燈盞花素對急性腦梗死患者血清NSE、Ang-2、IL-6的影響及其療效

馬進，余能偉，任智文，陳岷Δ，武航海

(1.四川省人民醫(yī)院 藥劑科，四川 成都 610072；2.四川省人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610072)

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燈盞花素對急性腦梗死患者血清NSE、Ang-2、IL-6的影響及其療效

馬進1，余能偉2，任智文1，陳岷1Δ，武航海1

(1.四川省人民醫(yī)院 藥劑科，四川 成都 610072；2.四川省人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610072)

目的 觀察燈盞花素治療急性腦梗死患者的療效及對血神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)、血管緊張素-2(angiotensin-2，Ang-2)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)的影響研究。方法 選取2014年1月～2015年1月四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的60例急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)患者，隨機分成2組，每組30例。2組患者均給予西藥常規(guī)治療，治療組加用燈盞花素治療，療程為2周。比較2組治療前后神經(jīng)功能缺損程度評分及療效，酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定血清NSE、Ang-2、IL-6的水平。結(jié)果 觀察組治療后神經(jīng)缺損程度評分顯著低于對照組(P<0.05)。觀察組總有效為27例(90.00%)，顯著高于對照組的20例(66.67%)(χ2=4.81，P<0.05)。觀察組治療后血清Ang-2、IL-6和NSE水平顯著低于對照組(P<0.05)。結(jié)論 燈盞花素治療急性腦梗死療效顯著，能改善腦部微循環(huán)、保護腦組織，其作用機制可能是通過降低血清NSE、IL-6和Ang-2水平實現(xiàn)。

急性腦梗死；燈盞花素；神經(jīng)元特異性烯醇化酶；血管緊張素-2；白介素-6

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)是中老年人常見病、多發(fā)病，具有高患病率、高致殘率和高死亡率的特點[1]?；疾『髧乐赜绊懟颊叩纳詈凸ぷ?，早期有效的治療措施，能顯著改善患者的預后，促進患者的康復[2]。急性腦梗死屬于中醫(yī)學“中風病”范疇，病因可概括為風、火、痰、瘀、虛。血瘀不僅是急性腦梗死的重要病理產(chǎn)物，同時也是重要致病因素[3]。有實驗證實[4]，急性腦梗死患者血清IL-6水平明顯升高，其動態(tài)水平與梗死范圍及神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(guān)；神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)對腦神經(jīng)損傷具有高度特異性；血管生成素(angiogenin，Ang)影響急性腦梗死的進展。燈盞花素能擴張腦血管，增加腦部血液供應(yīng)，改善微循環(huán)等，對抗腦功能損傷[5]。本實驗觀察燈盞花素治療急性腦梗死的臨床療效及其對患者血NSE、血管緊張素-2(angiotensin-2，Ang-2)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月～2015年1月四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的急性腦梗死患者60例，向患者或家屬說明臨床試驗情況，簽署知情同意書，并報請醫(yī)院倫理委員會批準通過。基底神經(jīng)節(jié)梗死患者42例,腦葉梗死18例。西醫(yī)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》診斷標準[6]，中醫(yī)診斷標準參照 《中風病診斷與療效評定標準》(試行)[7]，血瘀證辨證參照《血瘀證診斷標準的研究》[8]；納入標準：①西醫(yī)診斷急性腦梗死，中醫(yī)診斷中風病，辯證血瘀證；②發(fā)病24 h內(nèi)入院，超過溶栓“時間窗”均未溶栓治療；經(jīng)CT或MRI確診；排除標準：①腦出血；②腦梗死伴有意識障礙，不能配合的患者；③中醫(yī)辯證為其他癥候患者。剔除標準：①伴有嚴重心、腦、腎疾病患者；②復發(fā)腦梗死患者等。

1.2 方法

1.2.1 分組：60例ACI患者隨機分為對照組和治療組，每組30例，觀察組男14例，女16例；年齡51～68歲，平均(60.1±6.8)歲；病程5～18 h，平均(13.3±4.1)h。對照組男15例，女15例; 年齡50～64歲，平均(58.2±6.3)歲；病程6～19 h，平均(14.4±4.3)h。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.2.2 治療方法：2組均給予西藥常規(guī)治療，口服阿司匹林腸溶片(河北天成藥業(yè)有限公司，H13023809)50 mg/d,靜滴甘露醇注射液(安徽雙鶴藥業(yè)有限責任公司，H34023604)100 mL，2次/天，其余調(diào)控血壓，控制血糖，腦保護，維持水電解質(zhì)平衡。治療組加用燈盞花素(昆明興中制藥廠，批號20131107)20 mg加入5%葡萄糖250 mL靜滴，1次/天，2周為1個療程。

1.2.3 檢測指標：

① 臨床神經(jīng)功能缺損程度評分:對所有病例治療前后神經(jīng)功能缺損程度評分參照美國衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)[9]進行；

