56例原發(fā)性胃彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床預(yù)后因素分析△

鄭艷彬 何鴻鳴 楊瑜 林劍揚(yáng) 王杰松 鄒思平

福建省腫瘤醫(yī)院淋巴瘤內(nèi)科，福州350014

56例原發(fā)性胃彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床預(yù)后因素分析△

鄭艷彬 何鴻鳴#楊瑜 林劍揚(yáng) 王杰松 鄒思平

福建省腫瘤醫(yī)院淋巴瘤內(nèi)科，福州350014

目的 探討原發(fā)性胃彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（primary gastric diffuse large B-cell lymphoma，PG-DLBCL）的預(yù)后影響因素。方法 回顧性分析56例PG-DLBCL患者的臨床資料及隨訪數(shù)據(jù)，采用Kaplan-Meier法估算患者的生存時(shí)間，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行預(yù)后影響因素分析。結(jié)果 56例PG-DLBCL患者的1年、2年、3年無事件生存率分別為73.2%，71.3%，68.8%，平均無事件生存時(shí)間（event-free survival，EFS）為69個(gè)月；1年、2年、3年總生存率分別為81.8%，73.3%，70.5%，平均總生存時(shí)間（overall survival，OS）為72個(gè)月。化療聯(lián)合放療組的平均EFS比單純化療組長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.039）；不同的Musshoff分期、LDH水平、淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)（international prognostic index，IPI）評(píng)分、β2微球蛋白值、美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體能狀態(tài)（performance status，PS）評(píng)分、有無巨塊對(duì)EFS及OS均有明確的影響（P＜0.05）。影響EFS及OS的獨(dú)立預(yù)后因素為LDH水平及ECOG評(píng)分。結(jié)論 對(duì)PG-DLBCL患者推薦采取以化療為主的非手術(shù)治療，LDH升高及PS評(píng)分高是預(yù)后不良的重要指標(biāo)。

淋巴瘤；胃腫瘤；預(yù)后因素；治療

Oncol Prog,2015,13(5)

消化道是最常見的淋巴瘤結(jié)外受侵部位，多為其他部位淋巴瘤的轉(zhuǎn)移受侵，原發(fā)于胃腸道的淋巴瘤相對(duì)少見。雖然近年來發(fā)病率逐年上升，但原發(fā)性淋巴瘤僅占全部消化道惡性腫瘤的3%～4%[1]。PG-DLBCL是原發(fā)性胃淋巴瘤中最常見的病理類型之一，目前尚無公認(rèn)的治療標(biāo)準(zhǔn)。本研究回顧性分析56例PG-DLBCL患者的臨床資料，以探討PG-DLBCL的合理治療方案及預(yù)后影響因素。

1 資料與方法

1.1 病例資料

2007年1月至2013年6月福建省腫瘤醫(yī)院共收治非霍奇金淋巴瘤患者1379例，其中初治的PG-DLBCL患者56例（4.06%）。56例患者均符合Isaacson[2]提出的胃原發(fā)性淋巴瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)且經(jīng)病理學(xué)檢查確診。其中21例為生發(fā)中心樣PGDLBCL，35例為活化B細(xì)胞樣PG-DLBCL?；颊吣挲g在19～83歲，中位年齡為48±5歲。其中男性33例，女性23例。初診時(shí)ECOG PS評(píng)分在0～1分者45例，2～4分者11例；有B癥狀者（盜汗、不明原因＞38℃的發(fā)熱持續(xù)3天以上，半年內(nèi)不明原因的體重降低＞10%）7例，無B癥狀者49例；根據(jù)Musshoff等[3]提出的分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期，Ⅰ～Ⅱ期者42例，Ⅲ～Ⅳ期者14例；IPI評(píng)分為0～1分者43例，2～5分者13例；有巨塊者（腫瘤病灶＞7.5 cm）17例，無巨塊者39例；β2微球蛋白值正常者46例，升高者（＞3mg/l）10例；LDH正常者37例，升高者（＞190 U/L）19例。所有患者均進(jìn)行電話隨訪，按反饋情況記錄生存情況及死亡原因。

