9例腫瘤源性骨軟化癥診治分析

陳佳 田萌萌 李偉 鄧微#

北京積水潭醫(yī)院1內(nèi)分泌科，2病理科，北京100035

9例腫瘤源性骨軟化癥診治分析

陳佳1田萌萌2李偉1鄧微1#

北京積水潭醫(yī)院1內(nèi)分泌科，2病理科，北京100035

目的分析腫瘤源性骨軟化癥（tumor-induced osteomalacia，TIO）的臨床特點、診斷和治療方法，以提高對本病的認識。方法收集并整理9例TIO患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學特點及治療方法等資料，分析和比較患者手術(shù)前后的血生化指標的改變。結(jié)果患者均有骨痛、無力及活動受限的表現(xiàn)，實驗室檢查提示低磷血癥，骨掃描提示骨質(zhì)疏松、骨軟化癥。9例患者均進行奧曲肽顯像（99mTc-OCT），其中8例診斷部位準確，另1例顯像定位不準確，后經(jīng)68Ga-TATE及其他影像學檢查確診病灶部位。8例患者病理診斷為磷酸鹽尿性間葉組織腫瘤，1例為胸膜外脂肪瘤樣型孤立性纖維性腫瘤。7例患者在明確腫瘤定位后立即接受手術(shù)切除治療，術(shù)后血磷恢復正常，并在術(shù)后6～12個月保持在正常水平。結(jié)論TIO多見于成人起病、無家族史的低磷骨軟化癥患者。99mTc-OCT對診斷本病有重要意義，B超、CT、MRI及骨掃描等對輔助定位和診斷病灶有幫助，必要時可進行68Ga-TATE檢查。確定腫瘤病灶之后及時進行手術(shù)切除，是目前最有效的治療方法。

腫瘤源性骨軟化癥；磷酸鹽尿性間葉腫瘤；低磷血癥；骨軟化癥

Oncol prog,2015,13(4)

TIO是一種由腫瘤引起的獲得性低血磷性骨軟化癥，臨床表現(xiàn)為不明原因的骨痛、肌肉無力、骨骼畸形甚至骨折。實驗室檢查可有低血磷、高尿磷及血清堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，AKP）水平升高；骨代謝方面具有骨骼礦化障礙等特點[1]。TIO腫瘤常來源于間葉組織的良性腫瘤，多為磷酸鹽尿性間葉腫瘤的混合結(jié)締組織亞型（PTM-MCT）[2]。由于該腫瘤細胞過度分泌血成纖維細胞生長因子23（FGF-23），從而抑制近端腎小管鈉-磷轉(zhuǎn)運蛋白功能，使腎重吸收磷減少，尿磷增多[2]。一旦確診為TIO，手術(shù)治療可取得良好效果。但由于該腫瘤位置隱匿，生長緩慢，不易被發(fā)現(xiàn)，再加上本病為少見病，故臨床醫(yī)生多對TIO的認識不足，易導致長期漏診和誤診。因此，本文分析9例TIO患者的相關(guān)資料并進行研究，以期提高對本病的認識。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

收集2013年1月至2015年1月在北京積水潭醫(yī)院收治的TIO患者9例，其中男性5例，女性4例，均無陽性家族史；年齡在38～55歲，平均為45.6歲；病程為半年至4年，平均為1.8年。詳細臨床資料見表1。

1.2 方法

統(tǒng)計并分析9例TIO患者的臨床資料，包括臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學特征、診斷和治療經(jīng)過、病理學資料、手術(shù)前后臨床及血生化指標變化情況等。

2 結(jié)果

2.1 癥狀與體征

9例患者均有骨痛、雙下肢乏力及活動受限的表現(xiàn)，其中5例主訴腰背部/髖部疼痛伴近期加重，4例為四肢或雙下肢疼痛伴無力或活動困難。沒有患者出現(xiàn)明顯的身高縮短。

