諾和銳短期強(qiáng)化治療肝功能失代償期肝源性糖尿病的臨床療效及安全性

楊夢華　汪才俠　余彩霞

[摘要] 目的 探討諾和銳（門冬胰島素注射液）短期強(qiáng)化治療肝功能失代償期肝源性糖尿病的臨床療效及安全性。方法 進(jìn)行為期2周的隨機(jī)、開放性比較研究。將100例患者隨機(jī)分為治療組和對照組各50例。兩組均采用內(nèi)科常規(guī)治療，對照組給予諾和靈30R每日早、晚餐前皮下注射方案，治療組給予諾和銳每日早、中、晚餐前三次皮下注射強(qiáng)化方案。測定短期強(qiáng)化治療前后兩組患者空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、胰島素（Ins）、C肽（C-P）、低血糖事件及肝功能指標(biāo)（ALT、ALB及TBIL），并計(jì)算β細(xì)胞功能（HOMA-β）和胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），同時(shí)比較兩組治療前后各指標(biāo)的變化。 結(jié)果 兩組治療后FBG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR及肝功能指標(biāo)均較治療前降低（P<0.05），治療組低血糖發(fā)生次數(shù)顯著低于對照組（P<0.05），且組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 諾和銳短期強(qiáng)化治療肝功能失代償期肝源性糖尿病能有效降低血糖，減少低血糖事件，改善肝功能恢復(fù)狀況和減輕胰島素抵抗，具有更好的臨床療效及安全性。

[關(guān)鍵詞] 諾和銳；肝功能失代償；肝源性糖尿病

[中圖分類號] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）11-0115-04

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of short-term intensive insulin aspart injection （Novorapid） therapy hepatogenic diabetes with liver decompensation patients. Mothods A two weeks randomized，open-label， confrolled trial comparing Novolin 30R with short-term intensive Novorapid was performed. 100 cases were randomly divided into treatment group and control group， 50 cases for each. The two groups were given traditional medical treatment， while the control group received Novolin 30R twice per day，the treatment group received Novorapid thrice per-day. The indicators such as FBG，2hPG，HbA1c， Ins，C-P，hypoglycemia incidence and liver function （ALT， AST，ALB and TBIL）were evaluated，β-cell function（HOMA-β）and insulin resistance index（HOMA-IR） were calculated. The changes of above indicators before and after therapy were compared between two groups. Results After the treatment，the FBG，2hPG，HbA1c，HOMA-IR and liver function of two groups were respectively lower than those before（P<0.05），hypoglycemia incidence of the treatment group were lower than those of the control group（P<0.05），while the differences between two groups was significant（P<0.05）. Conclusion Short-term intensive Novorapid therapy for hepatogenic diabetes with liver decompensation can reduce FBG and 2hPG，reduce the incidence of hypoglycemia， improve liver function，and also reduce insulin resistance. Meanwhile，the therapy is a more effective and safer therapy.

[Key words] Novorapid；Liver decompensation；Hepatogenic diabetes

肝源性糖尿?。╤epatogenic diabetes，HD）是各種慢性肝病導(dǎo)致肝實(shí)質(zhì)損害所繼發(fā)的糖尿病，表現(xiàn)為空腹血糖接近正常或輕微增高、而餐后血糖明顯升高為特征的糖代謝紊亂，臨床表現(xiàn)以慢性肝病的癥狀為主，如乏力、納差、惡心等，而糖尿病“三多一少”的癥狀不明顯，常繼發(fā)于慢性肝炎性、酒精性及其他原因性肝病，其中約35%最終發(fā)展為肝源性糖尿病[1]，進(jìn)而促進(jìn)各種肝病肝纖維化的進(jìn)程，并增加肝硬化及肝癌的發(fā)生[2，3]。因此及早診斷和正確治療肝源性糖尿病十分重要。本文現(xiàn)將我科2011年6月～2014年6月收治的肝源性糖尿病病例總結(jié)并報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2011年6月～2014年6月我院收治的412例慢性肝病患者中合并肝功能失代償期肝源性糖尿病者100例，發(fā)病率為24.3%，肝功能Child-Pugh分級，A級53例，B級33例，C級14例，其中男62例，女38例，年齡21～65歲，平均年齡（40.7±2.7）歲；慢性肝炎者60例，酒精性肝病者26例，其他原因未明肝病者14例。隨機(jī)將100例HD患者分為治療組和對照組各50例，兩組患者在性別、年齡、病因及Child-Pugh分級等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

