抗病毒治療在肝炎相關(guān)肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)中的作用

陳勇

(貴州省黔東南州食品藥品檢驗(yàn)所，貴州 凱里 556003)

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抗病毒治療在肝炎相關(guān)肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)中的作用

陳勇

(貴州省黔東南州食品藥品檢驗(yàn)所，貴州 凱里 556003)

目的 探討抗病毒治療對(duì)肝炎后肝癌復(fù)發(fā)的作用。方法 采用前瞻性研究方法，對(duì)85例肝炎相關(guān)肝癌患者分觀察組與對(duì)照組，2組患者均給予常規(guī)肝癌根治性切除術(shù)，觀察組45例術(shù)后給予抗病毒治療，對(duì)照組40例給予常規(guī)處理，并采用ELISA法檢測(cè)血清HBV-DNA水平，免疫組化檢測(cè)組織HBeAg表達(dá)，隨訪5年，Kaplan-Meier 法統(tǒng)計(jì)比較2組的無(wú)瘤生存率及復(fù)發(fā)率，Spearmen法分析患者血清HBV-DNA與患者生存時(shí)間的相關(guān)性。結(jié)果 所有病例均獲隨訪，期間腫瘤復(fù)發(fā)66例(77.65%)，死亡58 例(68.24%)。觀察組復(fù)發(fā)率(60%)顯著低于對(duì)照組(97.5%)(P<0.05)；觀察組平均無(wú)瘤生存時(shí)間與術(shù)后1、3、5年的無(wú)瘤存活率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。觀察組血清HBV-DNA含量低達(dá)(0.0085±0.0021)×105copies /mL，顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；經(jīng)Spearmen法檢驗(yàn)組織學(xué)HBV-DNA表達(dá)與患者生存時(shí)間呈正相關(guān)(r=0.546，P<0.05)。結(jié)論 肝癌根治術(shù)后抗病毒治療能降低腫瘤復(fù)發(fā)率與血清HBV-DNA的基礎(chǔ)上提高患者的無(wú)瘤生存時(shí)間，對(duì)術(shù)前 HBV-DNA 高水平復(fù)制肝癌患者，宜盡早聯(lián)合抗病毒治療。

肝細(xì)胞肝癌；抗病毒治療；復(fù)發(fā)

