奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧(SOX)與奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱(XELOX)治療中國進(jìn)展期胃癌患者的Meta分析

李遠(yuǎn)軍，邢娟，吳翰昌，魏旭，張紅梅

(1.解放軍空軍總醫(yī)院，北京 100142；2.北京大學(xué) 城市與環(huán)境學(xué)院，北京 100871；3.第四軍醫(yī)大學(xué) 學(xué)員旅，陜西 西安 710032；4.第四軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤科，陜西 西安 710032)

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奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧(SOX)與奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱(XELOX)治療中國進(jìn)展期胃癌患者的Meta分析

李遠(yuǎn)軍1，邢娟2，吳翰昌3，魏旭3，張紅梅4Δ

(1.解放軍空軍總醫(yī)院，北京 100142；2.北京大學(xué) 城市與環(huán)境學(xué)院，北京 100871；3.第四軍醫(yī)大學(xué) 學(xué)員旅，陜西 西安 710032；4.第四軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤科，陜西 西安 710032)

目的 本研究對(duì)奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧(SOX)或奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱(XELOX)治療進(jìn)展期胃癌的有效性及安全性進(jìn)行薈萃分析，以期更有效地指導(dǎo)臨床用藥。方法 在CNKI、萬方、維普、PUBMED 數(shù)據(jù)庫中，檢索SOX和XELOX 2組方案治療進(jìn)展期胃癌的隨機(jī)對(duì)照臨床研究(randomized controlled trials，RCT)，按照J(rèn)ADAD質(zhì)量計(jì)分法對(duì)所納入的每篇文獻(xiàn)逐篇進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估；薈萃分析采用RevMan 5.2.0(Cochrane-information Management System)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)內(nèi)容為2種化療方案的有效性(即臨床緩解率，PR+CR)與安全性。結(jié)果 共有8個(gè)臨床研究納入本系統(tǒng)評(píng)價(jià)，共計(jì)603例中國進(jìn)展期胃癌患者，其中應(yīng)用SOX方案化療患者293例，應(yīng)用XELOX方案治療患者310例。分析結(jié)果顯示2種方案治療進(jìn)展期胃癌患者的有效率無顯著差異(OR=1.19，95%CI：0.86～1.64，P=0.29)。就不良反應(yīng)而言，SOX方案口腔黏膜炎的發(fā)生率明顯高于XELOX方案(OR=2.29，95%CI：1.74～4.89，P<0.0001)，其他不良反應(yīng)差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？傮w看來，SOX方案與XELOX方案不良反應(yīng)發(fā)生率無差異(OR=0.88，95%CI：0.66～1.19，P=0.41)。結(jié)論 在中國進(jìn)展期胃癌患者的臨床治療中，SOX方案在臨床緩解率方面與XELOX方案不相上下，但其口腔黏膜炎的發(fā)生率明顯高于XELOX方案。

進(jìn)展期胃癌；SOX；XELOX；Meta分析

胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，病死率僅次于肺癌[1]。全球每年新發(fā)病例逾百萬，其中41%發(fā)生在中國；全球每年約有70萬患者死于胃癌，中國約占35%[2-3]。胃癌起病隱匿，早期因缺乏典型癥狀常被漏診，大多數(shù)患者確診時(shí)已處于中晚期，失去手術(shù)時(shí)機(jī)；即使接受手術(shù)治療的患者，術(shù)后5年的復(fù)發(fā)率也高達(dá)50%。因此，化療是這部分患者的主要治療手段。氟尿嘧啶是治療進(jìn)展期胃癌的重要化療藥物之一，其常用口服劑型包括：卡培他濱(希羅達(dá))和替吉奧(S-1)，口服藥物生物利用度高，具有較好的抗腫瘤活性[4]。本研究擬通過Meta分析，比較胃癌常用化療方案：卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑(XELOX)和替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑(SOX)，治療進(jìn)展期胃癌的有效率和安全性，為胃癌化療方案的優(yōu)化選擇提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 在萬方、維普、CNKI及PUBMED數(shù)據(jù)庫中檢索SOX與XELOX 2組化療方案治療中國進(jìn)展期胃癌的隨機(jī)對(duì)照臨床研究；語種為中文或英文。中文檢索詞包括：卡培他濱(希羅達(dá))、替吉奧、奧沙利鉑、胃癌，英文檢索詞包括SOX、XELOX、Capecitabine(Xeloda)、S-1、Oxaliplatin、Gastric cancer。檢索時(shí)間范圍：2000年1月1日～2013年10月23日。

