二氫青蒿素對兔耳增生性瘢痕增生的影響研究

楊今言,林琳

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 皮膚科，新疆 烏魯木齊 830063；2.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 臨床外科，北京 100730)

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二氫青蒿素對兔耳增生性瘢痕增生的影響研究

楊今言1,林琳2

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 皮膚科，新疆 烏魯木齊 830063；2.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 臨床外科，北京 100730)

目的 研究二氫青蒿素對兔耳增生性瘢痕增生的影響。方法 選取20只成年新西蘭大耳白兔建立兔耳增生性瘢痕動物模型，待傷口上皮化后，將其隨機分成兩組，每組10只。對照組灌胃給予10 mL的生理鹽水，實驗組灌胃給予10 mL的二氫青蒿素，1次/天，連續(xù)給予1周。記錄觀察術(shù)后20 d和50 d 2組兔耳瘢痕的發(fā)生和兔耳瘢痕的大小。結(jié)果 對照組兔耳瘢痕的發(fā)生率大于實驗組兔耳瘢痕的發(fā)生率,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，表明二氫青蒿素具有降低兔耳瘢痕發(fā)生的療效；對照組兔耳瘢痕大于實驗組兔耳瘢痕,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.050)，表明二氫青蒿素具有治療兔耳瘢痕的作用。結(jié)論 二氫青蒿素對兔耳增生性瘢痕具有顯著的療效，作為一種有效的藥物，值得對其做進(jìn)一步的研究。

二氫青蒿素；增生性瘢痕；兔耳瘢痕模型

增生性瘢痕是在人體遭受嚴(yán)重的皮膚創(chuàng)傷后，由于病理性的愈合而造成的突于皮膚表面的鮮紅色瘢痕。由于瘢痕增生的不可控制，常常給患者帶來巨大的影響，嚴(yán)重的可以影響患者的生活，給患者的心理帶來巨大的壓力。增生性瘢痕是創(chuàng)傷后皮膚美容整形的一大難題，目前尚無有效的治療方法，常用的傳統(tǒng)治療方法有類固醇激素注射，手術(shù)切除等。但由于其副作用大，效果不顯著而且易復(fù)發(fā)給患者帶來了嚴(yán)重的影響[1]。最近的新研究報道顯示青蒿素類物質(zhì)具有抑制成纖維細(xì)胞增生的作用，能夠抑制瘢痕的發(fā)生和發(fā)展。因此，本文通過選取20只新西蘭大白兔建立瘢痕動物模型，研究青蒿素衍生物—二氫青蒿素對兔耳增生性瘢痕增生的影響，從而為臨床瘢痕防治工作提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實驗動物 新西蘭大白兔20只，雌性11只，雄性9只，平均體質(zhì)量(2.7±0.5)kg，兔耳健全，由北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院動物實驗室提供。

1.2 藥品 二氫青蒿素(北京萬輝雙鶴藥業(yè)有限公司，純度99.99%， 批號：H10970338)。

1.3 方法

1.3.1 兔耳瘢痕動物模型的建立[2]：將20只新西蘭大白兔用30%戊巴比妥鈉做耳緣靜脈麻醉，麻醉成功后，用消毒后的普通外科手術(shù)刀在左耳中心處無血管的部位，切一個1 cm3×1 cm3的切口，深至兔耳軟骨，切好后用灼燒的鐵片對傷口進(jìn)行止血，手術(shù)完成。

1.3.2 待傷口上皮化后，將20只新西蘭大白兔隨機分成兩組，每組10只。對照組灌胃給予10 mL的生理鹽水，實驗組灌胃給予10 mL的二氫青蒿素，1次/天，連續(xù)給予1周。本實驗嚴(yán)格遵循《實驗動物保護(hù)條例》。

1.4 觀察指標(biāo) 分別觀察20 d和50 d后兔耳瘢痕的發(fā)生和兔耳瘢痕的大小。愈合的皮膚高于正常皮膚2 mm，即為發(fā)生瘢痕增生。

2 結(jié)果

2.1 兔耳瘢痕發(fā)生情況 對照組正常兔耳及實驗組瘢痕增生兔耳見圖1。實驗組：鏡下顯示真皮層厚度約為正常真皮層厚度的2.0倍，成纖維細(xì)胞數(shù)量明顯減少，膠原纖維束間有較大的空隙；對照組：鏡下顯示瘢痕組織真皮層明顯增厚，為周邊正常真皮層厚度的4倍，主要是大量成行纖維細(xì)胞增殖，膠原纖維多而致密粗大。對照組兔耳瘢痕增生發(fā)生率大于實驗組兔耳瘢痕增生率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，表明二氫青蒿素具有能夠顯著地抑制兔耳瘢痕，見表1。

圖1 2組兔耳瘢痕增生比較Fig.1 Comparison of hypertrophic scar in rabbit ears of two groups

組別 例數(shù)發(fā)生瘢痕增生未發(fā)生瘢痕增生總發(fā)生率對照組1010(100.00%)0(0.00%)10(100.00%)實驗組103(30.00%)7(70.00%)3(30.00%)*

*P<0.05，與對照組相比，compared with control group

2.2 兔耳瘢痕情況 對照組兔耳瘢痕超過1 cm3的發(fā)生率大于實驗組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，表明二氫青蒿素對兔耳瘢痕的增生有顯著地療效。見表2。

