葉酸、維生素B12對老年高血壓患者血漿同型半胱氨酸水平及血管內(nèi)皮功能的影響

隋利軍,桑建,朝亞

(1.無錫市第九人民醫(yī)院 心內(nèi)科，江蘇 無錫 214062；2.無錫市第四人民醫(yī)院 心內(nèi)科，江蘇 無錫 214000)

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葉酸、維生素B12對老年高血壓患者血漿同型半胱氨酸水平及血管內(nèi)皮功能的影響

隋利軍1,桑建2,朝亞1

(1.無錫市第九人民醫(yī)院 心內(nèi)科，江蘇 無錫 214062；2.無錫市第四人民醫(yī)院 心內(nèi)科，江蘇 無錫 214000)

目的 探討葉酸、維生素B12聯(lián)合干預(yù)治療對老年高血壓患者血漿同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)水平及血管內(nèi)皮功能的影響。方法 將118例輕、中度原發(fā)性高血壓的老年患者隨機(jī)分為2組，即葉酸、維生素B12聯(lián)合干預(yù)組(60例)和對照組(58例)。治療前(基線水平)及治療后3個月測定患者血漿Hcy水平及反映血管內(nèi)皮的功能的指標(biāo)，包括血清內(nèi)皮素-1(endothelin-1, ET-1)、一氧化氮(nitric oxide, NO)、血栓素A2(thromboxane A2, TXA2)、前列環(huán)素I2(prostaglandin I2, PGI2)及肱動脈血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性舒張變化率(flow mediated endothelium dependent dilation，F(xiàn)MD)。結(jié)果 葉酸、維生素B12聯(lián)合干預(yù)組治療3個月后，Hcy、ET-1和TXA2水平較對照組及治療前均有明顯降低(P<0.05)；NO、PGI2水平及肱動脈FMD較對照組及治療前均有明顯升高(P<0.05)。結(jié)論 葉酸、維生素B12聯(lián)合干預(yù)治療不僅可降低老年高血壓患者血漿Hcy水平，并可改善老年高血壓不良的血管內(nèi)皮功能損害。

葉酸；維生素B12；老年高血壓；血管內(nèi)皮功能；同型半胱氨酸

近年大量研究證實高血壓病的發(fā)生與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙密切相關(guān)[1]。血壓升高是內(nèi)皮損傷的始動因素。由于血流動力增加，引起縮血管物質(zhì)增加，擴(kuò)血管物質(zhì)減少，使血壓進(jìn)一步增加。同時，升高的血壓引起血管內(nèi)皮損傷，由其合成及分泌的內(nèi)皮素(endothelin-1, ET-1)、一氧化氮(nitric oxide, NO)、血栓素A2(thromboxane A2, TXA2)和前列環(huán)素I2(prostaglandin I2, PGI2)水平發(fā)生變化，NO/ET失調(diào)導(dǎo)致血管張力調(diào)節(jié)失衡[2-3]，又加劇血壓升高，形成惡性循環(huán)。雖然，飲食及當(dāng)前常用的降壓藥物對高血壓內(nèi)皮功能有一定改善作用，但是目前尚無特異性治療藥物。

葉酸、維生素B12屬于水溶性B族維生素，其干預(yù)研究大多集中在高同型半胱氨酸血癥的健康人群及冠心病人群[4-5]，而對于高血壓人群尤其是老年高血壓人群的有關(guān)研究甚少。故本研究擬探討葉酸、維生素B12聯(lián)合干預(yù)治療對老年高血壓患者血漿同型半胱氨酸水平及血管內(nèi)皮功能的影響，了解干預(yù)治療的可能機(jī)制，為臨床老年高血壓病的治療提供新方法和理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇來本院就診的輕、中度原發(fā)性高血壓老年患者118例，隨機(jī)分為葉酸、維生素B12聯(lián)合干預(yù)組和對照組。干預(yù)組60例，男性26例，女性34例，平均年齡(76.1±6.8)歲；對照組58例，男性25例，女性33例，平均年齡(74.2±7.3)歲。

1.2 診斷及排除標(biāo)準(zhǔn) 高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)符合1999年WHO/ISH高血壓指南[6]，入院前2周未服用葉酸、維生素B12等維生素類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性高血壓者；合并心力衰竭、糖尿病、結(jié)節(jié)病、腫瘤、血液性疾病、嚴(yán)重肝腎疾病及甲狀腺功能障礙者。

1.3 治療方法 對照組僅服用降壓、他汀類及阿司匹林等基礎(chǔ)藥物，不服用葉酸、維生素B12等影響同型半胱氨酸的藥物；干預(yù)組除上述基礎(chǔ)用藥外，于靜脈采血第2天加用葉酸5 mg/d和維生素B12250 μg/d，口服。