1.2 篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：納入的文獻(xiàn)均采用隨機(jī)對(duì)照臨床研究(randomized controlled trial，RCT)；研究對(duì)象均經(jīng)病理組織學(xué)確診為進(jìn)展期胃癌，具有可測量或評(píng)估病灶。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)于質(zhì)量差、重復(fù)、數(shù)據(jù)不全等無法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)的文獻(xiàn)進(jìn)行剔除；對(duì)于相似或相同的文獻(xiàn)，只選用最新文獻(xiàn)；樣本量小于20例的文獻(xiàn)予以剔除。

1.2.3 干預(yù)措施：化療方案應(yīng)為XELOX與SOX方案的比較。評(píng)價(jià)指標(biāo)為治療有效性和安全性，有效性即總緩解率，為完全緩解率(complete remission，CR)+部分緩解率(particial remission，PR)，按照實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版[response wvaluation criteria in solid tumours (version 1.1)，RECIST 1.1]標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行評(píng)判：CR-所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標(biāo)志物正常，至少維持4周，PR-靶病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周；安全性主要按照WHO抗腫瘤藥物急性與亞急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[6]進(jìn)行分析：0度表示無毒性，Ⅰ、Ⅱ度表示輕度毒性，Ⅲ、Ⅳ度表示重度毒性。

1.3 研究特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 記錄各納入研究文獻(xiàn)的基本特征，包括研究方法、研究對(duì)象基本資料、治療方案及結(jié)果測量等。按照J(rèn)ADAD質(zhì)量計(jì)分法[7]對(duì)所納入的文獻(xiàn)逐篇進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：各研究中心倫理委員會(huì)批件、受試者知情同意書、方案設(shè)計(jì)、盲法、隨機(jī)化、基線的一致性等。對(duì)每項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行各自評(píng)分，0～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究。每篇文獻(xiàn)均由2名分析員獨(dú)立提取及評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.2.0 software (Cochrane-information Management System)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，首先進(jìn)行齊性檢驗(yàn)，若結(jié)果顯示各研究同質(zhì)性佳，則應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析(fixed effects model，F(xiàn)EM)；若各研究的同質(zhì)性較差，則應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型分析(random effects model，REM)；評(píng)價(jià)指標(biāo)采用優(yōu)勢比(odds Ratio，OR)和95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)。繪制森林圖，進(jìn)行敏感度分析，利用Egger[8]回歸分析評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚，并繪制Egger發(fā)表偏倚圖，從而客觀地評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的情況 通過閱讀題目、摘要和全文最終納入8篇文獻(xiàn)共8項(xiàng)研究，共計(jì)603例進(jìn)展期胃癌患者，其中應(yīng)用SOX方案化療293例，XELOX方案化療310例。納入研究的基本特征包括設(shè)計(jì)方法、研究對(duì)象情況、治療方法及結(jié)果測量指標(biāo)等具體數(shù)據(jù)詳，見表1。療效根據(jù)RECIST 1.1實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。安全性測量指標(biāo)選擇不良反應(yīng)，包括Ⅰ～Ⅱ級(jí)白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、外周神經(jīng)毒性、手足綜合征、口腔黏膜炎及腹瀉等。

表1 8項(xiàng)納入Meta分析研究的數(shù)據(jù)資料Tab.1 Characteristics of 8 RCTs included in the Meta-analysis

