一種綠色合成含氟異黃酮的新方法

代麗雁,張尊聽

(1.周口師范學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院，河南 周口 466000；2.陜西師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院 藥用資源與天然藥物化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西 西安 710062)

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一種綠色合成含氟異黃酮的新方法

代麗雁1,張尊聽2

(1.周口師范學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院，河南 周口 466000；2.陜西師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院 藥用資源與天然藥物化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西 西安 710062)

目的 開發(fā)一種新的合成異黃酮的方法，使其合成更高效、低毒、有抗癌活性的含氟異黃酮化合物。方法 以3-碘色原酮為原料經(jīng)鋅粉插入合成3-碘色原酮鋅試劑，再在6% NiCl2(PPh3)2催化下與鹵代芳烴經(jīng)Negishi交叉偶聯(lián)反應(yīng)合成含氟異黃酮化合物。結(jié)果 合成了7種含氟異黃酮，其中2’-三氟甲基異黃酮、3’-三氟甲基異黃酮、4’-三氟甲基異黃酮、6-氟-2’-三氟甲基異黃酮、6-氟-3’-三氟甲基異黃酮共5種含氟異黃酮尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。目標(biāo)產(chǎn)物經(jīng)IR、HRMS、NMR結(jié)構(gòu)表征確定。結(jié)論 本合成方法具有環(huán)境友好、快速便捷、反應(yīng)路線短，總產(chǎn)率高、易于放大等優(yōu)點(diǎn)，是一種綠色、高效合成含氟異黃酮的新方法。

含氟異黃酮；3-碘色原酮；合成方法；Negishi交叉偶聯(lián)反應(yīng)

異黃酮類化合物廣泛存在于大多數(shù)植物體中，具有多種生物活性，目前對異黃酮的大量研究表明，異黃酮對人體有多種生理活性，特別是抗腫瘤活性[1-2]。但由于其在體內(nèi)吸收少或者完全不吸收導(dǎo)致活性較低。由于偽擬效應(yīng)和C-F鍵的特性[3-5]，在有機(jī)分子中引入氟元素或含氟基團(tuán)會使有機(jī)分子的理化性質(zhì)和生物活性產(chǎn)生顯著變化。

異黃酮類化合物經(jīng)典合成方法有查爾酮途徑、苯基芐基酮途徑[6]等，反應(yīng)路線長，收率低，對環(huán)境不友好，因而逐漸被放棄使用。之后出現(xiàn)了Suzuki[7]和Stille有機(jī)錫[8]、有機(jī)鉍[9]偶聯(lián)反應(yīng)合成異黃酮，但是Suzuki反應(yīng)使用的有機(jī)硼試劑較難制備，且其對特殊官能團(tuán)的限制，使得在合成一系列具有生物活性的藥用異黃酮時(shí)需要對特殊官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)和去保護(hù)處理，在延長了合成路線的同時(shí)也損失了一定產(chǎn)率，使得該方法的應(yīng)用受到一定的限制[10-11]；Stille反應(yīng)用到的金屬錫有較大毒性，對環(huán)境不夠友好，而有機(jī)鉍試劑雖然滿足了環(huán)保要求，但由于其催化活性的先天不足，導(dǎo)致其應(yīng)用受到一定限制；Negishi偶聯(lián)反應(yīng)[12]采用對環(huán)境更友好的有機(jī)鋅試劑與鹵代烴等進(jìn)行交叉偶聯(lián)，反應(yīng)溫和、官能團(tuán)兼容性強(qiáng)、產(chǎn)率較高[13]。

本文首次報(bào)道以(含氟)碘代色原酮為原料，鋅粉直接插入法合成(含氟)色原酮鋅試劑后與(含氟基團(tuán))鹵代烴經(jīng)Negishi交叉偶聯(lián)反應(yīng)得到一系列含氟元素或含氟基團(tuán)的新的異黃酮(見圖1)。該方法反應(yīng)路線簡潔，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高，是一種綠色、高效的合成含氟異黃酮的新方法[14-16]。

