單磷酸阿糖腺苷聯(lián)合黃芪注射液對(duì)小兒手足口病患者血清cTnI，IL-1β，IL-10及TNF-α水平的影響

羅紅芳，龍?jiān)骆?，梁建華，楊?；?/p>

(貴州省貴陽醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 兒科，貴州 貴陽 556000)

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單磷酸阿糖腺苷聯(lián)合黃芪注射液對(duì)小兒手足口病患者血清cTnI，IL-1β，IL-10及TNF-α水平的影響

羅紅芳Δ，龍?jiān)骆?，梁建華，楊?；?/p>

(貴州省貴陽醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 兒科，貴州 貴陽 556000)

目的 探討單磷酸阿糖腺苷聯(lián)合黃芪注射液對(duì)小兒手足口病患者血清心臟肌鈣蛋白1(cardiac troponin I，cTnI)，白細(xì)胞介素1β(interleukin 1β，IL-1β)，白細(xì)胞介素-10(interleukin-10，IL-10)和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平影響的研究。方法 收集2013年3月～2015年3月于貴陽醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院兒科收治的手足口病患兒60例，根據(jù)治療方法不同分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，每組各30例。對(duì)照組給予常規(guī)支持治療+利巴韋林注射液，實(shí)驗(yàn)組在常規(guī)支持治療基礎(chǔ)上給予單磷酸阿糖腺苷+黃芪注射液，均1次/天。7 d為1個(gè)療程。治療結(jié)束后對(duì)所有患者的血清cTnI，IL-1β，IL-10及TNF-α水平進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果 治療后，2組患者的cTnI、IL-1β、IL-10及TNF-α水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，實(shí)驗(yàn)組患者的上述指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論 磷酸阿糖腺苷聯(lián)合黃芪注射液能夠顯著降低小兒手足口病患者血清cTnⅠ、IL-1β、IL-10和TNF-α水平。

單磷酸阿糖腺苷；黃芪注射液；心臟肌鈣蛋白1；白細(xì)胞介素1β；白細(xì)胞介素-10；腫瘤壞死因子α

手足口病(hand-foot-and-mouth disease，HFMD)是兒科常見傳染性疾病，多發(fā)生于5歲以下兒童[1]。HFMD主要由腸道病毒引起，腸道病毒71型(EV71)和柯薩奇病毒A16型(CoxA16)為最常見致病因素[2]。手足口病的患者臨床主要以發(fā)熱或體溫正常，手、足、口腔等部位出現(xiàn)皰疹、潰瘍等為主，可伴有咳嗽、腹瀉，嚴(yán)重者可出現(xiàn)心肌炎、肺水腫、心肺功能衰竭、神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀、無菌性腦膜腦炎等并發(fā)癥，嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致死亡。單磷酸阿糖腺苷為是一種人工合成的腺嘌呤核苷類抗病毒藥[3]，其藥理作用是與病毒的脫氧核糖核酸聚合酶結(jié)合，抑制其活性而抑制病毒DNA的合成。單磷酸阿糖腺苷具有抗病毒，抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫等多種作用，可治療乙肝病毒、巨細(xì)胞病毒、帶狀皰疹病毒等感染所致疾病，對(duì)手足口病亦有治療作用[4-7]。黃芪具有補(bǔ)氣升陽、益氣固表、托毒生肌等功效，黃芪注射液主要藥理成分是黃芪總黃酮和黃芪總皂苷，有研究已證實(shí)，黃芪注射液具有較好的抗菌及抗病毒干擾的作用，還可調(diào)節(jié)免疫力[8]，還具有類似及激素抑制過敏的功能。本文通過觀察單磷酸阿糖腺苷聯(lián)合黃芪注射液對(duì)小兒手足口病患者血清心臟肌鈣蛋白1(cardiac troponin I，cTnI)，白細(xì)胞介素1β(interleukin1β，IL-1β)，白細(xì)胞介素-10(interleukin-10，IL-10)和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平影響，來探究單磷酸阿糖腺苷聯(lián)合黃芪注射液對(duì)小兒手足口病患者的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集貴陽醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院2013年3月～2015年3月期間收治的60例手足口病患兒。隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各有30例。實(shí)驗(yàn)組男16例，女14例，平均年齡(4.6±0.8)歲。對(duì)照組男15例，女15例，平均年齡(4.7±0.9)歲。所有患者均符合手足口病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且2組患者性別、年齡等一般資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本實(shí)驗(yàn)獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并經(jīng)過患者知情同意。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 所有患者年齡在在1～7歲之間；病程不超過3 d；所有患兒均符合《褚福棠實(shí)用兒科學(xué)》[9](第7版)中手足口病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；未接受過其他藥物治療者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)和納入標(biāo)準(zhǔn)者；合并心、肝、腎、造血系統(tǒng)等重要疾病者；臨床檢驗(yàn)提示合并細(xì)菌或支原體感染者；患有精神疾病和認(rèn)知障礙者；對(duì)試驗(yàn)藥物過敏者。