1.4 檢測指標(biāo)及檢測方法 2組患者均在治療前測身高、體重,所有患者入組后均于上午8:30～10:30間休息15 min后，由同一主治醫(yī)師用同一水銀柱血壓計[江蘇魚躍醫(yī)療設(shè)備股份有限公司，蘇食藥監(jiān)械(準(zhǔn))字2011第2200714號]測右臂坐位血壓3次，并計算其平均值。

常規(guī)生化檢查:靜脈采集血樣4～5 mL，以3000 r/min離心15 min，微量移液器取上清，-80 ℃保存待測?？崭寡?、糖化血紅蛋白、總膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白用Beckman LX-20型全自動生化分析儀完成測定。實驗過程中血標(biāo)本采集和相關(guān)治療經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批，并且患者均簽署知情同意書。血漿同型半胱氨酸水平(homocysteine, HCY) 檢測采用酶聯(lián)免疫法，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司；一氧化氮(nitric oxide,NO)測定采用亞硝酸還原酶法，試劑盒購自南京建成生物工程研究所，實驗步驟均嚴(yán)格按照相應(yīng)試劑盒說明書進(jìn)行。由于血漿中血栓素A2(thromboxane A2,TXA2)與前列環(huán)素l2(prostaglandin,PGI2)半衰期極短，故通過檢測TXA2與PGI2的代謝產(chǎn)物TXB2和6-keto-PGF1α來間接檢測它們的濃度[7]，應(yīng)用放射免疫法分別檢測內(nèi)皮素-1(endothelin - 1,ET-1)、血栓素B2(thromboxane B2,TXB2)和6-keto-PGF1α濃度，實驗操作按試劑盒說明書進(jìn)行。干預(yù)治療3個月后，2組患者均復(fù)查上述指標(biāo)。

1.5 肱動脈血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性舒張變化率檢測 參照Celermajer[8]等提供的方法進(jìn)行，采用美國GE Vivid 7超聲儀，由有經(jīng)驗的超聲科醫(yī)師在不知道分組的情況進(jìn)行測定。分別檢測患者休息是肱動脈內(nèi)徑和反應(yīng)性充血后肱動脈內(nèi)徑。FMD即反應(yīng)性充血前后肱動脈內(nèi)徑的變化率。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料 所有入選患者經(jīng)3個月正規(guī)降壓治療后，血壓均下降至140/90 mmHg以下，與治療前有明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。2組患者治療前后體重指數(shù)(body mass index, BMI)、血糖、血脂變化均無統(tǒng)計學(xué)差異,見表1。

表1 2組患者治療前后體重指數(shù)、血壓、血糖、血脂情況比較±s)

*P<0.05，與治療前比較， compared with before treatment

2.2 治療前后血漿同型半胱氨酸水平變化 如表2所示，2組患者治療前血漿Hcy水平及對照組治療前后Hcy水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義。然而，葉酸、維生素B12聯(lián)合干預(yù)治療后血漿Hcy水平與治療前相比有明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.01)。

表2 2組患者治療前后血漿Hcy水平比較±s)

**P<0.01，與治療前比較， compared with before treatment

2.3 治療前后血管內(nèi)皮功能比較 治療前2組患者血漿ET-1、NO、TXB2、PGF1α水平及FMD比較均無統(tǒng)計學(xué)意義。與治療前及對照組比較，葉酸、VB12聯(lián)合干預(yù)組治療后血漿ET-1、NO、TXB2、PGF1α水平變化均有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，而對照組治療前后上述指標(biāo)未見明顯統(tǒng)計學(xué)差異，見表3。

表3 2組患者治療前后血管內(nèi)皮功能比較±s)

*P<0.05，**P<0.01，與治療前比較，compared with before treatment；#P<0.05，##P<0.01，與對照組比較，compared with control group

3 討論

老年高血壓病嚴(yán)重影響老年人的健康及生活質(zhì)量，日漸增加的發(fā)病率及死亡率引起醫(yī)學(xué)界廣泛關(guān)注。老年人大動脈彈性減退、順應(yīng)性下降致其擴(kuò)張功能降低，導(dǎo)致脈壓增加；同時，研究發(fā)現(xiàn)體內(nèi)高濃度的Hcy可損傷阻力血管和容量血管的內(nèi)皮功能，使內(nèi)皮衍生的血管舒張因子生成減少[9-11]。因此，老年高血壓病伴有高同型半胱氨酸血癥者上述血管損傷表現(xiàn)更為突出。