1.2 治療方案

56患者均接受了以化療為基礎(chǔ)的綜合治療。接受綜合治療的患者均未發(fā)生因不良反應(yīng)而導(dǎo)致的死亡，且不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥治療后均可控制。采用的主要化療方案為：①CHOP±R方案：環(huán)磷酰胺（CTX）+表柔比星（EPI）+長春新堿（VCR）+潑尼松（prednisone）±利妥昔單抗（rituximab）；②EPOCH±R方案：環(huán)磷酰胺（CTX）+表柔比星（EPI）+長春新堿（VCR）+依托泊苷（VP-16）+潑尼松（prednisone）±利妥昔單抗（rituximab）。其中接受CHOP±R方案的患者為37例，接受EPOCH±R方案的患者為19例，共化療1～12個(gè)周期，平均化療5個(gè)周期。同時(shí)有13例患者接受了放療，放療范圍包括全胃及胃周淋巴結(jié)，放療劑量為2880～3960 cGy。常用二線治療為全身化療，大多為ICE方案：異環(huán)磷酰胺（IFO）+依托泊苷（VP-16）+卡鉑(CBP)。共有21例患者接受了手術(shù)，為根治性手術(shù)。聯(lián)合應(yīng)用利妥昔單抗治療的患者有22例，其中14例為利妥昔單抗聯(lián)合化療,5例為利妥昔單抗聯(lián)合化放療，3例為手術(shù)聯(lián)合利妥昔單抗及化療。

1.3 觀察指標(biāo)和療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)主要包括：EFS，從診斷之日起截尾至無事件發(fā)生的末次隨訪日期；OS，從診斷之日起至死亡或末次隨訪日期。按WHO療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。

1.4 隨訪

本研究中的56例患者均隨訪至2014年8月，隨訪時(shí)間為2～92個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為38個(gè)月。至隨訪截止日，出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡的患者比例未達(dá)到50%，無法計(jì)算確切的中位生存時(shí)間，故使用平均生存時(shí)間指標(biāo)替代。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，定性資料采用頻數(shù)及率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，并采用Kaplan-Meier法估計(jì)生存時(shí)間并制作生存曲線，組間生存率的比較采用Log-rank檢驗(yàn)。所有檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析。

2 結(jié)果

2.1 近期療效和生存分析結(jié)果

56例患者中，接受單純化療、化療聯(lián)合手術(shù)或化療聯(lián)合放療達(dá)到CR者為41例（73.2%），達(dá)PR者為8例（14.3%），總緩解率為87.5%。所有患者的1、2、3年無事件生存率分別為73.2%、71.3%、68.8%，平均EFS為69個(gè)月（95%CI：58～80個(gè)月）。所有患者的1、2、3年總生存率分別為81.8%、73.3%、70.5%，平均OS為72個(gè)月（95%CI：61～83個(gè)月）。

2.3 預(yù)后因素分析結(jié)果

單因素分析結(jié)果顯示：不同的Musshoff分期、LDH水平、IPI評(píng)分、β2微球蛋白值、PS評(píng)分、有無巨塊對(duì)EFS及OS均有顯著影響（P＜0.05）。患者性別、年齡、有無B癥狀及有無使用利妥昔單抗與平均EFS和OS無關(guān)（P＞0.05，表1）。

42例局限期（Ⅰ～Ⅱ期）患者的分層分析顯示，手術(shù)聯(lián)合化療者為16例，化療聯(lián)合放療者為13例，單純化療者為13例，3年生存率分別為85.7%、87.5%、74.1%?；熉?lián)合放療組的平均EFS比單純化療組長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.039）；平均OS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。手術(shù)聯(lián)合化療組與單純化療組相比，平均EFS及平均OS均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

不同Musshoff分期、LDH水平、IPI評(píng)分、有無巨塊、β2微球蛋白值及PS評(píng)分的Kaplan-Meier生存曲線見圖1 A～F。

將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素引入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行回歸分析后表明，影響EFS及OS的獨(dú)立預(yù)后因素為LDH及PS評(píng)分（表2，表3）。