1.4 方法

1.4.1 治療方法：給予所有患兒相同的退熱、補(bǔ)充維生素及保心等常規(guī)支持治療。實(shí)驗(yàn)組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加注射用單磷酸阿糖腺苷(海南中化聯(lián)合制藥工業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20057495)和黃芪注射液(上海福達(dá)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z31020083)進(jìn)行治療，按單磷酸阿糖腺苷5 mg/kg與100 mL生理鹽水混合靜脈注射，1次/天，同時(shí)將10 mL的黃芪注射液加入到5%的葡萄糖溶液100 mL中靜脈滴注，1次/天。對(duì)照組患者于常規(guī)治療基礎(chǔ)上將15 mg/kg利巴韋林注射液(丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H21023511)加入250 mL生理鹽水中混合靜脈滴注，1次/天。7 d為1個(gè)療程。

1.4.2 患者血清cTnI、IL-1β、IL-10及TNF-α的水平測(cè)定：所有患兒在入院第1天和療程結(jié)束后第1天清晨抽取靜脈血9 mL，離心取上清，采用生物素雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)分別檢測(cè)患者血清cTnI、IL-1β、IL-10及TNF-α的水平，嚴(yán)格按照cTnI、IL-1β、IL-10及TNF-α試劑盒(均購(gòu)買于武漢博士德生物技術(shù)有限公司)說明書操作。

2 結(jié)果

治療后，2組患者的cTnI、IL-1β、IL-10及TNF-α水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，實(shí)驗(yàn)組患者的cTnI、IL-1β、IL-10及TNF-α水平均較對(duì)照組顯著降低(P<0.05)。見表1。

組別 例數(shù)cTnIIL-1βIL-10TNF-α對(duì)照組300.69±0.0996.44±14.7468.14±8.03118.79±14.150.45±0.07*58.36±8.67*49.12±6.83*77.35±10.76*實(shí)驗(yàn)組300.73±0.1295.73±12.6969.28±7.47119.32±12.790.13±0.02*#27.67±3.25*#33.76±4.82*#45.58±6.55*#

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

3 討論

柯薩奇病毒A16型和腸道病毒71型在感染1周左右潛伏期于腸道內(nèi)增殖，短期內(nèi)引發(fā)大量?jī)和腥?，隨著血液在被壓迫的部位游離出來，誘發(fā)病變，甚至侵入大腦及脊髓中，引起腦脊髓炎、心肌炎等嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病，本病預(yù)后較好，但偶爾合并心肌損害、肺水腫。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[10]，磷酸阿糖腺苷為抗脫氧核糖核酸(DNA)病毒藥，磷酸化生成阿糖腺苷三磷酸，與病毒競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合并抑制病毒DNA的合成。黃芪作用廣泛，其富含的黃芪皂苷、異黃酮類化合物、多種微量元素及氨基參與機(jī)體的多種代謝，具有誘生干擾素、保護(hù)心肌細(xì)胞、保護(hù)血管內(nèi)皮、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、改善血液流變學(xué)的作用[11]。

cTnI 僅存在于心肌，是反映心肌受損的敏感指標(biāo)。有研究認(rèn)為[12]，cTnI 反映心肌細(xì)胞損傷的特異性高達(dá)72.6%。cTnI在心肌細(xì)胞完整時(shí)不能透過細(xì)胞膜進(jìn)入血液循環(huán)，當(dāng)心肌受到病毒損害或有炎癥時(shí)，游離的cTnI 大量釋放，血中cTnI迅速升高，故cTnI 可以判斷患兒是否存在心肌損傷，也可以用于早期判斷HFMD是否誘發(fā)心肌炎。HFMD造成心肌損傷的機(jī)制目前還不明確，有研究認(rèn)為病毒在入侵心肌細(xì)胞后增殖[13]，釋放毒素引起心肌病變。本研究結(jié)果顯示，手足口病患兒血清cTnI水平較高，治療后，2組患者的cTnI水平均顯著降低(P<0.05)；與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組患者血清cTnI水平降低較明顯(P<0.05)。

病毒感染可引起機(jī)體免疫細(xì)胞的改變，根據(jù)不同作用分為：促炎細(xì)胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-8等)和抗炎細(xì)胞因子(IL-4、IL-10、IL-12等)。IL-1β是炎癥反應(yīng)早期最具影響的介質(zhì)之一，可激活多種免疫和炎癥細(xì)胞，當(dāng)IL-1β大量分泌時(shí)，它可引起全身性炎癥反應(yīng)[14]。IL-1β是IL-1的主要分泌形式，具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)和介導(dǎo)炎癥的效能。本研究結(jié)果顯示，2組患兒入院時(shí)血清IL-1β水平較高，存在炎性因子介導(dǎo)的全身炎癥反應(yīng)，治療后，2組患者血清IL-1β水平均顯著降低(P<0.05)；與對(duì)照組水平相比，實(shí)驗(yàn)組患者血清IL-1β水平降低較明顯(P<0.05)。