血管內(nèi)皮釋放血管舒張因子(主要是NO)及多種血管活性物質(zhì)，起到維持血管舒張、抑制血小板聚集和平滑肌細(xì)胞增生等重要生理作用。ET-1是由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的一種強(qiáng)有力的收縮肽，具有收縮血管和促細(xì)胞增殖作用，NO/ET失調(diào)導(dǎo)致血管張力調(diào)節(jié)失衡[12-13]。TXA2和PGI2是生理活性較強(qiáng)、作用相反的血管活性物質(zhì)。TXA2主要在血小板中生成，具有強(qiáng)烈收縮血管、促血栓形成和促血小板聚集作用；PGI2主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，具有強(qiáng)烈舒張血管、抗血栓形成及抑制血小板聚集作用。TXA2和PGI2比例(T/P值)失衡后，易導(dǎo)致血管痙攣及血栓前狀態(tài)，高血流動力學(xué)狀態(tài)下血管內(nèi)皮損傷加重，引起T/P值進(jìn)一步失衡，形成惡性循環(huán)[14-15]。所以，針對于老年高血壓的治療，一方面應(yīng)考慮到適當(dāng)降壓、調(diào)脂等基礎(chǔ)治療，另一方面應(yīng)注重改善患者血管內(nèi)皮功能，以期延緩高血壓靶器官損害及動脈粥樣硬化的進(jìn)程。

本研究首次證明葉酸、維生素B12聯(lián)合輔助治療老年高血壓患者后，不僅明顯降低血漿Hcy水平，且可改善FMD障礙，降低血漿ET和TXA2水平，升高舒血管物質(zhì)NO及PGI2水平，從而保護(hù)血管內(nèi)皮功能，延緩甚至逆轉(zhuǎn)高血壓靶器官的損害及動脈粥樣硬化的進(jìn)展。我們認(rèn)為可能與以下幾方面有關(guān)：①降低高Hcy對血管內(nèi)皮的損傷。葉酸、維生素B12等B族維生素是Hcy分解過程中關(guān)鍵酶的輔助因子，其含量下降使相關(guān)酶活性降低，升高的Hcy通過損傷血管基質(zhì)、加重血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化損傷、影響血管運動調(diào)節(jié)等作用造成血管內(nèi)皮的持續(xù)性損害。本實驗通過補(bǔ)充葉酸、維生素B12降低Hcy水平，阻斷了惡性循環(huán)的啟動點。②提高舒血管因子NO和PGI2水平。血管舒張物質(zhì)的增加能夠降低全身平均動脈血壓，控制各種血管床的靜息張力，增加局部血流。③減少ET和TXA2對血管內(nèi)皮的毒性作用。

綜上所述，老年高血壓病患者存在明顯的高Hcy和血管內(nèi)皮功能障礙，口服葉酸、維生素B12輔助治療，副作用較少，不僅可有效降低血漿Hcy水平，并且能夠改善不良的血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能。

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(編校：譚玲)

Effects of folic acid and vitamin B12on plasma levels of homocysteine and arterial endothelial function in elderly patients with hypertension

SUI Li-jun1,SANG Jian2,CHAO Ya1

(1.Department of Cardiology, The Ninth People’s Hospital of Wuxi City, Wuxi 214062, China; 2.Department of Cardiology, The Fourth People’s Hospital of Wuxi City, Wuxi 214000, China)

ObjectiveTo investigate the effects of folic acid and vitamin B12on plasma levels of homocysteine (Hcy) and arterial endothelial function in elderly patients with hypertension.MethodsOne hundred and eighteen patients with mild or moderate essential hypertention were divided randomly into two groups: folic acid and vitamin B12joint intervention group (60 cases) and control group (58 cases).Before treatment (baseline) and after treatment 3 months, plasma Hcy levels and imdoxes of vascular endothelial function of patients including endothelin-1 (ET-1), nitric oxide (NO), thromboxane A2(TXA2), prostaglandin I2(PGI2) and flow mediated endothelium dependent dilation (FMD)were measured.ResultsAfter 3 months treatment. compared with those of control group and pre-therapy, the levels of Hcy, ET and TXA2decreased significantly(P<0.05) and the levels of NO and PGI2and flow mediated endothelium dependent dilation (FMD) increased markedly in the elderly patients with folic acid and vitamin B12joint intervention group (P<0.05) after 3 months. ConclusionsFolic acid and vitamin B12joint intervention not only reduce the levels plasma of Hcy, but also improve arterial endothelial function in elderly patients with hypertension.

folic acid; vitamin B12; elderly patients with hypertension; arterial endothelial function; homocysteine

隋利軍，通訊作者，男，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：心血管疾病的診治、心臟起博器的植入，E-mail：215415282@qq.com。

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1005-1678(2015)01-0125-03