慢性肝病診斷符合2000年西安會議修訂的《病毒性肝炎防治方案》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。糖尿病符合2010年版中國2型糖尿病防治指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：FBG≥7.0 mmol/L，和（或）2hPG≥11.1 mmol/L。肝源性糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：糖尿病發(fā)病前有慢性肝病史；無糖尿病既往史和家族史；血糖的變化與肝功能的改變多呈一致性；糖尿病的并發(fā)癥極少；除外垂體、胰腺、腎上腺疾病及藥源性原因引起的繼發(fā)糖尿病。

1.3 治療方法

兩組均在控制飲食的基礎(chǔ)上，給予護(hù)肝、抗肝纖維化、營養(yǎng)支持、必要時(shí)予抗病毒及防治肝硬化并發(fā)癥等常規(guī)內(nèi)科治療，靜脈注射葡萄糖時(shí)，每3～4 g葡萄糖加入1 U胰島素對抗治療。對照組予諾和靈30R（精蛋白生物合成人胰島素注射液，丹麥諾和諾德公司，國藥準(zhǔn)字J20070046）每日早、晚餐前皮下注射方案，治療組采用諾和銳（門冬胰島素注射液，丹麥諾和諾德公司）每日早、中、晚三餐前三次皮下注射強(qiáng)化方案。兩組胰島素起始劑量按（0.3～0.5）U/（kg·d），根據(jù)監(jiān)測血糖調(diào)節(jié)胰島素用量直至血糖達(dá)標(biāo)。觀察兩組治療前后空腹血糖（FBG），餐后2h血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、低血糖事件、肝功能指標(biāo)及療效。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察兩組治療前后FBG、2hPG、HbA1c、Ins、C-P及肝功能指標(biāo)（ALT、ALB及TBIL）的變化，計(jì)算HOMA-β=20×FIns/（FPG-3.5）和HOMA-IR=FPG×FIns/22.5，記錄低血糖發(fā)生情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)

肝功能恢復(fù)：ALT≤40 U/L，TBIL≤20 μmol/L，ALB≥35 g/L。糖尿病控制：FBG（4.4～7.0）mmol/L，2hPG（4.4～10.0）mmol/L。顯效：血糖及肝功能指標(biāo)達(dá)到上述達(dá)標(biāo)要求；有效：血糖及肝功能指標(biāo)均比治療前好轉(zhuǎn)；無效：血糖及肝功能指標(biāo)未改善或惡化。總有效率=顯效率+有效率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有統(tǒng)計(jì)采用SPSS14.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較

治療組顯效26例，有效21例，無效3例，總有效率94.0%；對照組顯效20例，有效21例，無效9例，總有效率82.0%。治療組總有效率明顯優(yōu)于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組臨床資料及生化指標(biāo)比較

兩組治療后ALT、TBIL、ALB、FBG及2hPG均較治療前明顯改善（P<0.05），治療后ALT、TBIL、ALB、2hPG組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后HbA1c、HOMA-β及HOMA-IR比較

兩組治療后HbA1c較治療前下降，HOMA-β水平較治療前升高，但治療前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），HOMA-IR較治療前明顯下降，治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.4 低血糖事件

治療組發(fā)生低血糖5例（8例次）占16%，對照組發(fā)生低血糖10例（14例次）占28%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組發(fā)生的均為輕度低血糖，隨時(shí)調(diào)整胰島素用量，給予對癥治療后緩解，未出現(xiàn)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

