左氧氟沙星中間體s— （+）—2—氨基丙醇研究

摘 要：s- （+）-2-氨基丙醇是一類重要的手性砌塊也是左氧氟沙星的關(guān)鍵中間體。從氨基酸酯化還原法、直接還原法、催化加氫法以及生物催化法等幾個(gè)方面系統(tǒng)介紹了手性s-（+）2-氨基丙醇合成研究進(jìn)展。

關(guān) 鍵 詞：手性化合物； s-2-氨基丙醇；中間體

中圖分類號(hào)：TQ 226.34 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A 文章編號(hào)： 1671-0460（2015）09-2175-02

Abstract： Chiral s-（+）2-aminopropanol is pharmaceutical intermediate of levofloxacin. In this paper，seveal synthetic routes of s-（+）-2 –aminopropanol were described。

Key words： Chiral compounds；S-2-Aminopropanol；Pharmaceutical intermediate

手性藥物由于其獨(dú)特的療效，具有巨大的經(jīng)濟(jì)價(jià)值而越來越受到重視，其中手性醇作為重要中間體在藥物合成中有著重要地位[1，2]。S-（+）-2-氨基丙醇是合成抗菌藥左氧氟沙星的重要中間體[3]。左氧氟沙星是喹諾酮類抗菌藥，具有廣譜、口服有效、副作用較少等優(yōu)點(diǎn)。在生產(chǎn)制備S- （+）-2-氨基丙醇的技術(shù)中有化學(xué)法和生物法兩種?；瘜W(xué)法生產(chǎn)S-2-氨基丙醇生產(chǎn)工藝多采用氨基酸酯還原法來得到，例如采用KBH4還原L-丙氨酸乙酯，生物法多采用微生物或生物酶來生產(chǎn)。

1 氨基酸酯化還原法

先將丙氨酸酯化生成氨基酸酯，再利用強(qiáng)還原劑還原氨基酸酯制取相應(yīng)氨基醇是目前國內(nèi)化學(xué)合成2-氨基丙醇主要途徑（圖1）。

陳天豪[4]采用 L-丙氨酸為原料，先與鹽酸成鹽，產(chǎn)物減壓濃縮除去水份，殘留物用工業(yè)乙醇溶解，加入苯-乙醇混合液回流酯化，然后利用苯-水-乙醇三元共沸去除水層。酯化完全后 ，將得到的L-丙氨酸乙酯鹽酸鹽的乙醇液冷卻，再用Na2CO3作除酸劑中和所含鹽酸，最終產(chǎn)物為收率81.9% 。陳坤[5]采用L-丙氨酸，冰鹽浴冷卻 ，5 ℃以下滴加氯化亞砜進(jìn)行酯化反應(yīng)生成L-2-氨基丙酸乙酯鹽酸鹽，再用硼氫化四甲基銨作還原劑，還原 L-2-氨基丙酸乙酯鹽酸鹽制取S-2-氨基丙醇，在最佳反應(yīng)溫度45 ℃下，反應(yīng)3～4 h， 產(chǎn)物收率為98.6 %。王曉影[6]采用圖1合成路線，以R-2-氨基丙酸為原料，先與乙醇酯化生成R-2-氨基丙酸乙酯，再用Na2CO3中和多余硫酸，過濾取上清液，再與NaBH4反應(yīng)5 h，經(jīng)過處理得到收率大于80%，光學(xué)純度100%的R-2-氨基丙醇。楊運(yùn)旭[7] 首先采用L-氨基丙酸為原料，與甲醇反應(yīng)得到淺黃色粘稠狀物L(fēng)-氨基丙酸甲酯，然后加入KBH4在45 ℃反應(yīng)3 h，最終得到產(chǎn)率70%。的產(chǎn)物。這類方法工藝路步驟較多采用較為昂貴的強(qiáng)還原劑NaBH4、LiAlH4等，生產(chǎn)成本較高，另外反應(yīng)所需要的安全條件，產(chǎn)物的分離難度也嚴(yán)重限制了在工業(yè)生產(chǎn)中的應(yīng)用。