表2 2組兔耳瘢痕情況對比[n(%)]

*P<0.05，與對照組相比，compared with control group

3 討論

增生性瘢痕是皮膚真皮損傷后結(jié)締組織過度增生而形成的病理結(jié)構(gòu)，以膠原過度沉積為其病理特征。增生性瘢痕的發(fā)生與多種因素有關(guān)，傷口的感染，缺氧，化膿，個人的體質(zhì)和遺傳，這些因素最終都會導(dǎo)致成纖維細(xì)胞的過度增生，膠原纖維的過度分泌，影響正常傷口的愈合[3]，最終導(dǎo)致增生性瘢痕的形成和發(fā)展。因此,抑制成纖維細(xì)胞的過度增生可以有效地抑制增生性瘢痕的形成和發(fā)展，尋找一種有效安全副作用少的治療方法已經(jīng)成為治療增生性瘢痕的迫切需要[4]。

在我國中醫(yī)學(xué)中有著許多療效顯著但是治療機制尚未闡明的藥物[5]。二氫青蒿素就是一類具有抗瘧作用，抑制腫瘤形成作用，抑制成纖維細(xì)胞增生作用的藥物。二氫青蒿素屬于青蒿素類，是青蒿素的衍生物，具有比青蒿素更強的療效和安全性[6-7]。由于二氫青蒿素具有顯著的抑制成纖維細(xì)胞增生的作用，因此具有抑制增生性瘢痕形成和發(fā)展的作用。賀光照[8]等首次應(yīng)用青蒿素治療增殖性瘢痕，發(fā)現(xiàn)局部應(yīng)用青蒿素霜劑具有明顯抗瘢痕作用，治療1～3個月后瘢痕紅、癢痛癥狀減輕或消失，瘢痕質(zhì)地變軟、變平，有效率達(dá)88%。隨后體外培養(yǎng)證明青蒿素呈劑量和時間依賴性地抑制成纖維細(xì)胞的增殖[9]?？缀愕萚10]認(rèn)為青蒿素抑制瘢痕成纖維細(xì)胞增殖的機制可能通過誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞凋亡而形成的。李偉等[11]將青蒿琥酯注射到局部瘢痕內(nèi)，可見青蒿琥酯組兔耳瘢痕組織中膠原含量較對照組明顯減少。

因此本文對二氫青蒿素抑制增生性瘢痕形成的影響進(jìn)行了研究，結(jié)果表明，對照組兔耳瘢痕的發(fā)生率大于實驗組兔耳瘢痕的發(fā)生率，對照組兔耳瘢痕體積大于實驗組兔耳瘢痕，二氫青蒿素具有治療兔耳瘢痕的作用。分析二氫青蒿素抑制瘢痕增生的作用主要有2個，一個是抑制成纖維細(xì)胞的增生，由于瘢痕形成的主要原因在于成纖維細(xì)胞的過度增生，導(dǎo)致瘢痕突出于皮膚表面，形成瘢痕疙瘩，屬于一種病理性的增生形式；二是具有顯著地抑制成纖維細(xì)胞膠原蛋白的分泌，顯微鏡觀察瘢痕發(fā)現(xiàn)病理性瘢痕中的膠原纖維多，排列不整齊不規(guī)則，這些都是由于成纖維細(xì)胞過度分泌膠原蛋白導(dǎo)致。本研究表明二氫青蒿素顯著的抑制增生性瘢痕形成，能夠降低其發(fā)生率，并且具有改善瘢痕的作用，縮小瘢痕。由于其療效顯著，值得進(jìn)一步對其進(jìn)行臨床試驗和療效觀察。

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(編校：王冬梅)

Study the effect of dihydroartemisinin on proliferation of hyperplastic scar in rabbit ears

YANG Jin-yan1,LIN Lin2

(1.Department of Dermatology, The Second Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumchi 830063, China;2.Department of Clinical Surgery, Beijing Union Medical College, Beijing 100730, China)

ObjectiveTo study the effect of dihydroartemisinin on proliferation of hyperplastic scar in rabbit ears.Methods20 New Zealand white rabbits were chosed to establish the models of hyperplastic scar in rabbit ears.The rabbits were randomly divided into two groups after epithelization,10 rabbits in each group.The control group was taken normal saline 10 mL and experimental group was taken dihydroartemisinin 10 mL by intragastric administration,taking once times a day for a week.Happening of rabbits ears scars and size of rabbits ears scars of two groups were recorded and observed 20～50 days after operation.ResultsThe incidence of rabbits ears scars of control group was higher than that of experimental group, the difference was statistically significant(P<0.05),which indicated that dihydroartemisinin could reduce rabbits ears scars happening frequencies significantly;Size of rabbits ears scars of control group was bigger than that of experimental group,the difference was statistically significant(P<0.05),which indicated that dihydroartemisinin had the function of treating rabbits ears scars. ConclusionDihydroartemisinin has significant curative effects on the treatment of rabbit ears hyperplastic scar,and as a kind of effective drug,it is worthy of further study.

dihydroartemisinin; hyperplastic scar; of rabbits ears scar model

2009博士點基金(20091106120052)

楊今言，女，研究生，主治醫(yī)師，研究方向：皮膚美容及皮膚結(jié)締組織病，E-mail：qch1821460093@163.com。

R619+.9

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1005-1678(2015)01-0089-02