2.2 2種化療方案的有效性評(píng)價(jià) 本研究納入的8篇文獻(xiàn)均詳細(xì)記錄了進(jìn)展期胃癌患者化療的有效率。首先提取數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=1.00)，結(jié)果顯示此8項(xiàng)研究無異質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模型分析。經(jīng)RevMan 5.2.0軟件分析，SOX與XELOX方案的緩解率無顯著差異(OR=1.19，95%CI：0.86～1.64，P=0.29)，見圖1。運(yùn)用Egger’s測試，8項(xiàng)研究的發(fā)表偏倚系數(shù)<0.001，認(rèn)為無發(fā)表偏倚[圖2，截距線段橫跨0點(diǎn)，95%可信區(qū)間包含0(t=0.000，95%CI：-0.827～0.827，P=1.000)]，結(jié)論可靠。

圖1 SOX方案與XELOX方案化療有效性評(píng)價(jià)森林圖矩形及橫線分別代表OR的點(diǎn)估計(jì)值和95% CI；棱形代表合并OR值和95% CIFig.1 Forest plot of the remission between SOX and XELOXThe estimate of OR and its 95% CI is plotted with a box and a horizontal line.◆，pooled OR and its 95% CI

圖2 8項(xiàng)研究發(fā)表偏倚的Egger檢驗(yàn)Fig.2 Egger’s test of the publication bias among 8 case-control studies

2.3 安全性評(píng)價(jià) SOX方案與XELOX方案常見的毒性反應(yīng)包括粒細(xì)胞、血小板減低，貧血，惡心、嘔吐、腹瀉，手足綜合征，口腔潰瘍及周圍神經(jīng)損傷等。本研究選擇Ⅰ～Ⅱ級(jí)白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、外周神經(jīng)毒性、手足綜合征、口腔黏膜炎和腹瀉作為毒性反應(yīng)的研究對(duì)象，進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：SOX方案較XELOX方案口腔黏膜炎的發(fā)生率明顯升高(OR=2.29，95%CI：1.74～4.89，P<0.0001)；而白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、外周神經(jīng)毒性、手足綜合征、腹瀉等不良反應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；綜合比較上述不良反應(yīng)，SOX與XELOX間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.88，95%CI：0.66～1.19，P=0.41)，見表2、圖3。

表2 SOX方案與XELOX方案化療的不良反應(yīng)評(píng)價(jià)Tab.2 Adverse reactions assessment：SOX and XELOX

圖3 SOX方案與XELOX方案化療的不良反應(yīng)評(píng)價(jià)森林圖矩形及橫線分別代表OR的點(diǎn)估計(jì)值和95% CI；棱形代表合并OR值和95% CIFig.3 Forest plot of the adverse reactions between SOX and XELOXThe estimate of OR and its 95% CI is plotted with a box and a horizontal line; ◆，pooled OR and its 95% CI

3 討論

奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧(SOX)或奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱(XELOX)是目前治療進(jìn)展期胃癌的常用化療方案。其中，奧沙利鉑是第二代鉑類藥物，具有水溶性好、低毒和抗癌譜廣的特點(diǎn)，可廣泛與其他化療藥物聯(lián)用，可增強(qiáng)療效、降低副反應(yīng)[17]。替吉奧則是氟尿嘧啶的衍生口服劑型，包含替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西3種成分[18]。替加氟可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶，具有口服吸收好、生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)；且替加氟化療指數(shù)為氟尿嘧啶的2倍，毒性僅為氟尿嘧啶的1/4～1/7，抗腫瘤活性較高?？ㄅ嗨麨I也是氟尿嘧啶的口服劑型，能以完整藥物經(jīng)腸黏膜進(jìn)入肝臟，分別經(jīng)過羧酸酯酶、胞苷脫氨酶催化，在腫瘤組織中由胸苷磷酸化酶將5’-脫氧-5-氟尿苷水解為5-氟尿嘧啶，提高了癌組織內(nèi)藥物的濃度、減少了全身毒性作用。

