基于藥性組合模式的益智方劑配伍規(guī)律研究△

成思凡，張亞慧，侯旭粲，任興德，張麗麗，王耘

北京中醫(yī)藥大學(xué) 中藥信息工程研究中心，北京 102488

方劑是中藥臨床應(yīng)用的主要形式，是辨證施治的重要環(huán)節(jié)，研究和揭示方劑配伍規(guī)律對(duì)臨床用藥和中醫(yī)藥現(xiàn)代化都產(chǎn)生了積極影響[1-2]。中藥藥性是根據(jù)機(jī)體用藥后的外在表現(xiàn)歸納總結(jié)出來的[3]。近年來，關(guān)于藥性配伍理論的研究是中醫(yī)藥領(lǐng)域的重點(diǎn)之一[4-5]。

益智方劑目前研究越來越廣泛，其具有治療心神不寧、失眠、健忘、阿爾茨海默病、更年期綜合征、腦動(dòng)脈硬化癥、兒童和少年腦損害綜合征等疾病的功效[6-9]。研究方劑配伍規(guī)律的方法多種多樣，有拆方研究、藥理學(xué)研究、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)-化學(xué)成分研究、數(shù)據(jù)挖掘研究等[10-11]。數(shù)據(jù)挖掘具有深入、快速、高效的特點(diǎn)，其中關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法目前在中醫(yī)藥領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用，可用于挖掘方劑中內(nèi)涵的、未知的、卻又實(shí)際存在的關(guān)系，多項(xiàng)研究證明了其科學(xué)性和有效性，如張慶等[12]基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)治療濕疹的方劑中最常使用的藥物配伍，結(jié)果符合濕疹治療的用藥特點(diǎn)；孫婷[13]基于關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法挖掘治療失眠癥的方劑，總結(jié)和分析常用藥物及其用藥規(guī)律；盧婷婷[14]運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法研究?jī)和l(fā)作性睡病的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)癥狀特征和中醫(yī)證素、證候?qū)W特征，探討其中醫(yī)病機(jī)。本研究采用數(shù)據(jù)挖掘的方法從藥性層面綜合分析益智方劑的配伍規(guī)律。

1 數(shù)據(jù)來源和研究方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

中藥的藥性數(shù)據(jù)來自于《中華人民共和國(guó)藥典》(以下簡(jiǎn)稱《中國(guó)藥典》)2015年版一部中記載的單味中藥的藥性，《中國(guó)藥典》2015年版中未記錄的中藥，《中藥大辭典》[15]作為補(bǔ)充。方劑數(shù)據(jù)來自于《中醫(yī)方劑大辭典》[16]。

1.2 益智方劑篩選

從《中醫(yī)方劑大辭典》中篩選出90首具有益智功效的方劑作為研究對(duì)象，并對(duì)方劑進(jìn)行編號(hào)，如，生慧湯方劑編號(hào)為1、開心散編號(hào)為2、神交湯編號(hào)為3……鎮(zhèn)心湯編號(hào)為90。其中將藥物組成、劑量相同但方劑名稱不同的方劑記為同一編號(hào)。

1.3 單味藥藥性組合數(shù)據(jù)整理及用量單位換算

對(duì)收集的90首益智方劑中涉及到的中藥進(jìn)行藥性組合數(shù)據(jù)整理?！吨袊?guó)藥典》2015年版中，中藥的藥性有程度之分，如大寒、微寒、大熱、微熱、微辛、微苦等，本文中對(duì)其不予區(qū)分，統(tǒng)一記為寒、熱、辛、苦等。如牡丹皮的性味歸經(jīng)為苦、辛，微寒，歸心、肝、腎經(jīng)。在數(shù)據(jù)整理時(shí)記為寒苦心、寒苦肝、寒苦腎、寒辛心、寒辛肝、寒辛腎。建立90首益智方劑及藥性組合數(shù)據(jù)，見表1。

表1 90首益智方劑及其藥性組合(部分)