3 討論

胃是非霍奇金淋巴瘤結(jié)外侵犯常見的部位，近年來原發(fā)性胃淋巴瘤的發(fā)病率不斷增加。原發(fā)性胃非霍奇金淋巴瘤占全部非霍奇金淋巴瘤的4%～20%，占結(jié)外非霍奇金淋巴瘤的20%～30%[1]，而其中又以PG-DLBCL為主。研究組的56例患者占福建省腫瘤醫(yī)院同期非霍奇金淋巴瘤患者的4.06%，且多為中老年患者，中位發(fā)病年齡48歲（19～83歲），以男性患者居多，分期多為Ⅰ期或Ⅱ期，與大多數(shù)回顧性研究的結(jié)果相似。彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤是原發(fā)性胃淋巴瘤中最常見的病理類型，占45%～59%[4]。胃鏡是目前確診胃淋巴瘤的重要檢查方法之一，胃淋巴瘤多起源于黏膜下層，胃鏡下活檢建議深部、多點(diǎn)活檢，以提高陽性率。

PG-DLBCL的主要治療手段包括化療、放療和手術(shù)等。在20世紀(jì)七八十年代，手術(shù)是胃彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤綜合治療的重要手段之一，但隨著化療藥物、放療技術(shù)的改進(jìn)及對(duì)淋巴瘤認(rèn)識(shí)的深入，目前已不再將手術(shù)作為治療PG-DLBCL的首選，化療和放療綜合治療的療效已經(jīng)接近甚至超過傳統(tǒng)手術(shù)，且不良反應(yīng)輕。德國多中心研究組進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性非隨機(jī)對(duì)照研究表明[5]，手術(shù)組和非手術(shù)組的5年總生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)該項(xiàng)研究提示非手術(shù)治療不會(huì)加重PGDLBCL患者胃穿孔及出血的風(fēng)險(xiǎn)。Aviles等[6]將589例Ⅰ期和Ⅱ期原發(fā)性胃淋巴瘤患者隨機(jī)分為單獨(dú)手術(shù)組、手術(shù)聯(lián)合放療組、手術(shù)聯(lián)合化療組和單獨(dú)化療組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單獨(dú)化療組的10年無事件生存率及總生存率最高，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Cheung等[7]對(duì)17 222例原發(fā)性胃腸淋巴瘤患者進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)盡管有半數(shù)患者接受了胃大部分切除術(shù)，但并無生存獲益。本組局限期患者進(jìn)入臨床治療者有40例，單因素分析也顯示手術(shù)聯(lián)合化療組和單純化療組的平均EFS及平均OS均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，故對(duì)PG-DLBCL患者推薦采取以化療為主的非手術(shù)治療。

表2 影響PG-DLBCL患者EFS的Cox多因素回歸分析

表3 影響PG-DLBCL患者OS的Cox多因素回歸分析

利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，法國成人淋巴瘤研究組的LNH-98.5研究和M INT試驗(yàn)分別證實(shí)對(duì)于初治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者，無論是老年患者（年齡≥60歲），還是年輕患者（年齡小于60歲），RCHOP方案與CHOP方案均能顯著改善OS[8-9]。然而，這些大型的臨床研究中沒有單獨(dú)分析原發(fā)于結(jié)外的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。本研究因總例數(shù)較少，使用利妥昔單抗的患者與未使用利妥昔單抗的患者相比，在無事件生存率及總生存率方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，本研究并未證實(shí)利妥昔單抗對(duì)PG-DLBCL患者長期預(yù)后的價(jià)值。Aviles等[10]在一項(xiàng)小樣本研究中發(fā)現(xiàn)，在臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期的低度危險(xiǎn)組及低中度危險(xiǎn)組的胃彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者中，加用利妥昔單抗未改善這部分患者的預(yù)后。利妥昔單抗在胃彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中的作用，目前尚無大樣本的前瞻性研究結(jié)果，Zhang等[11]發(fā)表的多中心回顧性分析發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)化療組患者相比，利妥昔單抗聯(lián)合化療組患者的完全緩解率、5年無事件生存率、5年總生存率更高，但兩組的差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，亞組分析顯示對(duì)于進(jìn)展期（Ⅲ～Ⅳ期）患者，加用利妥昔單抗可使患者的生存獲益。另外有部分小樣本臨床數(shù)據(jù)[12]表明聯(lián)合使用6～8個(gè)周期的利妥昔單抗對(duì)于PG-DLBCL患者存在生存方面的獲益，且鑒于利妥昔單抗在其他彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中的良好療效，仍推薦利妥昔單抗聯(lián)合化療用于PG-DLBCL，特別是Ⅲ～Ⅳ期的患者，或IPI評(píng)分＞1分的患者。但該病的最佳治療方案中是否應(yīng)該包括利妥昔單抗，尚需大樣本量的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步論證。

