者治療期間不良反應(yīng)，比較不良反應(yīng)發(fā)生率。

1．5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 將相關(guān)數(shù)據(jù)輸入至統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS19．0 中進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料用（%）表示，χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用（xˉ±s）表示，t檢驗(yàn)，P﹤0．05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié) 果

2．1 兩組治療前后CRP、內(nèi)鏡指數(shù)EI及DAI的比較 兩組治療前CRP、內(nèi)鏡指數(shù)EI及DAI的差異均P﹥0．05，治療后觀察組CRP、內(nèi)鏡指數(shù)EI及DAI均低于治療前及對(duì)照組治療后，差異P﹤0．05，見(jiàn)表1。

2．2 兩組治療前后凝血指標(biāo)的比較 兩組治療前各項(xiàng)凝血指標(biāo)的差異均P﹥0．05，治療后觀察組PT、APTT、D-dimer、TT等凝血指標(biāo)均低于治療前及對(duì)照組治療后，差異 P﹤0．05，見(jiàn)表 2。

2．3 兩組臨床療效、復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)的比較 觀察組治療總有效率為 84．2%（46／54）， 高于對(duì)照組62．3%（33／53），差異 P﹤0．05；觀察組治療期間出現(xiàn)3例惡心、2例頭痛、1例皮疹，不良反應(yīng)發(fā)生率為11．1%（6／54），對(duì)照組出現(xiàn) 2 例惡心、2 例頭痛，不良反應(yīng)發(fā)生率為 7．5%（4／53），差異 P﹥0．05；另外兩組復(fù)發(fā)率分別為 3．7%（2／54）、5．7%（3／53）， 差異 P ﹥0．05，見(jiàn)表 3。

表1 兩組治療前后CRP、內(nèi)鏡指數(shù)EI及DAI比較結(jié)果（xˉ±s）

表2 兩組治療前后凝血指標(biāo)比較結(jié)果（xˉ±s）

表3 兩組臨床療效、復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)發(fā)生率比較結(jié)果［n（%）］

3 討論

UC發(fā)病原因較多，涉及生活環(huán)境、腸道菌群、免疫應(yīng)答、遺傳易感性等多方面［6］，機(jī)體受到以上因素作用，體內(nèi)凝血系統(tǒng)被激活，導(dǎo)致微靜脈、微動(dòng)脈甚至大靜脈與大動(dòng)脈血管血栓形成，血管舒張功能減弱，最終引起組織低灌注狀態(tài)及腸道黏膜愈合不良。有臨床研究顯示［7］，炎癥性腸病患者合并血栓栓塞幾率遠(yuǎn)高于其它疾病，約為3～4倍，目前臨床有關(guān)UC合并顱靜脈竇血栓、腎靜脈血栓、左心室血栓等血栓性疾病已廣泛報(bào)道。也有臨床研究顯示［8］，UC患者凝血因子表達(dá)增加，且活動(dòng)期患者凝血因子、纖維蛋白原等指標(biāo)均顯著高于緩解期。上述研究表明血液促凝物質(zhì)增多致使血栓形成已經(jīng)成為UC患者主要特點(diǎn)之一，臨床治療除需進(jìn)行抗炎外還應(yīng)盡量恢復(fù)凝血指標(biāo)的正常，緩解血液高凝狀態(tài)。

