苦參堿輔助治療對(duì)男性肝硬化患者性激素水平、金屬離子含量及可溶性腫瘤壞死因子受體的影響

李延玲，翟玉峰Δ，張懷宏，黑秀明

(1.南陽市中心醫(yī)院 感染性疾病科，河南 南陽 473000；2.南陽市中醫(yī)院 腫瘤科，河南 南陽 473000)

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苦參堿輔助治療對(duì)男性肝硬化患者性激素水平、金屬離子含量及可溶性腫瘤壞死因子受體的影響

李延玲1，翟玉峰1Δ，張懷宏1，黑秀明2

(1.南陽市中心醫(yī)院 感染性疾病科，河南 南陽 473000；2.南陽市中醫(yī)院 腫瘤科，河南 南陽 473000)

目的 探討苦參堿輔助治療對(duì)男性肝硬化患者性激素水平、金屬離子含量及可溶性腫瘤壞死因子受體的影響。方法 選取南陽市中心醫(yī)院已確診為肝硬化失代償期的男性患者70例，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，各35例，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，實(shí)驗(yàn)組給予苦參堿氯化鈉注射液250 mL，每天1次靜點(diǎn)；對(duì)照組給予等量0.9%氯化鈉注射液，每天1次靜點(diǎn)。治療4周。治療前后分別檢測(cè)2組患者的肝功能、性激素水平、金屬離子含量、可溶性腫瘤壞死因子受體指標(biāo)。結(jié)果 與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組患者血清肝酶及總膽紅素顯著較降低(P<0.05)，血清睪酮含量較高(P<0.05)，雌二醇水平較低(P<0.05)；血清鋅、鐵、鎂含量較高，錳含量較低(P<0.05)；血清可溶性腫瘤壞死因子受體sTNFRⅠ、sTNFRⅡ水平較低(P<0.05)。結(jié)論 苦參堿輔助治療能夠調(diào)節(jié)男性肝硬化患者性激素水平及金屬離子含量，降低可溶性腫瘤壞死因子受體的水平，改善患者肝功能。

苦參堿；肝硬化；性激素；金屬離子；可溶性腫瘤壞死因子受體

肝硬化是病理學(xué)上定義的一個(gè)病名，指由各種病因引起肝細(xì)胞壞死、肝臟纖維化、殘存肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性再生。導(dǎo)致小葉結(jié)構(gòu)破壞、血管床扭曲及重建假小葉形成的疾病，是臨床上常見的慢性進(jìn)行性肝病[1]，居于造成人類死亡主要原因的4～6位。目前，1987年，世界衛(wèi)生組織(WHO)提供的數(shù)字，肝硬化人群平均發(fā)病率約為17.1/10萬, 在我國占內(nèi)科總住院人數(shù)的4.3%～14.2%[2]，2000年第四軍醫(yī)大學(xué)對(duì)546例肝炎患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，肝硬化發(fā)病率高達(dá)78.8%[3]。全世界肝硬化患者的發(fā)病率為17.1/10 萬, 我國肝硬化患者占內(nèi)科總住院人數(shù)的4.3 %～ 14.2%，是典型的肝硬化患病大國，并有逐年上升的趨勢(shì)[4]。我國肝硬化形成的主要原因是病毒性肝炎，目前，對(duì)于此類肝硬化尚無根治方案，主要采用抗病毒及支持、對(duì)癥治療。研究發(fā)現(xiàn)[5]，利用拉米夫定(3TC)治療病毒性肝硬化是臨床公認(rèn)有效的治療手段，由于慢性HBV感染者最終清除病毒主要依賴宿主的特異性免疫狀態(tài), 而拉米夫定只能抑制HBV復(fù)制，對(duì)肝細(xì)胞內(nèi)HBV 復(fù)制的初始摸板cccDNA并無直接作用，因而短期治療停藥后病毒復(fù)制迅速恢復(fù)。目前關(guān)于苦參堿輔助治療男性肝硬化失代償期的的臨床研究較少，因此，本研究通過觀察患者血液性激素水平、金屬離子含量及可溶性腫瘤壞死因子受體的水平，來探討苦參堿輔助治療男性病毒性肝硬化的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集南陽市中心醫(yī)院2014年1月～2015年5月的確診為慢性乙型肝炎后肝硬化失代償期的患者70例。患者全部為男性，年齡 29～53歲，平均年齡(46.4±6.1)歲。本研究經(jīng)過患者知情同意并經(jīng)過倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：診斷根據(jù)2000年第十次全國病毒性肝炎學(xué)術(shù)會(huì)議制定的《病毒性肝炎防治方案》[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及第2版《內(nèi)科學(xué)》[7]關(guān)于肝硬化失代償期的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①酒精、藥物、自身免疫所致的肝硬化；②合并大量腹水、肝腎綜合征、肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥；③合并惡性腫瘤；④合并心腦血管系統(tǒng)疾??；⑤存在上消化道出血病史；⑥合并凝血功能異常。