圖1 含氟異黃酮的合成路線Fig.1 The synthetic route of fluoride isoflavone

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 儀器：YLN-II型紫外分析儀(上海馳唐電子有限公司)；X-5顯微熔點(diǎn)測定儀(控溫型，溫度未經(jīng)校正)(鞏義科瑞儀器有限公司)； Nicolet 170SX FT-IR紅外光譜儀(KBr壓片法)(美國Nicolet公司)；Bruker AM-300超導(dǎo)傅立葉數(shù)字化核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo))(德國Bruker公司)；Bruker Smart-1000 CCD型單晶衍射儀(德國Bruker公司)；Bruker Daltonics Data Analysis 高分辨飛行時(shí)間質(zhì)譜儀(德國Bruker公司)。

1.1.2 試劑：鄰羥基苯乙酮購于北京恒業(yè)中遠(yuǎn)化工有限公司(純度>97%，生產(chǎn)批號H106327)；鎳催化劑Ni(acac)2(生產(chǎn)批號N105676)、NiCl2(dppp)(生產(chǎn)批號N101085)、NiCl2(dppf)(生產(chǎn)批號D101071)、NiCl2(dppe)(生產(chǎn)批號D101082)、NiCl2(生產(chǎn)批號N128397)和PPh3(生產(chǎn)批號T104478)購于上海柏卡化學(xué)有限公司(純度>97%)；N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛購于百靈威科技有限公司(純度>98%，生產(chǎn)批號OR28611)；石油醚、四氫呋喃、乙醇、乙酸乙酯等試劑均為分析純；GF254硅膠(400目) 、硅膠H(200-300目)均購自青島海浪化工廠。

1.2 方法

1.2.1 色原酮的合成方法：據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[17]，鄰羥基苯乙酮與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(N，N-dimethylformamide dimethyl acetal，DMF-DMA)在二甲基甲酰胺(dimethylformamide，DMF)等溶劑體系里制備出中間體烯氨酮類化合物，并將其與碘單質(zhì)環(huán)合制得原料3-碘色原酮類衍生物[18-20]。

圖2 3-碘色原酮類化合物的合成Fig.2 The synthetic of 3-iodine chromone compounds

稱取13.6 g (0.1 mol) 2-羥基苯乙酮，加入到23.8 g (0.2 mol) DMF-DMA和150 mL DMF的混合溶液中，80 ℃下磁力攪拌，約1 h后，TLC檢測，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入飽和食鹽水中，抽濾烘干得(E)-3-(二甲氨基)-1-(2-羥基苯基)丙-2-烯-1-酮粗品。取2 g (E)-3-(二甲氨基)-1-(2-羥基苯基)丙-2-烯-1-酮粗品與38.1 g (0.15 mol)碘單質(zhì)在氯仿溶劑中室溫下磁力攪拌反應(yīng)，約2 h后，TLC監(jiān)測，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入200 mL 5%亞硫酸氫鈉溶液中攪拌淬滅反應(yīng)。分出有機(jī)相，水相用氯仿反復(fù)萃取。合并有機(jī)相，以蒸餾水水洗有機(jī)相至中性，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)相。抽濾得3-碘色原酮(1a)粗品，乙醇重結(jié)晶即可得相應(yīng)純品，產(chǎn)率達(dá)85%。

同種方法制得6-氟-3-碘色原酮(2a)，產(chǎn)率為80%。

1.2.2 3-碘色原酮鋅試劑的合成方法：在眾多鋅粉活化方法中，1，2-二溴乙烷(EDB)和三甲基氯硅烷(TMSCl)聯(lián)用是一種比較成功的活化方法[21]。商品級的鋅粉用這種方法活化后，也可以與反應(yīng)活性較低的有機(jī)鹵代烴在相當(dāng)溫和的條件下高產(chǎn)率地得到有機(jī)鋅試劑[22]。