曾有研究表明［9］，普通肝素治療UC具有良好療效，低分子肝素與傳統(tǒng)肝素相比具有安全性高、療效佳等優(yōu)點(diǎn)，逐漸得到廣泛應(yīng)用，但目前臨床有關(guān)低分子肝素治療UC的相關(guān)研究較為缺乏。為探析低分子肝素在UC臨床抗炎干預(yù)中的應(yīng)用可行性，本研究觀察組在對(duì)照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用低分子肝素鈣進(jìn)行治療，結(jié)果顯示觀察組患者的凝血指標(biāo)獲得更大幅度改善，治療效果更佳。UC為炎癥性疾病，抗炎為治療的基礎(chǔ)與根本。觀察組聯(lián)合低分子肝素后CRP、內(nèi)鏡指數(shù)EI及DAI降低幅度均更大，我們認(rèn)為低分子肝素發(fā)揮了明顯抗炎作用。低分子肝素的抗炎作用已受到重視，有動(dòng)物試驗(yàn)顯示［10］，對(duì)結(jié)腸炎模型大鼠注射2周低分子肝素，其血清IL-8及腸系膜TNF-α顯著下降，結(jié)腸黏膜損傷減輕，表明低分子肝素可通過(guò)抗凝途徑介導(dǎo)及下調(diào)炎癥介質(zhì)水平的方式實(shí)現(xiàn)抗炎作用，以減輕黏膜損傷。因而觀察組CRP 由（14．9±3．0） mg／L 降低至（8．3±2．2） mg／L。 隨著炎癥反應(yīng)的緩解與消除，患者內(nèi)鏡檢查結(jié)果隨之獲得改善， 內(nèi)鏡指數(shù)EI也由 （6．3±0．7） 分降低至（3．7±0．4）分。炎癥性疾病對(duì)機(jī)體代謝的影響較大，因而患者營(yíng)長(zhǎng)狀況也會(huì)隨之受到影響，觀察組患者DAI由治療前（6．8 ± 0．8）分降低至（3．8 ± 0．4）分，進(jìn)一步提示患者炎癥反應(yīng)得到更有效抑制，機(jī)體活動(dòng)狀態(tài)更佳。

近年有研究發(fā)現(xiàn)［11］，炎癥與凝血、血栓形成之間聯(lián)系密切，一方面炎癥更易引起血液高凝狀態(tài)，主要在于炎癥因子可激活C反應(yīng)蛋白對(duì)單核細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞造成刺激引發(fā)凝血反應(yīng)，另外血栓形成中物質(zhì)也可加重炎癥反應(yīng)，如纖維蛋白沉淀會(huì)導(dǎo)致組織缺血缺氧，刺激炎癥因子進(jìn)一步釋放。因而炎癥反應(yīng)開(kāi)始時(shí)凝血系統(tǒng)即被激活，兩者相互影響。而低分子肝素在發(fā)揮抗炎作用同時(shí)還通過(guò)發(fā)揮抗凝、抗血栓作用促進(jìn)疾病恢復(fù)。低分子肝素主要通過(guò)抑制凝血酶及凝血活性因子X(jué)a發(fā)揮抗凝作用［12］。凝血酶及凝血活性因子X(jué)a均依賴普通肝素的戊糖結(jié)構(gòu)與抗凝血酶結(jié)合，其中普通肝素對(duì)凝血酶的抑制需與凝血酶直接結(jié)合。低分子肝素片段較短，因而與凝血酶的結(jié)合能力較普通肝素弱，抗凝血酶作用也隨之減弱，主要表現(xiàn)為抗FXa作用，可在一定抗凝作用基礎(chǔ)上減少出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)用價(jià)值高于普通肝素?？梢?jiàn)，低分子肝素的抗Fxa作用較強(qiáng)，可致凝血酶激活與血小板聚集，避免暫時(shí)性血小板凝塊向永久性血小板纖維蛋白凝塊轉(zhuǎn)變、增強(qiáng)血液流動(dòng)性，進(jìn)而抗血栓形成［13］。因而觀察組治療后 PT、APTT、D-dimer、TT 等凝血指標(biāo)均低于治療前及對(duì)照組治療后，改善幅度更佳，治療效果隨之獲得強(qiáng)化，治療有效率達(dá)84．2%（46／54），高于對(duì)照組 62．3%（33／53），優(yōu)勢(shì)明顯。 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率接近，且半年隨訪結(jié)果顯示復(fù)發(fā)率的差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在藥物不良反應(yīng)方面，低分子肝素的應(yīng)用并不會(huì)增加明顯副作用，安全性較高，但尚未發(fā)現(xiàn)其在減少?gòu)?fù)發(fā)方面的效果，有待進(jìn)一步探索。

綜上所述，低分子肝素在潰瘍性結(jié)腸炎抗炎干預(yù)中的應(yīng)用可強(qiáng)化抗炎效果的同時(shí)發(fā)揮抗凝、抗血栓作用，利于疾病恢復(fù)，且安全性高，具有較大可行性，值得借鑒。

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