② 療效標準：參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[2]擬定?；救?NIHSS 評分減少91%～100%; 顯著進步: NIHSS評分減少46%～90%;進步: NIHSS評分減少18%～45%;無變化: NIHSS評分減少≤17%或增加。有效=進步+顯著進步+基本痊愈；

③ 血清NSE、IL-6及Ang-2測定：2組患者治療前和治療2周后抽取清晨空腹靜脈血，立即低溫離心，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清NSE(雙抗體夾心法)、IL-6(雙抗體夾心法)、Ang-2(間接法)水平，嚴格按照試劑盒說明書操作，其中IL-6酶聯(lián)免疫測定試劑盒(美國ADL公司)，Ang-2酶聯(lián)免疫測定試劑盒(美國RavBiotech公司)，NSE酶聯(lián)免疫測定試劑盒(上海西唐生物科技有限公司)，酶標分析儀(杭州奧盛益啓有限公司，AMR-100)。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后神經(jīng)功能缺損程度評分比較 2組治療后神經(jīng)缺損程度評分顯著低于對照組(P<0.05)，且觀察組治療后神經(jīng)缺損程度評分顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組神經(jīng)功能缺損程度評分比較Tab.1 Comparison of the degree of neurological deficits between two groups(±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.2 2組臨床療效比較 全部病例均完成治療過程，無死亡或中途退出試驗的情況。觀察組總有效為27例(90.00%)，顯著高于對照組的20例(66.67%)(χ2=4.81，P<0.05)。見表2。

表2 2組臨床療效比較

#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.3 2組治療前后血清IL-6、Ang-2及NSE水平比較 2組治療后血清Ang-2、IL-6和NSE水平顯著低于治療前(P<0.05)，且觀察組治療后各指標顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后IL-6、Ang-2、NSE水平比較Tab.3 Comparison of the levels of serum Ang-2, IL-6 and NSE pre-and post-treatment between two groups(±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

3 討論

急性腦梗死是老年常見病，因腦部血液供應(yīng)不足，導致梗死部位缺血壞死或軟化，出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)功能缺損。近年來，隨著我國人口老齡化的加快，發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高的趨勢，嚴重影響人們生活質(zhì)量，積極進行規(guī)范合理的治療對減少患者死亡及致殘率有積極作用[10-11]。

腦梗死屬于中醫(yī)“中風”范疇，中風病是由于“正氣不足，外受風邪”而得名，其病機多為本虛標實、上盛下虛，基本病機為氣血逆亂，上犯于腦，臨床上則以血瘀型中風多見[12]。瘀血因氣滯、氣虛、血寒、血熱等使血行不暢或血熱妄行等造成血離經(jīng)脈，停蓄為瘀。瘀血而成，阻滯經(jīng)絡(luò)而發(fā)中風[13]。因此，應(yīng)用具有活血化瘀、通絡(luò)止痛的燈盞花治療腦梗死，能取得較好的效果。

燈盞花素注射液是從云南菊科短葶飛蓬屬植物燈盞花中提取的純中藥制劑?！对颇现胁菟庍x》：“止痛，舒筋活血”。多年試驗證實可擴張血管，改善血液流變學，抑制血管內(nèi)凝血和促進纖溶活性的功能[14]。有研究證實[15-16]，燈盞花素注射液對腦缺血損傷有防治作用，其增強抗氧化酶活性，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，減輕自由基對腦組織的損傷。以上理論和實踐證明，燈盞花素治療缺血性腦血管病有潛在優(yōu)勢。

IL-6是急性腦梗死患者預后的獨立危險因素[17]。白細胞介素-6是一種由活化的單核細胞、內(nèi)皮細胞等產(chǎn)生的細胞因子。刺激雜交瘤細胞、T細胞、B細胞的增殖，促進細胞毒性T細胞和巨核細胞分化，誘導超敏C反應(yīng)蛋白產(chǎn)生，對神經(jīng)系統(tǒng)、造血系統(tǒng)等具有廣泛生物學效應(yīng)[18]。近年來研究顯示[19-21]，血清高濃度IL-6能刺激機體合成和釋放超敏C反應(yīng)蛋白，激活補體和釋放大量炎性因子，加重梗死部位腦組織損傷，同時誘導血漿纖溶酶原激活物抑制物(plasminogen activator inhibitor，PAI)和纖維蛋白原的產(chǎn)生，形成血栓；腫瘤壞死因子(tumor necrotic factors，TNF)誘導IL-6的產(chǎn)生，并且IL-6還可以加強TNF的作用，形成惡性循環(huán)，加重炎性反應(yīng)及組織損傷；IL-6誘導的免疫反應(yīng)以及炎性反應(yīng)與腦卒中的發(fā)生以及腦組織損傷密切相關(guān)。在本研究中,2組患者IL-6水平發(fā)病后均顯著升高(P<0.05)，表明IL-6可能參與了急性腦梗死的發(fā)生和疾病的發(fā)展過程。而使用燈盞花素2周后，IL-6水平明顯降低(P<0.05)，說明燈盞花素能顯著抑制IL-6的生成與釋放，由此推測燈盞花素可能通過抑制IL-6提高臨床療效，改善神經(jīng)功能缺損程度。