首先，優(yōu)化3-碘色原酮鋅試劑的合成條件。以1 mmol 3-碘色原酮原料，固定活化劑1，2-二溴乙烷0.08 mL(5 mol%)及三甲基氯硅烷0.01 mL(1 mol%)，對鋅粉的用量進(jìn)行探索優(yōu)化(見表1)。

表1 3-色原酮碘化鋅合成中鋅粉用量的優(yōu)化

a產(chǎn)率都采用碘滴定法[23]計(jì)算得到。

當(dāng)鋅粉的用量最高為10 mmol%的時(shí)候，反應(yīng)完畢鋅粉大量剩余，鋅試劑產(chǎn)率約87%(Entry 1)；當(dāng)鋅粉用量為最低3 mmol%的時(shí)候，反應(yīng)完畢沒有鋅粉剩余，鋅試劑產(chǎn)率約73% (Entry 2)；當(dāng)鋅粉用量為3.5 mmol%時(shí)，鋅粉幾乎反應(yīng)完全，鋅試劑產(chǎn)率約85%(Entry 3)。由于鋅粉用量為3.5 mmol%與10 mmol%時(shí)鋅試劑產(chǎn)率并無很大差別[24]，所以確定3.5 mmol%為鋅粉的最佳實(shí)驗(yàn)當(dāng)量(表1)，即3-碘色原酮與鋅粉的摩爾比為1:3.5。

確定鋅粉用量后，探索溶劑用量對鋅試劑產(chǎn)率的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，由于活化過程中伴隨放熱及氣體產(chǎn)生，會有部分溶劑揮發(fā)，因此3.5 mmol%的鋅粉需要最少2 mL無水四氫呋喃；溶劑過多會影響活化效果[25-26]。最終確定3.5 mmol%鋅粉需加入到3 mL四氫呋喃中進(jìn)一步活化。

最終，確定了3-碘色原酮鋅試劑的合成方法：1 mmol 3-碘色原酮為起始原料，無水四氫呋喃為溶劑。將208 mg (3.2 mmol%)鋅粉加入裝有3 mL無水四氫呋喃的雙口瓶(側(cè)口用耐腐蝕的橡膠塞塞緊)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)密封。由側(cè)口注射器注入約0.08 mL(5 mol%)1，2-二溴乙烷，快速加熱至微沸后停止加熱，緩慢攪拌至反應(yīng)瓶中不再出現(xiàn)氣泡，再次加熱至微沸，緩慢攪拌，待反應(yīng)液恢復(fù)室溫時(shí)，注入0.01 mL(1 mol%)三甲基氯硅烷，快速攪拌3～5 min，靜置恢復(fù)室溫，鋅粉活化完畢，活化后的鋅粉呈蓬松狀態(tài)。將272 mg 3-碘色原酮溶解于3 mL無水四氫呋喃后注射入反應(yīng)瓶。65 ℃油浴加熱，磁力攪拌1 h，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全，以碘滴定法測定各鋅試劑濃度進(jìn)而計(jì)算出產(chǎn)率[10]。以此方法合成了3-碘色原酮鋅試劑(1b)、6-氟-3-碘色原酮鋅試劑(2b)，產(chǎn)率分別為85%、88%。

1.2.3 含氟異黃酮的合成方法：首先，以3-色原酮碘化鋅試劑(1b)與碘苯反應(yīng)為例，對催化劑及配體的種類與比例、催化劑用量進(jìn)行探索與優(yōu)化。

表2 催化劑、配體及2者比例的優(yōu)化a

a1.2 mmol(1b)，6 mL THF，65 ℃，磁力攪拌2 h，TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程;b柱層析分離提純得確切產(chǎn)率。