2 直接還原法

直接還原法是將相應(yīng)光學(xué)活性的丙氨酸或其衍生物進(jìn)行還原，工業(yè)生產(chǎn)使用還原劑主要有LiBH4、NaBH4、KBH4等強(qiáng)還原劑。但是此方法具有試劑價(jià)格昂貴并且危險(xiǎn)性高、后處理過程復(fù)雜等缺陷。王訓(xùn)道等[8]在反應(yīng)瓶中依次加人乙二醇二甲醚、無水氯化鋅和硼氫化鉀，室溫l h后，加入2-氨基丙酸，回流反應(yīng)5 h，冷至室溫，將反應(yīng)液傾入工業(yè)液堿中于40 ℃反應(yīng)1 h后，冷至室溫分層，水層以正丁醇萃取后與有機(jī)層合并，減壓蒸出大部分溶劑后，再精餾得粘稠狀無色液體 S-2-氨基丙醇。

3 催化加氫法

催化加氫法是以丙氨酸、羥基丙酮、硝基丙醇等為底物在催化劑作用下進(jìn)行氫還原得到S-2-氨基丙醇的方法。此類方法具有反應(yīng)條件較為苛刻，產(chǎn)率低，光學(xué)純度差等缺點(diǎn)，但是具有底物濃度高，是實(shí)現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。蔣錦等[9]采用乙酸鈉與氯丙酮先生成1-乙酰氧基丙酮，然后水解得到羥基丙酮，再在Raney Ni催化下氫還原以及胺化制得S-2-氨基丙醇。反應(yīng)歷程如圖2。

以乙酸鈉與氯丙酮為原料在KI為催化劑作用下反應(yīng)，得1-乙酰氧基丙酮，其收率為 83.2%，產(chǎn)物水解后得羥基丙酮，最后在氨氣飽和后進(jìn)行催化加氫得2-氨基丙醇，收率為52.8%。王毅[10] 采用L-丙氨酸為原料，溶于一定量的水中，加入磷酸，在最佳反應(yīng)條件413 K、壓力7.0 MPa下，以釕/碳催化劑作用下進(jìn)行加氫還原反應(yīng)，丙氨酸的轉(zhuǎn)化率可達(dá)60.5%，氨基丙醇的收率可達(dá) 59.8%。許偉翔[11]采用L-丙氨酸為原料經(jīng)過催化得到了光學(xué)產(chǎn)率達(dá)到大于99%的產(chǎn)物。在整個(gè)反應(yīng)過程中采用水為反應(yīng)介質(zhì)，避免了有機(jī)溶劑的使用，減少廢棄物的排放，反應(yīng)環(huán)境友好，過程簡單，到達(dá)了綠色化工的要求。王菊仙[12]采用圖3所示合成路線，先采用硝基乙烷和甲醛溶液在離子交換樹脂催化作用下進(jìn)行反應(yīng)，然后通過減壓蒸餾得2-硝基丙醇，然后將2-硝基丙醇在甲醇溶液中，以Pd/C催化劑進(jìn)行催化加氫，最終得到收率為66.3%的產(chǎn)物。

4 生物催化法

生物催化法由于反應(yīng)條件溫和、選擇性高、綠色環(huán)保等特點(diǎn)而受到越來越多的關(guān)注。但是，生物合成法的關(guān)鍵在于高效生物催化劑的獲得。孫澤宇[13]等通過篩選，得到菌株Moraxella sp.CY 34，并以此為生物催化化劑，以丙酮醇為底物，異丙胺為氨基供體，利用微生物體內(nèi)的轉(zhuǎn)氨酶合成2-氨基丙醇（圖4）。韋麗紅等[14] DL-2-氨基丙醇與氯甲酸乙酯反應(yīng)生成DL-2-[N-（乙氧羰基 ）氨基 ]-1-丙醇，在乙酸乙酯溶液中采用胰脂酶催化劑進(jìn)行去消旋得到s型異構(gòu)體，然后用氯仿抽提，有機(jī)提取液用無水硫酸鈉脫水，然后蒸發(fā)至干，再減壓蒸餾產(chǎn)物，S-2-氨基丙醇異構(gòu)體收率達(dá) 48 %，光學(xué)純度≥96%。

5 總 結(jié)

S-2-氨基丙醇是手性藥物合成的重要手性砌塊，尤其是合成左氧氟沙星合成的重要中間體，雖然S-2-氨基丙醇制備方法有很多種，并且有了巨大發(fā)展，但是還需進(jìn)一步提高收率、提高光學(xué)純度以及尋求合適的途徑降低成本。

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