1.2 方法

1.2.1 分組及治療方法:所有患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，各35例，對(duì)照組平均年齡(46.2±6.3)歲，實(shí)驗(yàn)組平均年齡(45.6±6.6)歲，2組患者年齡組成等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有患者給予退黃、保肝、降轉(zhuǎn)氨酶、維持電解質(zhì)平衡以及拉米夫定[葛蘭素史克制藥(蘇州)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030581]0.1 g/次，每天1次口服抗病毒常規(guī)治療。實(shí)驗(yàn)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用苦參堿氯化鈉注射液(陜西宏府怡悅制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030894)250 mL，每天1次靜點(diǎn)。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予等量0.9%氯化鈉注射液，每天1次靜點(diǎn)。療程為4周。

1.2.2 血清指標(biāo)采集:所有研究對(duì)象均于治療前后采集空腹12 h后靜脈血10 mL，然后分離血清，采用臨床檢驗(yàn)科AU5800全自動(dòng)生化分析儀(美國貝克曼庫爾特)檢測(cè)血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TbiL)；采用放射免疫法測(cè)定血清中睪酮(T)、雌二醇(E2)含量；采用ICAP6300電感耦合等離子體發(fā)射光譜儀(ICP)來測(cè)定血清中金屬離子鋅(Zn)、銅(Cu)、鐵(Fe)、鈣(Ca)、錳(Mn)和鎂(Mg)含量；利用全自動(dòng)酶標(biāo)儀(雷杜Rayto RT-6000)，通過雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)測(cè)定血清中腫瘤壞死因子受體Ⅰ(sTNFRⅠ)、腫瘤壞死因子受體Ⅱ(sTNFRⅡ)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分

2 結(jié)果

2.1 治療前后2組患者肝功能比較 與治療前比較，治療后2組患者的肝功能均明顯好轉(zhuǎn)，ALT，AST，TbiL水平顯著降低(P<0.05)。與對(duì)照組治療后比較，實(shí)驗(yàn)組患者血清ALT、AST、TbiL含量明顯降低(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后2組患者肝功能比較±s)Tab.1 Comparison of the liver function between two ±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group before treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group after treatment

2.2 治療前后2組患者血清性激素水平比較 與治療前比較，治療后2組患者血清性激素水平均明顯改善，T顯著升高、E2顯著降低(P<0.05)。與對(duì)照組治療后比較，實(shí)驗(yàn)組患者血清T含量明顯升高，E2水平明顯降低(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后2組患者血清性激素水平比較±s)Tab.2 Comparison of the serum sex hormone levels between two ±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group before treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group after treatment

2.3 治療前后2組患者血清金屬離子含量比較 與治療前比較，治療后2組患者血清Cu、Ca含量無明顯變化，Zn、Fe、Mg含量明顯升高，Mn含量明顯降低(P<0.05)。治療后與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組患者血清Zn、Fe、Mg含量明顯升高，血清Mn含量明顯降低 (P<0.05)。見表3。

表3 治療前后2組患者血清金屬離子含量比較±s，μg/mL)Tab.3 Comparison of serum metal ion between two ±s，μg/mL)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group before treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group after treatment