肝細(xì)胞癌發(fā)病率高，肝癌的發(fā)病在全部癌癥中位居第五位，國(guó)內(nèi)外每年被確診或死亡患者高達(dá)50萬(wàn)[1]。用于治療肝癌的方法是常規(guī)肝癌根治性切除術(shù)，但是，肝癌的轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)往往降低手術(shù)的療效。研究[2]發(fā)現(xiàn)：肝癌的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)與切除術(shù)后的病灶及HBV-DNA的水平密切相關(guān)。因此，抗病毒治療在肝炎相關(guān)肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)中發(fā)揮了重要的作用，本研究將通過(guò)探討抗病毒治療后肝炎相關(guān)肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率、無(wú)瘤生存率及HBV-DNA與生存時(shí)間的相關(guān)性，旨在探討抗病毒治療在肝癌術(shù)后的可行性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 隨機(jī)選擇2010年3月到2014年2月凱里市第一人民醫(yī)院肝炎相關(guān)肝癌患者85例，入選標(biāo)準(zhǔn)[3]：①合并慢性乙型肝炎的肝癌，②根治術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤與正常肝組織界限清晰、術(shù)后標(biāo)本無(wú)癌衛(wèi)星結(jié)節(jié)、膽管與血管無(wú)腫瘤侵犯，術(shù)后隨訪3月無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)。排除標(biāo)準(zhǔn)[3]：①梅毒、艾滋病與丙型肝炎與其他嚴(yán)重并發(fā)癥及手術(shù)禁忌癥的患者，②HBV抗原(-)，術(shù)前行TACE治療、術(shù)中出血量大于1000 mL、并發(fā)自發(fā)性破裂出血、治療期間出現(xiàn)基因變異的患者、術(shù)后給予肝動(dòng)脈栓塞化療與靜脈化療患者。觀察組：45例，其中男39例，女6例，年齡：42～65歲，平均年齡(52.16±5.14)歲，其中單個(gè)腫瘤患者37例，多個(gè)腫瘤患者(腫瘤個(gè)數(shù)>1個(gè))8例，腫瘤直徑≤3 cm患者43例，腫瘤直徑>3 cm患者2例，術(shù)前ALT<80 U/L患者41例，ALT≥80 U/L患者4例，術(shù)前血清甲胎蛋白(AFP)<400 μg/L患者38例，AFP≥400 μg/L患者7例，組織學(xué)分級(jí)：低分化3例，中分化35例，高分化7例，臨床分期：I期38例，II期5例，III期2例，肝功能分級(jí)[4]：Child-Pugh A級(jí) 41例，Child-Pugh B級(jí)4例；對(duì)照組：40例，其中男36例，女4例，年齡43～64歲，平均(51.91±4.82)歲，其中單個(gè)腫瘤患者35例，多個(gè)腫瘤患者(腫瘤個(gè)數(shù)>1個(gè))5例，腫瘤直徑≤3 cm患者37例，腫瘤直徑>3 cm患者3例，術(shù)前ALT<80 U/L患者38例，ALT≥80 U/L患者2例，術(shù)前血清甲胎蛋白(AFP)<400 μg/L患者37例，AFP≥400 μg/L患者3例，組織學(xué)分級(jí)：低分化2例，中分化33例，高分化5例，臨床分期：I期34例，II期5例，III期1例，肝功能分級(jí)[4]：Child-Pugh A級(jí)38例，Child-Pugh B級(jí)2例；2組患者在性別、年齡、病情等一般情況上的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：全部患者均給予常規(guī)肝癌根治性切除術(shù)，術(shù)后每2～3個(gè)月進(jìn)行隨訪，期間檢測(cè)血清AFP(電化學(xué)發(fā)光分析法)、B超、CT等進(jìn)行腫瘤轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)。觀察組患者術(shù)后給予口服100 mg/d拉米夫定(湖北海川醫(yī)藥有限公司，批號(hào)：20120124、20130516)進(jìn)行抗病毒治療，療程：6個(gè)月以上；對(duì)照組患者術(shù)后給予常規(guī)處理。

1.2.2 ELISA和免疫組化檢測(cè)方法：采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)和免疫組化的方法對(duì)HBV-DNA進(jìn)行測(cè)定。

1.2.3 觀察指標(biāo) 全部患者采用電話、信函、門(mén)診、住院部與登門(mén)拜訪相結(jié)合的隨訪方式進(jìn)行為期5年的隨訪，所有病例均獲隨訪。

2 結(jié)果

2.1 2組患者術(shù)后腫瘤轉(zhuǎn)歸與療效之間的比較 全部患者獲隨訪，隨訪期間腫瘤復(fù)發(fā)66例(77.65%)，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的部位有：肝46例(69.70%)、肺14例(21.21%)、骨3例(4.55%)、肝與肺3例(4.56%)；死亡58例(68.24%)。觀察組平均無(wú)瘤生存時(shí)間為(25.36±5.62)月，顯著高于對(duì)照組，2組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表1)；觀察組術(shù)后1、3、5 年的無(wú)瘤存活率均顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表2，圖1)。在觀察組術(shù)后1、3、5 年的無(wú)瘤存活率比較中，HBV-DNA≥1.0×105copies /mL患者與HBV-DNA<1.0×105copies/mL患者比較無(wú)顯著性差異，而在對(duì)照組術(shù)后1、3、5 年的無(wú)瘤存活率比較中，HBV-DNA≥1.0×105copies/mL與HBV-DNA<1.0×105copies /mL比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05，見(jiàn)表3)。

表1 2組患者復(fù)發(fā)情況之間的比較

*P<0.05，與對(duì)照組相比，compared with control group

表2 2組患者術(shù)后1、3、5 年的無(wú)瘤生存情況之間的比較

*P<0.05，與對(duì)照組相比，compared with control group

圖1 2組患者術(shù)后無(wú)瘤存活率比較Fig.1 Comparison of recurrence free survival rates between two groups after surgery

