復(fù)方鱉甲軟肝方血清防治肝纖維化作用機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究

周立文,葛偉偉,張雅麗,胡義揚(yáng)

(1.海南省瓊中人民醫(yī)院 藥劑科，海南 瓊中 572900；2.臺(tái)州市中心醫(yī)院 骨二科，浙江 臺(tái)州 317004；3.上海市中醫(yī)藥大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)系，上海 201203)

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復(fù)方鱉甲軟肝方血清防治肝纖維化作用機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究

周立文1,葛偉偉2,張雅麗2,胡義揚(yáng)3

(1.海南省瓊中人民醫(yī)院 藥劑科，海南 瓊中 572900；2.臺(tái)州市中心醫(yī)院 骨二科，浙江 臺(tái)州 317004；3.上海市中醫(yī)藥大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)系，上海 201203)

目的 探討復(fù)方鱉甲軟肝方血清防治肝纖維化的作用機(jī)制。方法 將45只雄性SD大鼠按照1:1:1的比例隨機(jī)均分為正常組、模型組及復(fù)方鱉甲軟肝片組(FFBJRGP組)，正常組皮下注射橄欖油3 mL/(kg·d)，并以1g/(kg·d)的劑量灌服蒸餾水，連續(xù)6周；模型組皮下注射以橄欖油配制的40%的CCl4構(gòu)建大鼠肝纖維化模型，并以1 g/(kg·d)的劑量灌服蒸餾水，連續(xù)6周；FFBJRGP組皮下注射以橄欖油配制的40%CCl4，3 mL/(kg·d)，并以1g/(kg·d)的劑量灌服復(fù)方鱉甲軟肝片，連續(xù)6周。比較3組血清相關(guān)指標(biāo)、環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)mRNA、COX-2蛋白、鼠抗α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)、血栓烷B2(TXB2)、6-酮-前列腺素F1α(6-K-PGF1α)及TXB2/6-K-PGF1α水平。結(jié)果 模型組與FFBJRGP組總蛋白、AST及ALT水平均顯著高于正常組(P<0.05)，白蛋白水平均顯著低于正常組(P<0.05)；FFBJRGP組總蛋白、AST及ALT水平均顯著低于模型組(P<0.05)，白蛋白水平顯著高于模型組(P<0.05)。模型組與FFBJRGP組COX-2mRNA、COX-2蛋白、α-SMA評(píng)分均顯著高于正常組(P<0.05)，F(xiàn)FBJRGP組上述指標(biāo)評(píng)分均顯著低于模型組(P<0.05)。正常組與FFBJRGP組TXB2、TXB2/6-K-PGF1α水平均顯著小于模型組(P<0.05)，3組6-K-PGF1α水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 復(fù)方鱉甲軟肝方可有效改善肝纖維化大鼠肝功能，其通過降低肝纖維化大鼠COX-2水平可能是其防治肝纖維化的作用機(jī)制之一。

復(fù)方鱉甲軟肝方；肝纖維化；環(huán)氧合酶-2；肝功能；大鼠

肝纖維化(hepatic fibrosis，HF)是由各種肝損傷因素引起的肝內(nèi)彌漫性細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)成分過度沉積的一種病理過程，是肝硬化的前期階段[1]。新近研究表明[2-3]，環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)在慢性肝炎、肝纖維化以及肝硬化甚至肝細(xì)胞癌變等的發(fā)生與發(fā)展過程中扮演著十分重要的角色。基礎(chǔ)試驗(yàn)研究表明，COX-2介導(dǎo)的炎性反應(yīng)參與肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cell，HSC)的活化過程并影響肝竇微循環(huán)過程，通過多路徑參與到肝纖維化的發(fā)生及發(fā)展過程中[4-6]。復(fù)方鱉甲軟肝片是當(dāng)前臨床上用于肝病防治的一種常見的中藥制劑，筆者觀察發(fā)現(xiàn)，該中藥制劑可顯著改善CCl4誘導(dǎo)肝纖維化大鼠肝組織炎癥程度以及肝纖維化程度，且可以通過對(duì)腎素血管緊張素系統(tǒng)的抑制而產(chǎn)生作用。為了更深層次地探討復(fù)方鱉甲軟肝片治療肝纖維化的機(jī)制，本文基于前期研究，觀察其對(duì)肝纖維化大鼠肝組織COX-2水平的影響情況，現(xiàn)將試驗(yàn)結(jié)果報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 取45只雄性SD大鼠，SPF級(jí)，體質(zhì)量195～220 g，平均(208.28±11.39)g；均購(gòu)自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物合格證號(hào)：SCXK(滬)2000A033，品系代碼：101。本實(shí)驗(yàn)遵循《實(shí)驗(yàn)動(dòng)物保護(hù)條例》。