2.4 治療前后2組患者血清可溶性腫瘤壞死因子受體水平比較 與治療前比較，治療后2組患者血清可溶性腫瘤壞死因子受體水平均明顯改善，sTNFRⅠ、sTNFRⅡ水平均顯著降低(P<0.05)。與對(duì)照組治療后比較，實(shí)驗(yàn)組患者血清sTNFRⅠ、sTNFRⅡ含量明顯降低，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

組別 例數(shù)時(shí)間sTNFRⅠsTNFRⅡ?qū)φ战M35治療前342.17±20.63188.67±18.46治療后78.31±9.76*57.26±10.52*實(shí)驗(yàn)組35治療前345.27±25.05192.66±19.56治療后55.36±6.78*#32.81±4.65*#

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group before treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group after treatment

3 討論

近年來，隨著肝硬化發(fā)病率不斷升高，肝硬化已經(jīng)成為居于導(dǎo)致人類死亡的疾病的前六位，給患者本人及家庭帶來很大的痛苦。肝硬化的發(fā)生與病毒性肝炎、酒精中毒、營養(yǎng)不良、循環(huán)代謝障礙等有關(guān)[8]，起病隱匿，發(fā)現(xiàn)時(shí)往往處于失代償期。本病好發(fā)于中年男性，由于肝纖維化導(dǎo)致肝組織結(jié)構(gòu)異常，肝功能下降，肝臟的調(diào)節(jié)功能異常，導(dǎo)致患者的性激素水平異常，體內(nèi)離子水平紊亂以及免疫功能障礙，出現(xiàn)腹水、肝性腦病、代謝異常等并發(fā)癥，危害患者生命?？鄥A提取自苦參根和苦豆子，中醫(yī)認(rèn)為[9]，苦參苦寒無毒，能夠治療黃疸、積聚，養(yǎng)肝膽氣，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)[10]，苦參堿具有抗病毒、抗炎、調(diào)節(jié)免疫功能、抗肝纖維化、保護(hù)肝細(xì)胞等作用，苦參堿能夠降低患者血清透明質(zhì)酸和前膠原水平，減輕肝纖維化。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組患者血清ALT、AST、TbiL含量與對(duì)照組比較明顯降低 (P<0.05)，表明苦參堿能夠改善患者的肝功能。這可能與苦參堿的抗病毒及保肝作用有關(guān)，曾有研究報(bào)道[11]，苦參堿可以抑制乙型肝炎病毒DNA的復(fù)制與表達(dá)。有學(xué)者認(rèn)為，苦參堿能夠清除體內(nèi)的氫氧基，減少細(xì)胞內(nèi)胸腺嘧啶核苷酸的損傷，對(duì)肝細(xì)胞起到保護(hù)作用[12-13]。。

肝臟是多種激素轉(zhuǎn)化、降解的器官，睪酮是存在于男性體內(nèi)的主要性激素，雌二醇是主要的雌激素，研究發(fā)現(xiàn)，肝臟中存在雌激素受體[14]，雌激素具有抗氧化、抗纖維化的作用，對(duì)于肝硬化的發(fā)展有抑制作用，肝硬化進(jìn)展時(shí)，影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，導(dǎo)致性激素分泌紊亂，男性患者的睪酮轉(zhuǎn)化為雌二醇，而且肝臟對(duì)雌激素滅活作用降低，使得雌激素水平升高，出現(xiàn)男性性功能減退、乳房發(fā)育、睪丸萎縮等臨床表現(xiàn)。本研究顯示，與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組患者血清T含量明顯升高，E2水平明顯降低(P<0.05)，表明苦參堿能夠改善患者行就是紊亂狀況，減輕臨床癥狀。