全胃對(duì)放射線的耐受性有限，放療很少單獨(dú)用于胃彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的治療，多數(shù)是作為綜合治療方法之一。目前尚無PG-DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，各中心的研究結(jié)果也不完全一致。日本的一項(xiàng)關(guān)于局限期胃彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的研究表明，化療組與化療聯(lián)合放療組患者相比，兩組的總生存時(shí)間無顯著的差異，但聯(lián)合放療組在一定程度上降低了局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[13]。Cheung等[7]對(duì)17 222例原發(fā)性胃腸淋巴瘤患者進(jìn)行了Meta分析提示，放療提高了總生存時(shí)間（77個(gè)月vs 55個(gè)月，P＜0.001）。Zhang等發(fā)表的多中心回顧性分析[11]中也提示對(duì)于無法使用利妥昔單抗的患者，建議配合累計(jì)野的放療。本組臨床資料統(tǒng)計(jì)顯示局限期患者單純化療組與化療聯(lián)合放療組相比，單純化療組平均EFS低于化療聯(lián)合放療組，但兩組的平均OS無顯著的差異。放療在PG-DLBCL中的作用尚待進(jìn)一步研究。若PG-DLBCL患者存在以下情況推薦在化療后配合累計(jì)野放療：①局部侵犯范圍較大或浸潤深度較深的患者；②經(jīng)過化療未達(dá)到完全緩解的患者。

目前有研究顯示，女性、PS評(píng)分佳、年齡＜65歲、局限期、無巨塊、LDH值正常、β2微球蛋白值正常等均可能是PG-DLBCL預(yù)后良好的因素[1,7]，但是尚缺乏大樣本的前瞻性研究數(shù)據(jù)確切地證實(shí)。本研究結(jié)果顯示對(duì)預(yù)后有良好影響的因素有：處于局限期、LDH水平正常、IPI評(píng)分為0～1分、β2微球蛋白值正常、PS評(píng)分為0～1分、無巨塊?；颊叩男詣e、年齡、有無B癥狀與平均EFS和OS無關(guān)。Cox多因素回歸分析后顯示，影響EFS及OS的獨(dú)立預(yù)后因素為LDH及PS評(píng)分，這與Medina-Franco等[14]的研究結(jié)果相同。LDH水平在一定程度上反映了腫瘤的增殖活性，LDH升高提示腫瘤惡性程度高，腫瘤負(fù)荷較大。本研究提示LDH升高的患者，平均EFS不足12個(gè)月；而LDH正常的患者，平均EFS長達(dá)92.3個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，本研究也提示PS評(píng)分高亦為預(yù)后不良的重要指標(biāo)。

綜上所述，目前PG-DLBCL的發(fā)病率逐年上升，對(duì)該病尚無統(tǒng)一和公認(rèn)的最佳治療方案，但其總體趨勢(shì)是向非手術(shù)治療方向發(fā)展。目前多采取以化療為主，必要時(shí)配合放療、分子靶向治療、手術(shù)等綜合治療，獲得了較好的療效。手術(shù)不能改變患者的療效及預(yù)后，不建議手術(shù)（除非穿孔及內(nèi)科保守治療無效的大出血）。利妥昔單抗在PGDLBCL患者中的療效尚待大樣本的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)?；熀筮_(dá)到完全緩解的患者，局部放療的作用亦需進(jìn)一步驗(yàn)證。最佳治療模式的制定仍需更多的大樣本前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

［1］Ferreri AJ,Montalbán C.Primary diffuse large B-cell lymphoma of the stomach[J].Crit Rev Onco Hematol, 2007,63(1):65-71.

［2］Isaaxson PG.Gastrointestinal lymphomaHum Pathol[J].Hum Pathol,1994,25(10):1020-1029.

［3］Musshoff K,Schmidt-Vollmer H.Proceedings:prognosis non-Hodgin's lymphomas w ith special emphasis on the staging classification[J].Z Krebsforsch K lin Onkol Cancer Res Clin Oncol,1975,83(4):323-341.