IL-10 是抗炎作用介質(zhì)，由Th2細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞及多種腫瘤細(xì)胞分泌，具有免疫抑制和免疫刺激雙重作用[15]。 IL-10 的分泌缺乏將導(dǎo)致各種炎癥過程的發(fā)生和失控。IL-10可抑制Thl細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等釋放細(xì)胞因子，延遲 T細(xì)胞、B細(xì)胞的凋亡，抑制抗原刺激的細(xì)胞免疫反應(yīng)。IL-10 反映機(jī)體調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)的水平，可以作為反映手足口病嚴(yán)重程的指標(biāo)之一。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，所有患兒入院時(shí)血清IL-10水平較高，說明抗炎因子不能有效抑制促炎因子，機(jī)體呈免疫反應(yīng)不足狀態(tài)，治療后，2組患者血清IL-10水平均顯著降低(P<0.05)；治療后，與對(duì)照組水平相比，實(shí)驗(yàn)組患者血清IL-10水平降低較明顯(P<0.05)。

TNF-α是一種調(diào)節(jié)機(jī)體免疫和代謝的多功能細(xì)胞因子，由內(nèi)毒素或病毒等因素刺激巨噬細(xì)胞而產(chǎn)生[16]，是機(jī)體免疫防御、炎癥損傷和休克等發(fā)病的重要介質(zhì)。TNF-α在炎性反應(yīng)中誘發(fā) IL-1、IL-6細(xì)胞因子分泌而發(fā)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)，即免疫炎癥瀑布反應(yīng)。TNF-α對(duì)機(jī)體發(fā)揮生理功能有重要作用，但濃度過高，則會(huì)引起炎癥反應(yīng)，甚至導(dǎo)致組織和細(xì)胞損傷。TNF-α還受其他細(xì)胞因子的影響，如IL-1β能夠增強(qiáng)TNF-α的促炎效應(yīng)，TNF-α誘導(dǎo)IL-10的分泌，受IL-10負(fù)調(diào)節(jié)。本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，2組患兒血清TNF-α水平均較高，表明患兒有炎癥反應(yīng)發(fā)生，造成了免疫損傷，經(jīng)治療后，血清TNF-α水平顯著降低(P<0.05)，與對(duì)照組水平相比，實(shí)驗(yàn)組患者血清TNF-α水平降低較明顯(P<0.05)。

本研究通過探究單磷酸阿糖腺苷聯(lián)合黃芪注射液對(duì)小兒手足口病的血清炎癥因子的影響，推測(cè)其可能為治療本病的機(jī)制，在下一步研究中，將繼續(xù)對(duì)所得結(jié)論進(jìn)一步證實(shí)，為臨床提供依據(jù)。

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(編校：王儼儼)

Effect of vidarabine monophosphate combined with astragalus injection on serum cTnI,IL-1β,IL-10 and TNF-α in children with hand-foot-and-mouth disease

LUO Hong-fangΔ, LONG Yue-ting, LIANG Jian-hua, YANG Xi-hui

(Department of Pediatrics, The Second Affiliated Hospital of Guiyang Medical University, Guiyang 556000)

ObjectiveTo explore effect of vidarabine monophosphate combined with astragalus injection on serum cardiac troponin I (cTnI), interleukin 1β(IL-1β), interleukin-10 (IL-10) and tumor necrosis factor-α (TNF-α) in children with hand-foot-and-mouth disease.Methods60 cases with hand-foot-and-mouth disease from March 2013 to March 2015 in the hospital were selected and divided into two groups treated by different therapy, 30 cases in each group.The control group received conventional treatment+ ribavirin injection, and experimental group received vidarabine monophosphate combined with astragalus injection on the basis of conventional treatment, one time per day.All patients were treated for a course of 7 days.The serum cTnI，IL-1β，IL-10 and TNF-α levels were compared before and after treatment.ResultsAfter treatment, the serum cTnI, IL-1β, IL-10 and TNF-α levels in two groups decreased than those of pre-treatment (P<0.05), the above indicators of experimental group were lower than those of control group (P<0.05).ConclusionThe combination of vidarabine monophosphate and astragalus injection could significantly decrease serum cTnI, IL-1β, IL-10 and TNF-α levels in children with hand-foot-and-mouth disease.

vidarabine monophosphate; astragalus injection; cardiac troponin I; interleukin 1β; interleukin-10; tumor necrosis factor-α

羅紅芳，通訊作者，女，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：新生兒及小兒呼吸、血液，E-mail：luohongfanggz@126.com。

R72

A

1005-1678(2015)09-0121-03