1.2 實(shí)驗(yàn)藥物及試劑 復(fù)方鱉甲軟肝片(內(nèi)蒙古福瑞醫(yī)療科技有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字19991011號(hào))，CCl4(南京化學(xué)試劑有限公司生產(chǎn))，兔抗COX-2多克隆抗體(美國(guó)Noemarkers公司生產(chǎn)),COX-2 mRNA原位雜交試劑盒、鼠抗α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)單克隆抗體(上海億欣生物科技有限公司生產(chǎn))，血栓烷B2、6-酮-前列腺素F1α放射免疫試劑盒(北京泰格科信生物科技有限公司生產(chǎn))，EnVision免疫組化試劑盒(美國(guó)DAKO公司生產(chǎn))。

1.3 動(dòng)物造模及分組 將45只雄性SD大鼠按照1:1:1的比例隨機(jī)地均分為正常組、模型組及復(fù)方鱉甲軟肝片組，每組均為15只。各組大鼠處理情況：正常組皮下注射橄欖油，3 mL/(kg·d)，并以1 g/(kg·d)的劑量灌服蒸餾水，連續(xù)6周；模型組皮下注射以橄欖油配制的40%的CCl4構(gòu)建大鼠肝纖維化模型，并以1g/(kg·d)的劑量灌服蒸餾水，連續(xù)6周；FFBJRGP組皮下注射以橄欖油配制的40%CCl4，3 mL/(kg·d)，并以1g/(kg·d)的劑量灌服復(fù)方鱉甲軟肝片，連續(xù)6周。3組大鼠均自由飲水以及標(biāo)準(zhǔn)飼料喂養(yǎng)。末次給藥第2天于空腹?fàn)顟B(tài)下進(jìn)行麻醉，并處死，然后取部分肝組織采用濃度為4%的多聚甲醛進(jìn)行固定，用石蠟進(jìn)行常規(guī)包埋，并免疫組化觀察。部分肝組織加入9:1的無水乙醇研磨之后用0.9%的生理鹽水制成勻漿，于4 ℃條件下離心取上清液，用于檢測(cè)TXB2以及6-K-PGF1α。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 血清相關(guān)指標(biāo)：實(shí)驗(yàn)前，大鼠應(yīng)禁食12h。稱重之后采用濃度為10%的水合氯醛進(jìn)行麻醉(給藥劑量為4 mL/kg)，腹主動(dòng)脈取血，靜置1 h之后，于3000 r/min的轉(zhuǎn)速調(diào)節(jié)下離心20 min，然后分離血清，采用全自動(dòng)生化分析儀對(duì)血清中總蛋白、白蛋白、AST及ALT水平進(jìn)行檢測(cè)分析。

1.4.2 COX-2mRNA檢測(cè)：采用原位雜交方法進(jìn)行檢測(cè)[7]，評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：陽性染色主要表現(xiàn)為細(xì)胞漿著色。

1.4.3 COX-2蛋白檢測(cè)：采用免疫組化法進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自中杉金橋，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：陽性染色主要表現(xiàn)為細(xì)胞漿及細(xì)胞膜呈棕黃色著色。

1.4.4 α-SMA檢測(cè)：采用免疫組化法進(jìn)行檢測(cè)，陽性表達(dá)主要為細(xì)胞漿呈棕黃色。陽性強(qiáng)度判定標(biāo)準(zhǔn)：不著色者為0分，著色淡者為1分，中等著色者為2分，著色較深者為3分；著色細(xì)胞陽性范圍為：無著色為0分，著色陽性細(xì)胞小于1/3者為1分，著色陽性細(xì)胞1/3～1/2為2分，著色陽性細(xì)胞>1/2者為3分。將每張切片著色程度與著色細(xì)胞陽性范圍得分各自加和，為最終得分[7-8]。