組別例數(shù)生存時(shí)間[n(%)]術(shù)后1年術(shù)后3年術(shù)后5年HBV-DNA(×105copies/mL)40≥1.0(n=20)<1.0(n=20)≥1.0(n=20)<1.0(n=20)≥1.0(n=20)<1.0(n=20)對(duì)照組16(80.00)18(90.00)*9(45.00)11(55.00)*5(25.00)7(35.00)*HBV-DNA(×105copies/mL)45≥1.0(n=23)<1.0(n=22)≥1.0(n=23)<1.0(n=22)≥1.0(n=23)<1.0(n=22)觀察組20(95.65)22(95.45)14(60.87)13(59.09)10(43.48)10(45.45)

*P<0.05，與組內(nèi)同時(shí)間HBV-DNA≥1.0×105copies/mL比較，compared with HBV-DNA≥1.0×105copies/mL at the same time in same group

2.2 2組患者術(shù)后血清HBV-DNA含量之間的比較 觀察組血清HBV-DNA含量為(0.0085±0.0021)×105copies/mL，對(duì)照組(2.1540±0.2161)×105copies/mL，2組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=16.24，P<0.05)。

2.3 組織 HBV-DNA表達(dá)與患者生存時(shí)間的相關(guān)性分析 經(jīng)Spearmen法檢驗(yàn)顯示：組織HBV-DNA表達(dá)與患者生存時(shí)間呈正相關(guān)(r=0.546，P<0.05) 。肝癌組織HBsAg的免疫組化結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 HBsAg的免疫組化結(jié)果Fig.2 The immunohistochemical results of HBsAg

3 討論

肝炎相關(guān)性肝癌的臨床常規(guī)應(yīng)進(jìn)行手術(shù)治療，其中肝癌根治性切除術(shù)是治療肝癌的首選治療方法，但術(shù)后轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)率高，據(jù)研究[5]肝臟腫瘤的復(fù)發(fā)與腫瘤的大小相關(guān)，腫瘤直徑大于5 cm，術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達(dá)82.5%，而腫瘤直徑小于5 cm術(shù)后5年復(fù)發(fā)率約為51.6%，術(shù)后肝癌的高復(fù)發(fā)率使肝癌患者的死亡率顯著增高與手術(shù)療效顯著降低[6]。肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的可能原因可能：①腫瘤的生長(zhǎng)位置、腫瘤的大小與分化程度、有無(wú)包膜與淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。②腫瘤與腫瘤切除邊緣的距離，術(shù)前術(shù)后TACE、術(shù)前術(shù)后進(jìn)行輸血與輸血量多少，是否進(jìn)行腫瘤的根治性切除術(shù)。③患者的年齡、免疫能力、耐受能力及是否合并HBV感染、肝炎與肝硬化有關(guān)。研究[7-8]表明慢性肝炎、肝硬化與肝癌病情的發(fā)生與發(fā)展具有緊密的關(guān)系?；颊邫C(jī)體存在HBV病毒感染的狀態(tài)影響了肝癌術(shù)后的復(fù)發(fā)。通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)HBV標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)大部分肝炎相關(guān)性肝癌患者血清HBsAg陽(yáng)性[9]。目前，對(duì)于HBV-DNA狀況影響肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的機(jī)制尚不清楚，可能存在的2種機(jī)制主要有：①HBV感染后導(dǎo)致HBV-DNA表達(dá)異常從而使抑癌基因失活及癌基因激活。②HBV感染引起慢性肝炎、肝硬化，造成肝臟的慢性損害，引起白細(xì)胞介素如，IL-6、IL-1等炎癥因子的大量釋放，激活相關(guān)的信號(hào)通路導(dǎo)致肝細(xì)胞的癌變[10]。研究[11]表明：HBV-DNA的高表達(dá)是引起肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在分化程度相同的肝癌組織中，高HBV-DNA表達(dá)的肝癌組織具有較高的侵襲性。Rahbari等研究[12]表明HBV-DNA的復(fù)制可降低癌癥患者的免疫力，對(duì)于根治術(shù)后肝癌患者，術(shù)后進(jìn)行常規(guī)的抗病毒治療有助于改善患者的肝功能，提高患者生存率，圍術(shù)期抗病毒治療可迅速降低HBV-DNA，防止肝癌的復(fù)發(fā)。肝組織中的HBV-DNA的高水平復(fù)制與肝癌的關(guān)系密切，可能增加根治術(shù)后患者腫瘤復(fù)發(fā)的發(fā)生率[13]。因此，抗病毒治療在肝炎相關(guān)肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)中具有重要的臨床意義，探討肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)因素并予以干預(yù)、治療是提高肝癌患者無(wú)瘤生存時(shí)間與無(wú)瘤生存率的重點(diǎn)而抗病毒治療在防止術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)中具有重要的臨床價(jià)值。