方劑具有整體性，故可以將一首方劑或一類具有相同功效的方劑看成一個(gè)整體的藥性。因此，根據(jù)“方劑藥性組合權(quán)值”的概念[17]，通過比較其大小，可以判斷各個(gè)藥性組合在方劑中的重要程度。同時(shí)，可以找出一類方劑中最為核心的藥性組合，有助于更準(zhǔn)確地指導(dǎo)臨床上遣藥組方。

在各朝代的中醫(yī)典籍中，中藥的度量單位與現(xiàn)代計(jì)量單位之間的換算不盡相同，如東漢張仲景的經(jīng)典著作《傷寒論》中，容量的換算標(biāo)準(zhǔn)：“量之起為圭，四圭為撮，十撮為勺，十勺為合，十合為升，十升為斗，五斗為斛，二斛為石”，換算為現(xiàn)代的計(jì)量單位：1石等同于29 760 g；質(zhì)量的換算標(biāo)準(zhǔn)：“十黍?yàn)橐恢?，六株為一分，四分為一兩，十錢為一兩，十六兩為一斤”，換算為現(xiàn)代的計(jì)量單位：一兩等同于13.92 g[18-19]；而《中藥學(xué)》教材中對(duì)質(zhì)量單位換算多采用16位進(jìn)制換算，一兩約為31.25 g。因此，對(duì)90首方劑中涉及的中藥用量進(jìn)行換算和整理時(shí)參考方劑的出處。

以開心散為例，簡(jiǎn)單說明方劑藥性組合權(quán)值的計(jì)算過程：開心散由人參、遠(yuǎn)志、茯苓、石菖蒲4味中藥組成，對(duì)每味中藥的用量經(jīng)過單位換算后得到的用量依次為1.2、1.2、62、31 g；整首方劑的總質(zhì)量為95.4 g。人參和遠(yuǎn)志中每個(gè)藥性組合的相對(duì)權(quán)重均為1.2/95.4，即1.26%；茯苓中每個(gè)藥性組合的相對(duì)權(quán)重均為62/95.4，即64.99%；石菖蒲中每個(gè)藥性組合的相對(duì)權(quán)重均為31/95.4，即32.49%。以此類推，整理得到每個(gè)藥性組合的方劑藥性組合權(quán)值。

1.4 分析方法

首先基于關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法對(duì)90首益智方劑的藥性組合進(jìn)行分析，確定方劑核心的藥性組合模式，另外，對(duì)方劑藥味層面進(jìn)行頻數(shù)分析和頻繁項(xiàng)集分析，并結(jié)合方劑藥性組合權(quán)值的定量分析進(jìn)行分析驗(yàn)證。對(duì)于在某個(gè)方劑中多次出現(xiàn)的2個(gè)及2個(gè)以上的藥性組合，認(rèn)為是共同組成該方劑的藥性組合模式[19-20]。

2 結(jié)果與討論

2.1 益智方劑藥性組合模式的定性研究

在數(shù)據(jù)挖據(jù)中，以置信度=100%，支持度大于或等于70%，計(jì)數(shù)大于或等于2為參數(shù)條件，進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。結(jié)果見表2。

支持度表示關(guān)聯(lián)得到的藥性組合模式在90首益智方劑中出現(xiàn)的概率，支持度越高結(jié)果越重要。表2所示為支持度為>70%時(shí)得到174條結(jié)果。選擇支持度在83%以上的6條結(jié)果，概率高，能反映方劑配伍的特征，同時(shí)便于分析和討論，即“溫苦腎+溫苦肺+溫苦心”“溫苦腎+平甘腎”“溫苦肺+平甘腎”“平甘心+平甘腎”“平甘腎+平甘脾”“平甘腎+溫苦心”。不同的藥性組合模式可以對(duì)應(yīng)不同的治則治法，以此來研究方劑的配伍規(guī)律，更能體現(xiàn)出方劑的組方思想和配伍特點(diǎn)。