2 結(jié)果

2.1 各組大鼠血清相關(guān)指標(biāo)水平對(duì)比 模型組與FFBJRGP組總蛋白、AST及ALT水平均顯著高于正常組(P<0.05)，白蛋白水平均顯著低于正常組(P<0.05)；FFBJRGP組總蛋白、AST及ALT水平均顯著低于模型組(P<0.05)，白蛋白水平顯著高于模型組(P<0.05)，見表1。

表1 各組大鼠血清相關(guān)指標(biāo)水平比較±s)

*P<0.05，與正常組比較，compared with control group；#P<0.05，與模型組比較，compared with model group

2.2 各組大鼠肝組織COX-2mRNA、COX-2蛋白及α-SMA蛋白評(píng)分對(duì)比 模型組與FFBJRGP組COX-2mRNA、COX-2蛋白、α-SMA評(píng)分均顯著高于正常組(P<0.05)，F(xiàn)FBJRGP組上述指標(biāo)評(píng)分均顯著低于模型組(P<0.05，見表2)。

表2 各組大鼠肝組織COX-2mRNA、COX-2蛋白及α-SMA蛋白評(píng)分比較，分)

*P<0.05，與正常組比較，compared with control group；#P<0.05，與模型組比較，compared with model group

2.3 各組大鼠肝組織TXB2、6-K-PGF1α及TXB2/6-K-PGF1α水平對(duì)比 正常組與FFBJRGP組TXB2、TXB2/6-K-PGF1α水平均顯著小于模型組(P<0.05)，3組6-K-PGF1α水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表3)。

表3 各組大鼠肝組織TXB2、6-K-PGF1α及TXB2/6-K-PGF1α水平比較

*P<0.05，與正常組比較，compared with control group；#P<0.05，與模型組比較，compared with model group

3 討論

肝纖維化主要病理特征為ECM過度沉積、肝竇毛細(xì)血管化以及竇周纖維化，屬于一個(gè)非常復(fù)雜的發(fā)展過程[8]。大量臨床研究證實(shí)[9-10]，復(fù)方鱉甲軟肝片能夠有效控制該過程的進(jìn)展。中藥抗肝纖維化的作用是多元及多靶點(diǎn)的，這是由于中藥不同組分可以針對(duì)不同的病理環(huán)節(jié)來發(fā)揮調(diào)節(jié)功能。到目前為止，我國(guó)多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)以及生物學(xué)的方法探討多種防治肝纖維化的中藥，包括：清熱利濕方、益氣活血方、疏肝健脾方、活血滲濕方以及軟堅(jiān)散結(jié)方等藥劑。根據(jù)陳磊等研究證實(shí)[11]，復(fù)方中藥抗纖維化的藥理作用主要包括護(hù)肝、活血化瘀、改善微循環(huán)、抑制HSC活化、促進(jìn)ECM的降解以及促進(jìn)HSC凋亡等。本研究主要采用內(nèi)蒙古福瑞醫(yī)療科技有限公司生產(chǎn)的中藥制劑復(fù)方鱉甲軟肝片防治肝纖維化，主要對(duì)其防治肝纖維化的機(jī)制進(jìn)行探討。