［4］張子臻,倪醒之.原發(fā)性胃淋巴瘤病理分型及治療進(jìn)展[J].中國實(shí)用外科雜志,2010,12(30):1078-1080.

［5］Koch P,del Valle F,BerdelWE,et al.Primary gastrointestinal non-Hodgkin's lymphoma:II.Combined surgical and conservative or conservativemanagement only in localized gastric lymphoma—results of the prospective German Multicenter Study GIT NHL 0192[J].JClin Oncol,2001,19(18):3874-3883.

［6］Avilés A,Nambo MJ,Neri N,et al.The role of surgery in primary gastric lymphoma:results of a controlled clinical trial[J].Ann Surg,2004,240(1):44-50.

［7］Cheung MC,Housri N,Ogilive MP,et al.Surgery does not adversely affcet survival in primary gastrointestinal lymphoma[J].J surg oncol,2009,100(1):59-64.

［8］Coiffier B,Lepage E,Briere J,et al.CHOP chemotherapy plus rituximab compared w ith CHOP alone in elderly patients w ith diffuse large-B-cell lymphoma[J].N Engl J Med,2002,346(4):235-242.

［9］Pfreundschuh M,Trümper L,Osterborg A,et al.CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients w ith good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma:a randomised controlled trial by the MabThera International Trial(M InT)Group [J].Lancet Oncol,2006,7(5):379-391.

［10］Avilés A,Castaneda C,Cleto S,et al.Rituximab and chemotherapy in primary gastric lymphoma[J].Cancer Biother Radiopharm,2009,24(1):25-28.

［11］Zhang J,Li G,Yang H,et al.Rituximab in treatment of primary gastric diffuse large B-cell lymphoma[J].Leuk Lymphoma,2012,53(11):2175-2181.

［12］Leopardo D,Dilorenzo G,de Renzo A,et al.Efficacy of rituximab in gastric diffuse large B cell lymphoma patients[J].World JGastroenterol,2010,16(20):2526-2530.

［13］Martinelli G,Gigli F,Calabrese L,et al.Early stage gastric diffuse large B-cell lymphomas:results of a randomized trial comparing chemotherapy alone versus chemotherapy+involved field radiotherapy.(IELSG 4) [J].Leuk Lymphoma,2009,50(6):925-931.

［14］Medina-Franco H,Germes SS,Maldonado CL.Prognostic factors in primary gastric lymphoma[J].Ann Surg Oncol,2007,14(8):2239-2245.

Analysisof clinicalprognosisof 56 patientsw ith primary gastric diffuse large B-cell lymphoma△

ZHENG Yan-bin HEHong-m ing#YANG Yu LIN Jian-yang WANG Jie-song ZOU Si-ping
Departmentof LymphomaMedicine,Fujian Province Tumor Hospital,Fuzhou 350014,China

Objective To analyze the prognosis of primary gastric diffuse large B-cell lymphoma(PG-DLBCL).Method The clinical profiles and follow-up datas of 56 patients w ith PG-DLBCL were retrospectively analyzed.Kaplan-Meier was applied to estimate the survival time of all patients,while Cox proportional hazard modelwas used to investigate the association between clinicopathological features w ith prognosis.Result The EFS(event-free survival) rate at 1-,2-,and 3 years were 73.2%,71.3%,and 68.8%,respectively,w ith a mean EFS of 69 months.The OS (overall survival)rate at 1-,2-,and 3 years were 81.8%,73.3%,and 70.5%,respectively,w ith a mean OS of 72 months.Therefore themean EFS of chemotherapy+radiotherapy group is significantly longer than that of the radiotherapy alone group(P=0.039).Univariate analysis revealed that either EFS or OS was significantly influenced by Musshoff stage,LDH level,international prognostic index score,β2m icroglobulin value,ECOG PS score,presence of giantmass(P＜0.05).Cox regressionmodel revealed that only LDH level and ECOG score were independent prognostic factors for EFS and OS.Conclusion Non-surgical treatment,as chemotherapy,is recommended for PG-DLBCLpatients.LDH level and PS score are independent prognostic factors for PG-DLBCL.

lymphoma;gastric neoplasms;prognostic factors;therapy

R733.4

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.05.19

2013—2014年度國家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目

#通信作者（corresponding author），e-mail：13799361913@139.com

2014-11-05）