表2 90首益智方劑的藥性組合模式

6條藥性組合模式中，溫苦腎具有祛風(fēng)、祛濕、補(bǔ)肝、補(bǔ)腎的功效[21]，溫苦肺具有降氣、下氣、潤(rùn)肺、化痰、止咳的功效，溫苦心具有益智、開竅、強(qiáng)筋骨的功效，平甘腎具有益精、補(bǔ)肝、補(bǔ)腎的功效，平甘心具有解郁、安神的功效，平甘脾具有補(bǔ)脾、健脾、潤(rùn)肺、益氣的功效。

精神、智力差的患者多是由于虛癥所致，氣虛則不能化生血液，血虛則不能養(yǎng)神，因此，益智中藥多選用溫、平類藥物而少用寒涼藥物。

心主血脈，通過搏動(dòng)把血液輸送至全身；心藏神，具有主宰人體五臟六腑和精神、意識(shí)、思維活動(dòng)的功能；血液是精神活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)，心血充盈，血能養(yǎng)神則精神活動(dòng)正常；心血不足，血不養(yǎng)神則心悸、失眠、健忘[22]。肺主一身之氣，朝百脈，主治節(jié)；肺主管氣的生成和調(diào)節(jié)，全身的血液經(jīng)脈流經(jīng)于肺進(jìn)行氣體交換，再輸布全身；肺為相傅之官，能夠輔佐心君治理和調(diào)節(jié)全身的功能活動(dòng)。脾主運(yùn)化水谷精微并輸至全身；主生清，能夠把水谷精微向上輸送到頭目以滋養(yǎng)清竅，頭目得養(yǎng)，耳聰目明；上輸心肺化生氣血，營(yíng)養(yǎng)周身。腎主骨，骨生髓；而腦為髓之海，所以腎精足，自然精力充沛，神思敏捷，記憶力增強(qiáng)，筋骨強(qiáng)健，行動(dòng)輕捷。

結(jié)合上述對(duì)各模式進(jìn)行分析?！皽乜嗄I+溫苦肺+溫苦心”模式，溫通氣血，清熱燥濕；治療由于濕熱心腎不交，肺氣不足，氣血運(yùn)行不暢而導(dǎo)致的記憶減退、心悸失眠等癥?！皽乜嗄I+平甘腎”模式，溫通氣血，堅(jiān)腎陰，補(bǔ)腎氣，治療由于腎氣不足導(dǎo)致的頭暈耳鳴、失眠多夢(mèng)、健忘等癥。“溫苦肺+平甘腎”模式，治療肺氣不足、氣血運(yùn)行不暢、腎氣漸衰、髓海不足的記憶力下降、認(rèn)知障礙等癥?！捌礁市?平甘腎”模式，平補(bǔ)心腎，治療因心血不足、腎氣虧虛導(dǎo)致的氣血不和，失眠健忘等癥?！捌礁誓I+平甘脾”模式，平補(bǔ)脾腎，治療脾腎兩虛導(dǎo)致的健忘?！捌礁誓I+溫苦心”模式，平補(bǔ)腎水，降心火，治療因腎水不足、心火妄行而導(dǎo)致的心悸失眠、記憶減退。

2.2 益智方劑藥味定性分析

對(duì)90首益智方劑所用中藥進(jìn)行頻數(shù)分析，其中人參、遠(yuǎn)志、石菖蒲、茯苓、茯神等中藥用藥頻率最高。通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析發(fā)現(xiàn)，置信度為100%，支持度>30%時(shí)有8個(gè)頻繁項(xiàng)集，見表3。

表3 90首益智方劑中的藥味頻繁項(xiàng)集

表3中的頻繁項(xiàng)集為益智方劑中常用到的藥物組合，包含使用頻率高的中藥：人參、遠(yuǎn)志、石菖蒲、茯苓、茯神。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，該5味中藥的藥性組合包含溫苦腎、溫苦肺、溫苦心、平甘腎、平甘心、平甘脾等藥性組合，與得到的6條核心藥性組合模式相吻合。