由于室溫幾乎沒有反應(yīng)發(fā)生，因此將溫度直接設(shè)定到溶劑的回流溫度65 ℃。由表3可以看出，NiCl2(PPh3)2和NiCl2(dppe)均能在PPh3作配體的情況下給出較好的產(chǎn)率(Entries 4，6)，但NiCl2(PPh3)2稍勝一籌，且NiCl2(PPh3)2較廉價(jià)易得，因此確定用NiCl2(PPh3)2作為催化劑[27]。此后在無配體情況下對NiCl2(PPh3)2用量作篩選，確定6%NiCl2(PPh3)2為最佳催化劑用量。

綜上所述，合成含氟異黃酮的最佳反應(yīng)條件為無水四氫呋喃作溶劑，6% NiCl2(PPh3)2為催化劑，65 ℃油浴攪拌約2 h。

最終，確定了含氟異黃酮的合成方法：稱取0.06 mmol 二(三苯基)二氯化鎳[NiCl2(PPh)3]放入25 mL圓底燒瓶中，抽真空氮?dú)馇虮Ｗo(hù)，注入4 mL無水四氫呋喃，65 ℃油浴攪拌約3 min后將新制的鋅試劑注入反應(yīng)瓶，繼續(xù)65 ；油浴反應(yīng)約2 h，TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程(圖1)。反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，蒸干四氫呋喃溶劑并加入氯仿完全溶解剩余固體，飽和無水氯化銨中和萃取，水洗中中性，有機(jī)相中加入適量柱層析硅膠，石油醚和乙酸乙酯混合溶劑做洗脫劑經(jīng)硅膠柱層析梯度洗脫分離得異黃酮類化合物純品[28-29]。產(chǎn)物經(jīng)1H NMR、13C NMR、IR、HRMS結(jié)構(gòu)表征確定。

2 結(jié)果

2.1 產(chǎn)物列表 產(chǎn)物經(jīng)1H NMR、13C NMR、IR、HRMS結(jié)構(gòu)表征確定，其中2c、3c、4c、5c、6c未見文獻(xiàn)報(bào)道。

表3 含氟異黃酮產(chǎn)物列表及產(chǎn)率

2.2 產(chǎn)物(1c-7c)的結(jié)構(gòu)表征 3-(2-(trifluoromethyl)phenyl)-4H-chromen-4-one(1c): White solid, m.p.: 126.8～127.6 ℃.1H NMR [300 MHz, DMSO-d6/TMS, δ (ppm)]: δ 8.45 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.88 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.81-7.65 (m, 3 H), 7.54 (dd, J = 18.3, 7.5 Hz, 2 H).13C NMR [75 MHz, DMSO-d6/TMS, δ (ppm)]: δ 175.7, 156.4, 154.9, 135.0, 134.0, 132.8, 131.0, 129.5, 126.6, 126.6, 126.3, 125.8, 124.0, 123.9, 122.7, 119.0.IR (KBr), ν (cm-1): 3054, 1639, 1464, 1316, 1157, 1102, 890, 773, 758.HRMS: m/z (rel intensity): (M+Na), Cal: 313.0452; found: 313.0449.

3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-4H-chromen-4-one(2c): White power, m.p.: 110.2～110.5 ℃.1H NMR [300 MHz, DMSO-d6/TMS, δ (ppm)]: δ 8.71 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.97～7.82 (m, 2 H), 7.74 (dd, J = 14.1, 8.2 Hz, 3 H), 7.55 (t, J = 7.4 Hz, 1 H).13C NMR [75 MHz, DMSO-d6/TMS, δ (ppm)]: δ 175.4, 156.1, 155.9, 143.2, 134.8, 133.5, 133.3, 129.7, 129.4, 129.0, 126.2, 126.0, 124.9, 124.2, 122.9, 118.9.IR (KBr), ν (cm-1): 3476, 1638, 1572, 1512, 1466, 1411, 1377, 1110, 1073, 1014, 856, 833, 759.HRMS: m/z (rel intensity): (M+Na), Cal: 313.0452; found: 313.0458.