肝源性糖尿?。╤epatogenic diabetes）是與各種肝病相關(guān)的血糖代謝異常，特別是當(dāng)慢性肝病發(fā)展到肝硬化階段，約20%～60%并發(fā)肝源性糖尿病，血糖的異常增加了慢性肝病合并感染、進(jìn)展性肝纖維化等并發(fā)癥的危險(xiǎn)[7]。肝源性糖尿病的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，普遍認(rèn)為胰島素抵抗可能是最主要的原因[8]。有研究發(fā)現(xiàn)，肝源性糖尿病患者餐后2hPG及胰島素抵抗指數(shù)（insulin resistence index，HOMA-IR）顯著高于其它的2型糖尿病患者[9]。慢性肝病時(shí)肝細(xì)胞數(shù)目減少，肝細(xì)胞功能減退，對胰島素滅活減少，同時(shí)因門-腔靜脈分流而部分胰島素繞過肝臟直接進(jìn)入體循環(huán)，導(dǎo)致高胰島素血癥[10]。胰島素水平的增高引起肝、脂肪和肌肉細(xì)胞等外周組織胰島素受體數(shù)目減少，同時(shí)血漿胰高血糖素、生長激素及糖皮質(zhì)激素等生糖激素的肝臟滅活下降，從而造成胰島素抵抗，胰島素β細(xì)胞不能相應(yīng)增加足夠的胰島素分泌，胰島素分泌相對缺乏，在肝源性糖尿病發(fā)病早期出現(xiàn)糖耐量減低[11]。長期的胰島β細(xì)胞代償性分泌增加，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能衰竭，胰島素分泌絕對不足，最終形成肝源性糖尿病。肝功能失代償時(shí)，肝內(nèi)葡萄糖激酶、糖原合成酶活動失常，影響葡萄糖的利用和轉(zhuǎn)化，和（或）肝炎病毒及其免疫復(fù)合物通過免疫介導(dǎo)損傷了胰島β細(xì)胞，也是造成肝源性糖尿病的可能發(fā)病機(jī)制[12，13]。特別是病程發(fā)展到肝硬化階段，絕大多數(shù)肝源性糖尿病患者β細(xì)胞損害是不可逆轉(zhuǎn)的[14]，提示患者預(yù)后不良，部分患者有待肝移植后肝源性糖尿病可能會好轉(zhuǎn)，因此此時(shí)胰島素替代治療是最佳的治療方案。本研究采用兩種不同規(guī)格的胰島素替代治療肝源性糖尿病，均取得了明顯療效，肝功能指標(biāo)及胰島素抵抗指數(shù)也得到了明顯改善，與治療前及組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；雖然糖化血紅蛋白（HbA1c）有所降低，胰島β細(xì)胞功能（HOMA-β）有所改善，但由于是短期治療，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

肝源性糖尿病的糖代謝異常使已受損的肝細(xì)胞能量代謝進(jìn)一步受損，脂肪細(xì)胞的脂解作用增強(qiáng)，葡萄糖異生作用加強(qiáng)，游離脂肪酸增加，導(dǎo)致脂肪性肝炎的發(fā)生。這種脂毒性進(jìn)一步加劇了肝纖維化的發(fā)生，不利于肝功能的恢復(fù)，而且增加了終末期肝病的死亡率[14，15]。失代償期肝源性糖尿病的肝酶常大于正常兩倍以上，多數(shù)口服降糖藥是禁忌的，如磺脲類降糖藥加速胰島β細(xì)胞功能的衰竭，雙胍類易發(fā)生乳酸性酸中毒，α-葡萄糖苷酶抑制劑易引起腹脹、腹瀉等消化道不良反應(yīng)。因此，失代償期肝源性糖尿病治療上應(yīng)盡早使用胰島素，但患者由于肝糖原儲備障礙，血糖波動大，不易掌握胰島素用量，因此應(yīng)盡量選用短效胰島素，劑量由小到大，并注意監(jiān)測血糖的變化，以調(diào)整胰島素用量，以免發(fā)生低血糖事件。對易發(fā)生低血糖事件的患者，應(yīng)短期降低血糖達(dá)標(biāo)目標(biāo)值，防止低血糖事件對肝臟的進(jìn)一步損害。諾和銳（門冬胰島素注射液）是將人胰島素分子B鏈第28位的脯氨酸用門冬氨酸取代，使門冬胰島素以單體和二聚體的混合物存在，類似于胰島β細(xì)胞中胰島素前體，故皮下注射可迅速解離并迅速發(fā)揮作用[16，17]，達(dá)峰時(shí)間的個(gè)體內(nèi)變異性顯著減少；皮下注射后，10～15 min內(nèi)起效，最大作用時(shí)間為注射后1～3 h，作用持續(xù)時(shí)間為3～5 h。胰島素具有促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，抑制蛋白質(zhì)分解作用，與胰高血糖素合用可促進(jìn)肝細(xì)胞再生，因此可應(yīng)用于重癥肝病的治療。肝源性糖尿病多發(fā)生于肝功能失代償期，以空腹血糖正常或偏高、餐后血糖明顯升高為特征的糖代謝異常[18]。本研究顯示，與諾和靈30R相比，采用諾和銳短期強(qiáng)化胰島素治療方案，降糖起效快，達(dá)峰更高，更好地控制餐后血糖，低血糖發(fā)生少，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，采用諾和銳短期強(qiáng)化治療失代償期肝源性糖尿病，能更好地控制餐后血糖、減輕胰島素抵抗指數(shù)、改善肝功能指標(biāo)和較少的低血糖事件，是值得臨床推廣應(yīng)用的方案之一。由于本研究所選患者均為住院患者，觀察時(shí)間短，有待長期隨訪觀察這兩種胰島素治療方案的遠(yuǎn)期療效和安全性。

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（收稿日期：2015-01-08）