2.2 實驗室檢查

9例TIO患者的血磷水平均明顯低于正常值，其范圍為0.24～0.73mmol/L（正常參考值：0.81～1.65mmol/L）。尿磷排出相對增多，即24小時尿磷水平明顯升高：16.97～36.26mmol/L（正常參考值：9.7～42 mmol/l；如血磷＜0.6 mmol/l，尿磷幾乎為0 mmol/L）。血鈣正常或輕度下降：2.01～2.39mmol/L（正常參考值：2.20～2.55mmol/L）。9例患者中有3例患者AKP高于正常水平：176～237 U/L（正常參考值：40～150 U/L）。6例患者全段甲狀腺旁腺激素（intact parathyroid hormone，iPTH）輕度升高，3例正常。β-Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基末端肽（β-CTX）在7例患者中有輕度升高：0.68～0.89 ng/m（l正常參考值：＜0.584 ng/m l）?？偄裥颓澳z原氨基端延長肽（tPINP）在7例患者中都有不同程度的升高：64.2～116.8 ng/m（l正常參考值：13.1～58.5 ng/m l）。大部分患者（9例中的8例）維生素D水平都低于正常范圍：4.22～16.72 ng/m l（正常參考值：20～40 ng/m l）。9例TIO患者的術(shù)前各項實驗室檢查結(jié)果見表2。

2.3 影像學檢查

表1 9例TIO患者的臨床資料和99m Tc-OCT顯像結(jié)果

9例TIO患者中有5例患者進行X線檢查，結(jié)果顯示這些患者均存在骨質(zhì)異常、骨質(zhì)破壞或骨質(zhì)密度欠規(guī)則等表現(xiàn)，其中2例顯示腰椎破壞或退行性改變。全身骨掃描呈嚴重骨質(zhì)疏松及代謝性骨病的表現(xiàn)（圖1）。應用99mTc-OCT進行定性檢查，結(jié)果顯示9例患者均出現(xiàn)身體某一部位生長抑素受體表達增高。隨后進行局部CT、MRI、超聲、PET-CT等檢查，以進一步了解腫瘤的定位情況，結(jié)果顯示8例腫瘤定位與99mTc-OCT定位一致，1例腫瘤定位與99mTc-OCT定位不一致（病例2），99mTc-OCT結(jié)果顯示左側(cè)股骨頭附近有生長抑素受體高表達區(qū)，但患者進一步做68Ga-TATE[3]顯像檢查、CT和MRI檢查最終確定腫瘤部位在右側(cè)股骨近端。由此可見，雖然99mTc-OCT對本病的診斷和定位有著重要作用，但也存在假陽性結(jié)果的可能，綜合使用上述各項檢查方可明確TIO的腫瘤定位（圖2）。

表2 9例TIO患者的術(shù)前實驗室檢查結(jié)果

圖1 病例2的骨掃描圖

2.4 治療

患者入院后予以口服中性磷溶液20 m l，tid；碳酸鈣600mg，qd；骨化三醇250mg，bid；靜脈注射甘油磷酸鈉10m l，qd。9例患者中有7例患者在明確腫瘤定位后進行病灶全切手術(shù)治療，術(shù)后3天血磷水平即恢復正常（圖3 A；P=8.6E-05，t檢驗），隨訪3～12個月不等，血磷仍然正常。2例患者暫不愿進行手術(shù)根治，僅進行病理活檢，予以中性磷溶液和口服維生素D治療，活檢后及隨訪期間檢查血磷未恢復正常（圖3 B；P=0.33，t檢驗）。

2.5 病理診斷

7例患者接受病灶全切手術(shù)后送檢病理，2例患者僅進行活檢。9例患者中有8例病理診斷為磷酸鹽尿性間葉組織腫瘤。磷酸鹽尿性間葉瘤光鏡下可見腫瘤組織主要由卵圓形及短梭形細胞構(gòu)成，間質(zhì)富含血管并見血管周細胞瘤樣結(jié)構(gòu)（圖4），腫瘤界限不清，少數(shù)呈明顯侵襲性表現(xiàn)，多數(shù)病例伴有不同程度的鈣化，可見多核巨細胞。另外1例患者診斷為胸膜外脂肪瘤樣型孤立性纖維性腫瘤，光鏡下表現(xiàn)為含有脂肪成分的生長活躍的梭形細胞腫瘤呈血管周細胞瘤樣結(jié)構(gòu)，免疫組化CD34陽性支持該診斷。