3.1 復(fù)方鱉甲軟肝片的組方依據(jù) 中醫(yī)認(rèn)為，肝藏血、主疏泄以及體陰而用陽，此特性不僅確保了機(jī)體正常的氣機(jī)升降以及血運(yùn)情況，而且還可稱為淤血形成的生理學(xué)基礎(chǔ)[12-13]。在慢性肝病的演變過程之中，濕熱邪毒為一個(gè)十分重要的致病源，而血瘀則是其主要病理產(chǎn)物。復(fù)方鱉甲軟肝片主要由鱉甲、三七、赤芍、冬蟲夏草、連翹及板藍(lán)根等組成，具有益氣養(yǎng)血、化瘀解毒以及軟堅(jiān)散結(jié)等功效，是治療肝纖維化的中成藥。該中成藥治療肝纖維化的機(jī)制主要包括[14]：減少肝內(nèi)組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinases,TIMPs)的表達(dá)，進(jìn)而使得基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)的生物活性顯著增強(qiáng)，并從基因轉(zhuǎn)錄水平上誘導(dǎo)多種MMPs的生成，從而達(dá)到降解過度沉積的ECM及軟化肝臟之目的；明顯抑制HSC活化、增殖的功能，促進(jìn)活化HSC的凋亡從而減少ECM的產(chǎn)生，因此有阻止慢性肝病肝纖維化的發(fā)生和進(jìn)展之作用。慢肝解郁膠囊由柴胡、白芍、茯苓、白術(shù)等藥物組成，具有疏肝解郁、健脾養(yǎng)血之功。用于遷延性肝炎或慢性肝炎的治療，在緩解肝區(qū)脹痛、胸悶不舒、食欲不振、腹脹等癥狀方面療效顯著。

3.2 復(fù)方鱉甲軟肝片對(duì)肝纖維化大鼠肝功能的影響 血清中轉(zhuǎn)氨酶水平的高低能夠很好地間接反映干細(xì)胞受損程度，是臨床肝病診斷中非常重要的一種生化指標(biāo)。已有大量臨床研究證實(shí)，肝纖維化患者血清中AST水平呈顯著上升的變化趨勢(shì)，主要表現(xiàn)為AST/ALT大于2[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方鱉甲軟肝片可顯著降低大鼠血清中AST及ALT水平，且使2者水平恢復(fù)至正常水平。同時(shí)，復(fù)方鱉甲軟肝片可使得血清中總蛋白及白蛋白水平升高，且與正常水平相接近。本研究結(jié)果顯示，該藥物組分具有護(hù)肝、修復(fù)肝細(xì)胞受損以及降低轉(zhuǎn)氨酶活性等藥理功能。

3.3 復(fù)方鱉甲軟肝片防治肝纖維化的作用機(jī)制 COX-2屬于前列腺素(prostaglandin,PG)合成酶的一種亞型，同時(shí)也屬于血栓素A2(thromboxane,TXA2)的限速酶。主要在炎性因子及細(xì)胞因子的刺激條件下高水平表達(dá)，然后促使PG的合成，后者則可直接使得微血管循環(huán)發(fā)生障礙而致使血管內(nèi)皮受損，通透性增大，白細(xì)胞從血循環(huán)滲出，啟動(dòng)炎癥的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而參與到多種細(xì)胞以及組織的炎性反應(yīng)過程中。當(dāng)各種致病因素導(dǎo)致肝臟受損時(shí)，Kupffer細(xì)胞被激活而產(chǎn)生TNF-α、IL-1、IL-6等大量的細(xì)胞因子，上述細(xì)胞因子能夠誘導(dǎo)COX-2的表達(dá)及PG的生成，從而參與到肝臟的炎性損傷過程[16]。作為前炎癥介質(zhì)的PGE2與TXB2促進(jìn)炎癥細(xì)胞發(fā)生浸潤(rùn)作用，同時(shí)還能夠?qū)F-κB的水平起到調(diào)節(jié)作用，其又可以通過增強(qiáng)炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-18、IL-1以及干擾素γ等的轉(zhuǎn)錄上調(diào)COX-2的表達(dá)水平，從而形成一種正反饋環(huán)路，擴(kuò)大炎性反應(yīng)范圍，使得炎癥過程明顯延長(zhǎng)，最終產(chǎn)生更嚴(yán)重的肝受損。COX-2介導(dǎo)的炎性反應(yīng)還參與到HSC的活化過程以及對(duì)肝竇微循環(huán)存在一定的影響，通過多條路徑參與到肝纖維化的發(fā)生及發(fā)展過程之中。相關(guān)臨床研究證實(shí)，CCl4所導(dǎo)致的慢性肝損傷大鼠的進(jìn)展過程中COX-2水平顯著上升[16]。國(guó)內(nèi)研究者證實(shí)[17]，CCl4誘導(dǎo)肝硬化大鼠模型TXB2及PGE2較正常組顯著上升，應(yīng)用COX-2抑制劑后兩者水平均顯著下降且TXB2在調(diào)節(jié)門脈壓力方面發(fā)揮著極為重要的作用。國(guó)外一項(xiàng)研究[18]表明，慢性肝炎以及肝硬化患者的肝組織中COX-2水平隨著肝纖維化的嚴(yán)重程度的增大而增加。應(yīng)用COX-2抑制劑能夠?qū)ρ装Y介質(zhì)進(jìn)行抑制，減少HSC活化以及膠原的產(chǎn)生，具有非常明顯地抗纖維化功能。本研究結(jié)果顯示，模型組與FFBJRGP組COX-2mRNA、COX-2蛋白、α-SMA評(píng)分均顯著高于正常組(P<0.05)，F(xiàn)FBJRGP組上述指標(biāo)評(píng)分均顯著低于模型組(P<0.05)，此結(jié)果提示COX-2可能參與CCl4肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展過程。此外，正常組與FFBJRGP組TXB2、TXB2/6-K-PGF1α水平均顯著小于模型組(P<0.05)，3組6-K-PGF1α水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，復(fù)方鱉甲軟肝方可有效改善肝纖維化大鼠肝功能，其通過降低肝纖維化大鼠COX-2水平可能是其防治肝纖維化的作用機(jī)制之一。