2.3 益智方劑藥性組合模式的定量研究

綜合90首方劑中每個(gè)藥性組合在各方劑中的相對(duì)權(quán)重，把相同藥性組合的相對(duì)權(quán)重疊加，計(jì)算得到每個(gè)藥性組合的總方劑藥性組合權(quán)值。按照其相對(duì)權(quán)重的大小，依次列出，見表4。

表4 90首益智方劑的藥性組合及其權(quán)值

從表4中可以直觀看出，方劑藥性組合權(quán)值較大的依次為平甘腎、溫苦心、平甘心、平甘脾、溫苦腎、溫甘腎、溫苦肺、溫辛心、溫甘脾等。在一定程度上可以說明，這些藥性組合在益智方劑中最為常用，或者說是用量最大。

同時(shí)，通過比較發(fā)現(xiàn)，方劑藥性組合權(quán)值較大的藥性組合，與數(shù)據(jù)挖掘得到的核心藥性組合基本吻合。在定性分析中得到的益智方劑的核心藥性組合模式中包括溫苦腎、溫苦肺、溫苦心、平甘腎、平甘心、平甘脾。在表4中，方劑藥性組合權(quán)值較大的幾個(gè)藥性組合也包括了溫苦腎、溫苦肺、平甘腎、平甘心、平甘脾。2次分析得到的核心藥性組合基本相同。

平甘腎和溫苦心是方劑藥性組合權(quán)值最大的2個(gè)藥性組合。原因在于用益智方劑治療的疾病多是由于氣血不和、心腎不交引起的。關(guān)于人體智能早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有論述，認(rèn)為智能是人體精、神、魂、魄、心、意、志、思、慮、智等一系列活動(dòng)的綜合過程。人體生命活動(dòng)主要是臟腑、經(jīng)絡(luò)的活動(dòng)，而精、氣、血、津液則是臟腑、經(jīng)絡(luò)活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)。就腎而言，腎主藏精，主骨髓，腦為髓海，髓為腎精所化，精足髓方足，故腎氣盛衰，直接關(guān)系到精力的充沛與大腦的智能[23]。就心而言，中醫(yī)上講“心主神明”，又稱心藏神，指心具有主宰人體生理活動(dòng)及精神意識(shí)、思維活動(dòng)的作用，其功能正常與否，可通過生命活動(dòng)的外在表現(xiàn)來體現(xiàn)?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中記載：“心者，神之舍也”[24]。心主神明失常，可能會(huì)出現(xiàn)失眠、多夢(mèng)、譫語、健忘、遲鈍、恍惚等癥狀。除此之外，心屬火，腎屬水，心火必須下降于腎，腎水必須上濟(jì)于心，才能心腎相交，反之則心腎不交，水火不濟(jì)，出現(xiàn)以失眠為主癥的心悸怔忡、心煩失寐等[25]。因此，健腦益智的方劑多以補(bǔ)益腎精、充盈髓海、安神定志、調(diào)理陰陽、寧心鎮(zhèn)驚、調(diào)養(yǎng)心脾等多種形式調(diào)節(jié)。另外，甘能補(bǔ)益心氣，通血脈；甘溫補(bǔ)虛扶正、助陽?？嗄苄?、能燥；溫苦歸心經(jīng)，苦泄溫通，豁痰開竅。故益智多采用溫平兼甘歸心、腎經(jīng)的藥物。

3 結(jié)語

本研究利用頻數(shù)分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法，從藥性和藥味層面對(duì)90首益智方劑進(jìn)行定性分析。藥性組合層面定性分析得到的6條核心藥性組合模式與益智方劑中使用頻率高的藥物組合及基于方劑藥性組合權(quán)值得到的權(quán)重高的藥性組合相吻合，結(jié)果均符合中醫(yī)對(duì)益智的認(rèn)識(shí)和治療原則，在一定程度上能夠體現(xiàn)益智方劑的配伍規(guī)律。同時(shí)，該方法也可用于其他類型方劑的研究中，挖掘某一類方劑的配伍規(guī)律，對(duì)探討和繼承經(jīng)典方劑、名老中醫(yī)的用藥規(guī)律及臨床組方用藥具借鑒價(jià)值。