3-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-4H-chromen-4-one(3c): White solid, m.p.: 152.8～156.7 ℃.1H NMR [300 MHz, DMSO-d6/TMS, δ (ppm)]: δ 8.69 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 4.3 Hz, 5 H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.56 (t, J = 7.5 Hz, 1 H).13C NMR [75 MHz, DMSO-d6/TMS, δ (ppm)]: δ 175.3, 166.9, 157.5, 156.1, 153.3, 135.0, 132.0, 130.1, 129.2, 128.6, 126.3, 126.0, 125.5, 125.5, 125.4, 119.0.IR (KBr), ν (cm-1): 3450, 1635, 1495, 1376, 1268, 1143, 1071, 953, 859, 789.HRMS: m/z (rel intensity): (M+Na), Cal: 313.0452; found: 313.0447.

6-fluoro-3-phenyl-4H-chromen-4-one(4c): White solid, m.p.: 190.9～191.7 ℃.1 H NMR [300 MHz, DMSO-d6/TMS, δ (ppm)]: 8.00-7.44 (m, 8 H), 8.60(s, 1 H).13C NMR [75 MHz, DMSO-d6/TMS, δ (ppm)]: 109.83, 110.14, 121.18, 121.29, 122.21, 122.54, 123.24, 127.99, 128.19, 128.90, 131.55, 152.09, 154.96, 157.44, 160.67.IR (KBr), ν (cm-1): 3076, 1638, 1575, 1481, 1364, 1266, 1211, 1164, 1133, 1097, 942, 878, 821, 735, 690, 614, 549.HRMS: m/z (rel intensity): (M+Na), Cal: 263.0484; found: 263.0469.

6-fluoro-3-(2-(trifluoromethyl)phenyl)-4H-chromen-4-one(5c): White solid, m.p.: 135.4～136.5 ℃.1 H NMR[300 MHz, DMSO-d6/TMS, δ (ppm)]: δ 8.50 (s, 1 H), 7.83 (dd, J = 20.5, 7.2 Hz, 5 H), 7.70 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 6.9 Hz, 1 H).13C NMR [75 MHz, DMSO-d6/TMS, δ (ppm)]: δ 174.5, 160.8, 157.5, 154.7, 152.4, 133.4, 132.3, 129.1, 128.7, 126.1, 124.5, 122.8, 121.5, 121.4, 110.0, 109.7.IR (KBr), ν (cm-1): 3080, 1643, 1479, 1320, 1273, 1157, 1037, 826, 772, 766, 725.HRMS: m/z (rel intensity): (M+Na), Cal: 331.0358; found: 331.0357.

6-fluoro-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-4H-chromen-4-one(6c): White solid, m.p.: 108.1～108.4 ℃.1 H NMR [300 MHz, DMSO-d6/TMS, δ (ppm)]: δ 8.74 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.87～7.68 (m, 5H).13C NMR [75 MHz, DMSO-d6/TMS, δ (ppm)]: δ 174.3, 160.8, 157.5, 155.8, 152.1, 132.8, 132.7, 129.6, 125.4, 124.6, 122.7, 122.4, 121.8, 121.3, 110.2, 109.8.IR (KBr), ν (cm-1): 3075, 1634, 1476, 1326, 1261, 1177, 1118, 888, 829, 814, 804, 727.HRMS: m/z (rel intensity): (M+Na), Cal: 331.0358; found: 331.0359.

6-fluoro-3-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-4H-chromen-4-one(7c): White solid, m.p.: 148.6～149.8 ℃.1H NMR [300 MHz, DMSO-d6/TMS, δ (ppm)]: δ 8.62 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 4.3 Hz, 5 H), 7.21 (s, 1 H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1 H).13C NMR [75 MHz, DMSO-d6/TMS, δ (ppm)]: δ 174.6, 164.5, 158.0, 155.6, 131.8, 130.0, 126.4, 126.2, 124.0, 124.5, 123.2, 122.4, 122.0, 116.0, 114.5, 107.6.IR (KBr), ν (cm-1): 3070, 1633, 1479, 1324, 1170, 1119, 1103, 842, 830, 728.HRMS: m/z (rel intensity): (M+Na), Cal: 331.0358; found: 331.0353.