本研究表明：在獲隨訪的患者中，腫瘤復(fù)發(fā)患者占77.65%，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的部位主要有肝、肺、骨等；其中死亡占68.24%，提示術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)狀況對(duì)患者的遠(yuǎn)期療效與生存時(shí)間影響重大?？共《局委熁颊吒伟┬g(shù)后復(fù)發(fā)率、HBV-DNA含量顯著低于單純根治術(shù)患者；抗病毒治療患者平均無(wú)瘤生存時(shí)間、術(shù)后1、3、5 年的無(wú)瘤存活率顯著優(yōu)于單純根治術(shù)患者；上述研究結(jié)果均提示術(shù)后抗病毒治療在肝炎相關(guān)肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)中具有重要意義，表現(xiàn)在降低肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率與HBV-DNA含量的基礎(chǔ)上提高了患者的生存時(shí)間。另一方面，單純根治術(shù)患者HBV-DNA≥1.0×105copies/mL術(shù)后1、3、5年的無(wú)瘤存活率與單純根治術(shù)患者HBV-DNA<1.0×105copies/mL比較具有顯著性差異。更提示了血清HBV-DNA水平與患者生存時(shí)間顯著相關(guān)。組織學(xué)HBV-DNA陽(yáng)性表達(dá)情況與患者生存時(shí)間呈正相關(guān)的研究結(jié)果揭示了患者生存時(shí)間越長(zhǎng)，HBV-DNA陽(yáng)性表達(dá)率越高。因此，抗病毒治療在降低術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)率、降低血清HBV-DNA水平等方面預(yù)防腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)及增長(zhǎng)患者無(wú)瘤生存時(shí)間。

綜上所述，術(shù)后抗病毒治療能顯著降低肝癌根術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)患者的無(wú)瘤生存時(shí)間與生存率，對(duì)術(shù)前 HBV-DNA≥1.0×105copies /mL 的患者應(yīng)優(yōu)先考慮進(jìn)行抗病毒治療，可顯著延長(zhǎng)患者的生存率，對(duì)術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)期療效具有重大的影響意義。

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(編校：譚玲)

Role of antiviral treatment in hepatitis related liver cancer recurrence

CHEN Yong

(Institute for Food and Drug Control of Guizhou Provincial Qiandongnan, Kaili 556003, China)

ObjectiveTo discuss the role of antiviral treatment in hepatitis related recurrence of liver cancer.Methods85 cases of hepatitis-related liver cancer patients which accepted the prospective study were divided into observation group and control group.The two groups of patients were all accepted hepatic curative resection treatment.45 cases in observation group accepted antiviral therapy, while 40 cases in control group accepted conventional treatment.Serum HBV-DNA were detected by ELISA, HBeAg were detected by immunohistochemistry.Follow-up of 5 years, free survival rate which analyzed by Kaplan-Meier method and recurrence rate were compared between two groups.The correlation beween HBV-DNA in serum and survival time were analysed by Spearmen method.ResultsAll cases received follow-up, 66 patients relapsed which accounted for 77.65%, 58 patients died which accounted for 68.24%.The recurrence rate of observation group which was 60%,it was lower than control group (97.5%).The average survival time and the 1-,3- and 5-year recurrence disease free survival rates of observation group was significantly higher than control group (P<0.05).Serum HBV-DNA of observation group which was (0.0085±0.0021)×105copies /mL was significantly lower than the control group (P<0.05).By Spearmen method, histological HBV-DNA expression and patient survival time had positively correlation (r=0.546,P<0.05). ConclusionAnti-viral therapy after hepatic curative resection treatment can reduce the recurrence rate, reduce the serum HBV-DNA,improve disease-free survival time.The liver cancer patients with high levels of HBV-DNA replication should be combined with antiretroviral therapy as soon as possible.

hepatocellular carcinoma; antiviral treatment; recurrence

陳勇，男，學(xué)士，研究員 ，研究方向：肝病，E-mail：chenyong1232@163.com。

R575.1

A

1005-1678(2015)01-0097-03