3 討論

TIO也稱低磷性骨軟化癥，是一類好發(fā)于成人的由腫瘤細胞引起腎排磷增加而造成的獲得性低血磷骨軟化癥。患者多表現(xiàn)為不明原因的全身性骨痛及關(guān)節(jié)疼痛、肌肉無力，嚴重者出現(xiàn)骨骼畸形、骨折及活動障礙。自1947年M ccance[4]首次報道TIO以來，目前國內(nèi)外對該病的報道僅有300余例[5]，仍屬罕見病，且TIO病的發(fā)病機制至今尚未十分清楚。TIO腫瘤常來源于間葉組織的良性腫瘤，常位于軟組織或骨內(nèi)，位置隱匿，生長緩慢，不易被發(fā)現(xiàn)，容易造成診斷困難[6]。TIO還應與常染色體顯性遺傳低磷性佝僂?。╝utosomal dom inant hypophosphatem ic rickets，ADHR）、X連鎖低磷性佝僂?。╔-linked hypophosphatemic osteomalacia/rickets，XLH）、常染色體隱性遺傳低磷性佝僂病（autosomal recessive hypophosphatemic rickets，ARHR）相鑒別。與上述疾病相比，TIO為成年起病，以骨骼疼痛伴肌肉無力為主要癥狀，口服中性磷溶液及維生素D癥狀難以緩解。在病理學研究中，Weidner等[7]在1987年正式將骨軟化相關(guān)的間葉腫瘤命名為磷酸鹽尿性間葉腫瘤，并分為4種亞型：混合結(jié)締組織亞型（PMTMCT）、骨母細胞瘤樣、非骨化纖維瘤樣及骨化纖維瘤樣亞型，其中以第一種亞型PMTMCT最為多見。這種腫瘤主要由梭形細胞和破骨細胞樣多核巨細胞構(gòu)成[2]，其中的梭形細胞過度分泌FGF-23，F(xiàn)GF-23絕對值的增加會抑制近端腎小管鈉-磷轉(zhuǎn)運蛋白功能，造成腎重吸收磷減少而致尿磷增多。一旦確診并將腫瘤組織切除，病情即可獲得明顯改善。因此，提高對本病的認識，熟悉該病的臨床特點對TIO的早期診斷和治療尤為重要。

圖2 病例2的生長抑素受體99mTc-OCT顯像及其他影像學檢查圖片

明確地對腫瘤進行定性及定位診斷是TIO治療的前提和關(guān)鍵。1996年Reubi等[8]發(fā)現(xiàn)引起TIO的間葉組織來源腫瘤細胞表面表達生長抑素受體，因此，可以利用生長抑素類似物奧曲肽與該受體結(jié)合顯像來進行TIO腫瘤定位[1]。本研究利用99mTc-OCT對9例患者進行檢查，9例患者均在全身某些部位出現(xiàn)生長抑素受體高表達病灶。隨后利用CT、MRI、PET-CT進一步對腫瘤病灶進行定位，8例的定位與99mTc-OCT檢查到的腫瘤異常部位相符，僅有1例患者在隨后進行的68Ga-TATE、 CT、MRI檢查及手術(shù)切除時，發(fā)現(xiàn)腫瘤定位與99mTc-OCT定位不符。這表明雖然99mTc-OCT是TIO腫瘤定位的主要手段，但這種檢查方法也具有一定的局限性，某些炎癥反應或骨折可能會造成假陽性結(jié)果[5]。即使99mTc-OCT檢查結(jié)果為陰性，也不能完全排除有TIO腫瘤的可能，可進一步做68Ga-TATE檢查。68Ga-TATE是利用68Ga標記的DOTA-TATE生長抑素類似物進行PETCT顯像，國外已廣泛用于生長抑素受體陽性的腫瘤顯像[3]，國內(nèi)目前還處于研究階段，該檢查可以同時對TIO腫瘤進行定性和定位診斷，具有良好的應用前景。

本研究中的9例患者中有7例患者在定位后接受病灶全切除手術(shù)，腫瘤切除后3天血磷恢復到正常水平，隨訪3～12個月不等，7例患者的血磷均保持在正常水平。而其他2例患者暫不愿接受手術(shù)，僅給予中性磷溶液、口服維生素D進行治療，活檢術(shù)后及隨訪期間血磷水平始終未恢復。這些結(jié)果充分表明手術(shù)切除腫瘤病灶對TIO患者的療效顯著。