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(編校：王儼儼，吳茜)

Experimental study on role of Fufangbiejiaruanganfang in serum prevention and controlling of liver fibrosis and its mechanism

ZHOU Li-wen1,GE Wei-wei2,ZHANG Ya-li2,HU Yi-yang3

(1.Department of Pharmacy, People’s Hospital of Qiongzhong, Qiongzhong 572900, China; 2.Department of Second Orthopedics,Taizhou Central Hospital, Taizhou 317004, China; 3.Department of Clinical Medicine, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China)

ObjectiveTo explore the role of Fufangbiejiaruanganfang in serum prevention and controlling of the liver fibrosis and its mechanism.Methods45 male SD rats were randomly divided into normal group, model group and Fufangbiejiaruanganpian group (FFBJRGP group) by proportion of 1:1:1, and normal group were injected olive oil, 3 mL/(kg·d), and distilled water of 1 g/(kg·d) were gavaged for 6 weeks; the model group were subcutaneously injected with 40% CCl4prepared by olive oil 3 mL/(kg·d) to construct the model of liver fibrosis in rats, and distilled water of 1g/(kg·d) were gavaged for 6 weeks; FFBJRGP group were injected with 40%CCl4prepared by olive oil 3 mL/(kg·d), and Fufangbiejiaruanganpian of 1 g/(kg·d) were gavaged for 6 consecutive weeks.Related indexes, serum COX-2mRNA, COX-2 protein, α-SMA, TXB2, 6-K-PGF1αand TXB2/6-K-PGF1αlevels were compared among the three groups.ResultsTotal protein, AST and ALT levels in model group and FFBJRGP group were significantly higher than those in normal group (P< 0.05), albumin levels were significantly lower than that in normal group (P< 0.05); total protein, AST and ALT levels in FFBJRGP group were significantly lower than those in model group (P< 0.05), albumin level was significantly higher than that in model group (P<0.05).COX-2 mRNA, COX-2 protein, α-SMA scores in model group and FFBJRGP group were significantly higher than those in normal group (P<0.05), the above scores in FFBJRGP group were significantly lower than those in model group (P<0.05).The levels of TXB2and TXB2/6-K-PGF1αin normal group and FFBJRGP group were significantly lower than those in model group (P< 0.05), there were no statistically significant differences of 6-K-PGF1αlevels in three groups. ConclusionFufangbiejiaruanganfang could effectively improve hepatic function in rats with hepatic fibrosis, reduce the level of COX-2 in rat liver fibrosis may be one of mechanisms on prevention and treatment of liver fibrosis.

Fufangbiejiaruanganfang; liver fibrosis; cyclooxygenase -2; liver function; rats

國(guó)家自然科學(xué)基金(30973924/H2814)

周立文，男，本科，副主任藥師，藥劑科主任，研究方向：醫(yī)院藥學(xué)，E-mail：qch1821460050@163.com。

R575

A

1005-1678(2015)01-0060-04