以上分析測試結(jié)果表明產(chǎn)物1c～7c均為目標(biāo)產(chǎn)物，總產(chǎn)率約為60%。

3 討論

本文以鄰羥基苯乙酮為初始原料，參考相應(yīng)文獻(xiàn)制備3-碘色原酮；以3-碘色原酮為原料合成了3-碘色原酮鋅試劑。在此基礎(chǔ)上以3-碘色原酮鋅試劑和鹵代芳烴經(jīng)Negishi交叉偶聯(lián)反應(yīng)合成含氟異黃酮化合物，并對反應(yīng)條件進(jìn)行了一系列優(yōu)化探討。

通過對鋅粉活化發(fā)現(xiàn)，溶劑四氫呋喃用量對鋅粉活化成功與否非常關(guān)鍵。四氫呋喃用量過多或過少鋅粉都不能充分活化，3.5 mmol%的鋅粉需要3 mL無水四氫呋喃[30]。通過對偶聯(lián)反應(yīng)中催化劑、配體實(shí)驗(yàn)條件優(yōu)化發(fā)現(xiàn)，NiCl2(dppe)和NiCl2(PPh3)2都具有較好的催化效果，但相比NiCl2(dppe)，NiCl2(PPh3)2催化效果更好且更加廉價(jià)易得；NiCl2(PPh3)2的用量對產(chǎn)率也有一定的影響，在確保經(jīng)濟(jì)且高效地前提下，6%NiCl2(PPh3)2為最佳用量。經(jīng)過一系列實(shí)驗(yàn)探索，最終合成了7種含氟異黃酮，且有5種未見文獻(xiàn)報(bào)道。

本文提出了一種綠色、高效合成異黃酮的新方法，該方法具有對環(huán)境友好、快速便捷、反應(yīng)路線短，總產(chǎn)率高、易于放大等優(yōu)點(diǎn)，對大批量、工業(yè)化生產(chǎn)含氟異黃酮有重要意義。

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(編校：王冬梅)

A new method for green synthetic of fluoride isoflavone

DAI Li-yan1, ZHANG Zun-ting2

(1.School of Chemistry & Chemical Engineering, Zhoukou Normal University, Zhoukou 466000, China; 2.State Key Laboratory of Medicinal Resources and Natural Pharmaceutical Chemistry, School of Chemistry & Chemical Engineering of Shannxi Normal University, Xi’an 710062,China)

ObjectiveTo develop a new method for synthesis of isoflavones in order to synthetic more efficient,low toxicity and have antitumor activity isoflavones.Methods3-iodochromonone zinc reagent was synthetised by the insert of zinc to 3-iodochromonone,then Negishi cross-coupling reaction happened under the catalyst of 6% NiCl2(PPh3)2with halogenated benzene.ResultsSeven fluoride isoflavones were synthetised,and five of them have not been reported in literature,they were 2’-CF3isoflavone,3’-CF3isoflavone,4’-CF3isoflavone,6-F-2’-CF3isoflavone,6-F-3’-CF3isoflavone.The target products have been characterized by IR,HRMS,NMR spectroscopy. ConclusionThis is a kind of green and efficient new method for the synthesis of fluoride isoflavones.This method has advantages of environment friendly,fast and convenient,short reaction routes,high output rate,and easy to enlarge,etc.

fluoride isoflavones; 3- iodine chromone; synthetic method; Negishi cross-coupling reaction

周口師范學(xué)院青年科研基金(zknuc0203)

代麗雁，女，碩士，助教，研究方向：有機(jī)分析及新藥開發(fā)，E-mail: lzx18738847807@163.com。

TQ460.31

A

1005-1678(2015)01-0156-05