圖3 治療前后TIO患者的血磷水平變化

總體來說，由于TIO起病隱匿、病情發(fā)展緩慢，單純補磷難以使血磷恢復正常，另外，因TIO較少見且學者們對本病認識不足，易造成診斷困難。如在臨床上遇到成人起病、無家族史的低磷血癥性骨軟化癥患者，應考慮通過多種檢查手段排查TIO腫瘤的可能性。99mTc-OCT檢查對發(fā)現(xiàn)病灶有重要意義，B超、CT、MRI及骨掃描等對輔助診斷和定位病灶都有幫助，必要時可做68Ga-TATE檢查。確定腫瘤病灶后應及時進行手術(shù)切除，手術(shù)是目前最有效的治療方法，手術(shù)時應力求將病灶切除完全和徹底。術(shù)后應進行定期隨訪，監(jiān)測患者的血磷水平，以防復發(fā)。由于本研究隨訪時間較短，難以反映患者的復發(fā)情況，且未檢測FGF-23水平，故仍需擴大樣本量和加強隨訪來進行進一步研究。

圖4 病例2的腫瘤組織鏡檢結(jié)果（HE染色，×200）

［1］楊云建,陳繼營,楊帆,等.11例瘤源性骨軟化癥的臨床診治分析[J].解放軍醫(yī)學院學報,2014,35(7): 707-709.

［2］李道勝.磷酸鹽尿性間葉腫瘤的臨床病理學分析[J].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2014,8(20):3611-3614.

［3］Breer S,Brunkhorst T,Beil FT,et al.68Ga DOTATATE PET/CT allows tumor localization in patients w ith tumor-induced osteomalacia but negative 111 In-octreotide SPECT/CT[J].Bone,2014,64:222-722.

［4］M c CR.Osteomalacia w ith Looser′s nodes(M ilkman′s syndrome)due to a raised resistance to vitam in D acquired about the age of 15 years[J].Q JMed,1947,16 (1):33-46.

［5］Jiang Y,Xia WB,Xing XP,et al.Tumor-induced osteomalacia:an important cause of adult-onset hypophosphatem ic osteomalacia in China:report of 39 cases and review of the literature[J].JBone M iner Res,2012,27(9): 1967-1975.

［6］姜艷,夏維波,邢小平,等.腫瘤性骨軟化癥的診斷及治療[J].中國醫(yī)學科學院學報,2010,32(4):477-478.

［7］Weidner N,Santa Cruz D.Phosphaturic mesenchymal tumors.A polymorphous group causing osteomalacia or rickets[J].Cancer,1987,59(8):1442-1454.

［8］Reubi JC,Waser B,Laissue JA,et al.Somatostatin and vasoactive intestinal peptide receptors in human mesenchymal tumors:in vitro identification[J].Cancer research,1996,56(8):1922-1931.

Clinical research of 9 casesw ith tumor-induced osteomalacia

CHEN Jia1TIANMeng-meng2LIWei1DENGWei1#1Departmentof Endocrinology,2Departmentof Pathology,Beijing Jishuitan Hospital,100035

ObjectiveTo improve the clinical diagnosis and treatment of tumor-induced osteomalacia(TIO).MethodWe summarized and analyzed the comprehensive clinical data(including clinical manifestation,management,radiographic imaging,biochemical testing,peri-and post-operative clinical status)of 9 cases w ith TIO.ResultA ll the 9 patients presented w ith bone pain and muscle weakness,hypophosphatem ia and phosphaturia.Results of radiographic imaging showed that all patients had osteoporosis and the features of metabolic bone diseases.99m Tc-OCT was performed in all 9 patients and 8 of 9 cases showed correct tumor focus,one patient obtained adjusted determ ination for tumor focus w ith the help of 68Ga-TATE,CT and MRI.The diagnosis of 8 patients was confirmed by histopathology as phosphaturic mesenchymal tumor and 1 as extrapleural lipomatous solitary fibrous tumor after operation or biopsy.Serum Pi level returned and retained to normal after resection for 7 patients.ConclusionTIO is mostly seen in adult osteomalacia cases w ith hypophosphatem ia and w ithout fam ily medical history.99m Tc-OCT and other imaging exam inations are very helpful in diagnosing and locating the tumors.In addition,68Ga-TATE is applied as appropriate.A complete resection targeting definite lesions is themost effective treatment for TIO.

tumor induced osteomalacia;phosphaturicmesenchymal tumor;osteomalacia;hypophosphatemia

R738.1

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.04.20

#通信作者（corresponding author），e-mail：dengwei95@163.com

2015-05-22）