本文就替吉奧聯(lián)合或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療中國進(jìn)展期胃癌患者的有效性和安全性進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示：2種方案治療進(jìn)展期胃癌的有效性無差異；不良反應(yīng)方面，2種方案總的不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著性差異；但亞組分析顯示，SOX方案口腔黏膜炎的發(fā)生率明顯高于XELOX方案，其他不良反應(yīng)無差異。

由于本文所納入的原始文獻(xiàn)僅有部分對(duì)患者1年或5年生存率進(jìn)行評(píng)價(jià)，因此，未能對(duì)進(jìn)展期胃癌患者的中位生存期進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，可能在一定程度上影響了Meta的質(zhì)量。本研究潛在的缺陷包括：①納入文獻(xiàn)質(zhì)量不均，且為二次研究，受原始研究潛在偏倚的限制；②納入文獻(xiàn)均來自中國，存在發(fā)表偏倚的可能性較大；③各研究對(duì)象的基線情況相同可能會(huì)使合并后的結(jié)果存在潛在偏倚；④納入研究在設(shè)計(jì)實(shí)施過程中可能存在一些潛在偏倚。

綜上所述，本研究結(jié)果證實(shí)：在中國人群中，SOX方案和XELOX方案治療進(jìn)展期胃癌患者的有效性相當(dāng)，總體不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異，但SOX方案口腔黏膜炎的發(fā)生率較XELOX方案增加。由于受納入文獻(xiàn)質(zhì)量的限制，本文所得結(jié)論需進(jìn)一步論證，期待有大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

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(編校：王儼儼)

Meta-analysis of regimen SOX versus XELOX in treatment of Chinese patients with advanced gastric carcinoma

LI Yuan-jun1, XING Juan2, WU Han-chang3, WEI Xu3, ZHANG Hong-mei4Δ

(1.Air Force General Hospital, PLA, Beijing 100142, China; 2.College of Urban and Environmental Sciences, Peking University, Beijing 100871, China; 3.The Cadet Brigade, Fourth Military Medical University, Xi’an 710032, China; 4.Department of Clinical Oncology, The First Affiliated Hospital of Fourth Military Medical University, Xi’an 710032, China)

ObjectiveTo compare clinical outcome and adverse reactions between the regimens SOX and XELOX for chemotherapy of advanced gastric carcinoma in Chinese population.MethodsThe original articles on randomized controlled trials (RCTs) comparing the chemotherapy of SOX and XELOX in Chinese patients with advanced gastric carcinoma were recruited from the PUBMED, WANFANG, VIP and CNKI databases.The quality of the selected trials were assessed by JADAD method.Meta-analysis about the efficacy and safety of the two chemotherapy methods was performed by Rev Man 5.2.0 software (Cochrane-information Management System).ResultsEight RCT studies were recruited in our work, including 293 patients in the SOX treatment group and 310 in the XELOX treatment group.The analysis results showed that there was no significant difference in the effect of the two chemotherapy methods (OR=1.19, 95%CI: 0.86-1.64,P=0.29), and referred to the safety evaluation, the stomatitis (OR=2.29, 95%CI: 1.74- 4.89,P<0.0001) incidence in SOX treatment group was higher than XELOX treatment group, and in total, there was no significant difference in adverse reaction incidence of the two chemotherapy methods(OR=0.88, 95%CI: 0.66-1.19,P=0.41).ConclusionIn the chemotherapy of advanced gastric carcinoma in Chinese population, there is no significant difference in clinical response rate between SOX and XELOX, and the stomatitis incidence of SOX is significantly higher than that of XELOX.

advanced gastric carcinoma; SOX; XELOX; Meta-analysis

陜西省科技研究發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(2013KJXX-91)

李遠(yuǎn)軍，男，本科，研究方向：化療藥物的臨床應(yīng)用，E-mail：yuanjunlee@126.com；張紅梅，通訊作者，女，博士，副主任醫(yī)師，研究方向：惡性腫瘤化療、靶向治療及癌痛診治的臨床研究，E-mail：zhm@fmmu.edu.cn。

R655；G642

A

1005-1678(2015)05-0056-05