金屬離子含量異常是肝硬化進(jìn)展的又一表現(xiàn)，肝組織對(duì)金屬離子的轉(zhuǎn)運(yùn)分布起著重要作用，肝硬化進(jìn)展時(shí)，金屬離子發(fā)生紊亂，研究表明[15]，肝硬化患者由于消化吸收功能降低、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白含量減少等原因，體內(nèi)Zn、Fe和Mg含量降低；血Mn含量過高可以產(chǎn)生中毒反應(yīng)，肝硬化患者由于肝功能低下，門脈系統(tǒng)分流作用下降，對(duì)Mn的清除力下降，導(dǎo)致血Mn含量增加；而肝硬化對(duì)于血Cu、Ca的影響不大。本研究結(jié)果顯示，治療后，2組患者血清Cu、Ca含量無明顯變化；與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組患者血清Zn、Fe 、Mg含量明顯升高，血清Mn含量明顯降低 (P<0.05)，表明苦參堿能夠減輕患者體內(nèi)金屬離子紊亂情況，這可能與其保護(hù)肝細(xì)胞，恢復(fù)肝功能有關(guān)。

可溶性腫瘤壞死因子受體與機(jī)體的免疫功能有關(guān)，其可以與腫瘤壞死因子結(jié)合，發(fā)揮促炎癥及促纖維化的作用。有研究發(fā)現(xiàn)[16]，肝硬化患者的血清可溶性腫瘤壞死因子受體含量明顯升高，且與肝硬化的嚴(yán)重程度正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組患者血清sTNFRⅠ、sTNFRⅡ含量與對(duì)照組比較明顯降低 (P<0.05)，表明苦參堿能夠通過降低可溶性腫瘤壞死因子受體含量，發(fā)揮抗炎、抗纖維化作用。

本實(shí)驗(yàn)通過對(duì)70例男性肝硬化失代償患者肝功能及血清性激素水平、金屬離子含量及可溶性腫瘤壞死因子受體水平的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析，證實(shí)了苦參堿輔助治療能夠調(diào)節(jié)男性肝硬化患者性激素水平及金屬離子含量，降低可溶性腫瘤壞死因子受體的水平，改善患者肝功能。在下一步研究中，本課題組將進(jìn)行分子機(jī)制方面研究，為本實(shí)驗(yàn)所反映的現(xiàn)象做出進(jìn)一步論證和分析。

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(編校：王儼儼)

Effect of matrine on sex hormone level, metal ion content and soluble tumor necrosis factor receptor in male patients with liver cirrhosis

LI Yan-ling1, ZHAI Yu-feng1Δ, ZHANG Huai-hong1, HEI Xiu-ming2

(1.Department of Infectious Diseases, Nanyang Central Hospital, Nanyang 473000, China; 2.Department of Oncology, Nanyang Hospital of Traditional Chinese Medicine, Nanyang 473000, China)

ObjectiveTo analyse the effect of matrine on sex hormone level, metal ion content and soluble tumor necrosis factor receptor in male patients with liver cirrhosis.Methods70 cases male patients diagnosed with liver cirrhosis of decompensation period were selected in the hospital and randomly divided into experimental group and control group, 35 cases in each group.The experimental group were treated with 250 mL matrine sodium chloride injection on the basis of conventional treatment and the control group were given equal 0.9% sodium chloride injection, once a day, intravenous drip for a consecutive treatment of 4 weeks.The liver function, sex hormone levels, metal ion content, and soluble tumor necrosis factor receptor indicators were detected before and after treatment in two groups.ResultsCompared with control group, serum liver enzymes and total bilirubin in experimental group decreased (P<0.05); the content of serum testosterone increased and estradiol levels decreased (P<0.05); serum zinc, iron and magnesium content increased, manganese content decreased (P<0.05); serum soluble tumor necrosis factor receptor levels decreased (P<0.05).ConclusionMatrine adjuvant therapy could regulate the level of sex hormone and metal ion in male patients with liver cirrhosis, reduce the level of soluble tumor necrosis factor receptor, improve liver function in patients with cirrhosis.

matrine; liver cirrhosis; sex hormone; metal ion; soluble tumor necrosis factor receptor

李延玲，女，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：感染肝病，E-mail：cndoctorli@126.com；翟玉峰，男，本科，碩士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，研究方向：病毒性肝炎、肝硬化、結(jié)核病，E-mail：pxd_xiang@126.com。

R575.2

A

1005-1678(2015)07-0098-03