Ang-2是一種分泌型的細胞因子，在腦梗死的急性期，Ang-2的水平顯著上升[22]，與本文研究結(jié)果一致。其原因可能是急性腦梗死后人體處于應(yīng)激狀態(tài)，應(yīng)激反應(yīng)會導致外周血中Ang-2的水平升高。Inaba等[23-24]研究認為，在急性腦梗死時期，過高的Ang-2會加重梗死部位腦組織的損傷，原因可能為：①腦血流量顯著降低；②腦組織缺血加劇了氧化應(yīng)激反應(yīng)，促使Ang-2和血管緊張素受體1(AT1)結(jié)合，增強了還原型輔酶Ⅱ(NADPH)的活性，刺激了活性氧的生成；③Ang-2可以通過損傷血管內(nèi)皮細胞引起腦微血管的機能異常；④激活AT1受體，急性腦梗死發(fā)生后，激活的AT1受體使缺血腦組織發(fā)生細胞凋亡和炎癥反應(yīng)，阻斷AT1受體有助于腦缺血組織的恢復；⑤Ang-2能拮抗Ang-l，破壞血管的穩(wěn)態(tài)，與內(nèi)皮細胞的增殖有關(guān)。當存在血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等促血管生成因子時，Ang-2競爭抑制Ang-l效應(yīng)，促進血管結(jié)構(gòu)松解，消除血管基底膜和周圍細胞對血管形成的限制，并增加內(nèi)皮細胞對VEGF等的敏感性，形成新的毛細血管[25]。本文發(fā)現(xiàn)，燈盞花素可降低血清中Ang-2的水平(P<0.05)，這可能是燈盞花素提高急性腦梗死患者臨床療效，改善神經(jīng)功能缺損程度的另一因素。

血清NSE濃度是ACI評估預后的重要指標。NSE是大腦神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞一種標志酶，外周神經(jīng)內(nèi)含量比中樞神經(jīng)內(nèi)低很多，而在正常體液中含量甚微。當腦梗死后，破壞了神經(jīng)細胞胞體的完整性，NSE迅速從細胞漏出進入細胞間隙，并可跨越血腦屏障，進入體循環(huán)，在血中濃度升高，血和腦中NSE的增多除了腦細胞破壞外，還因為腦組織缺血后繼發(fā)能量代謝障礙，誘導了NSE基因的表達[26]。NSE被認為是腦組織損傷后的特異性蛋白，檢測NSE為急性腦梗死發(fā)生提供了依據(jù)，也可反映腦組織損傷程度[27]。在本研究中,觀察組在使用燈盞花素2周后，NSE水平明顯降低(P<0.05)，說明燈盞花素能顯著抑制NSE的生成與釋放，由此推測燈盞花素可能通過抑制NSE提高臨床療效，改善神經(jīng)功能缺損程度。

綜上，治療前2組ACI患者神經(jīng)功能缺損程度評分升高，血NSE、Ang-2、IL-6升高，說明NSE、Ang-2、IL-6參與了腦細胞受損過程。治療14d后神經(jīng)功能缺損程度評分下降，血NSE、Ang-2、IL-6降低，提示患者神經(jīng)細胞功能有所恢復，病情得以改善。燈盞花素治療組在改善患者神經(jīng)功能缺損程度，降低血NSE、Ang-2、IL-6幅度大于對照組，說明了燈盞花素治療本病療效更顯著,發(fā)揮作用的機制可能與降低NSE、Ang-2、IL-6水平有關(guān)。

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(編校：王儼儼)

Effect of breviscapine on serum NSE, Ang-2 and IL-6 levels and its efficacy in patients with acute cerebral infarction

MA Jin1, YU Neng-wei2, REN Zhi-wen1, CHEN Min1Δ, WU Hang-hai1

(1.Department of Pharmacy, Sichuan Provincial People’s Hospital, Chengdu 610072, China; 2.Department of Neurology, Sichuan Provincial People’s Hospital, Chengdu 610072, China)

ObjectiveTo observe the efficacy of breviscapine in the treatment of patients with acute cerebral infarction and its effect on serum neuron specific enolase(NSE), angiotensin-2(Ang-2) and interleukin-6(IL-6) levels.Methods60 cases of acute cerebral infarction(ACI) patients from January 2014 to January 2015 in Sichuan Provincial People’s Hospital were selected and randomly divided into two groups, 30 cases in each group. All patients were given conventional western medicine treatment, and the observation group were also treated with breviscapine. After 2 weeks, the degree of neural function defect scores and efficacy were compared and the serum levels of NSE, Ang-2 and IL-6 were detected by enzyme linked immunosorbent assay(ELISA) and compared pre-and post- treatment between two groups.ResultsThe degree of neural function defect score post-treatment in observation group was significantly lower than that in control group(P<0.05). The overall response in observation group was 27 cases(90.00%), which was significantly higher than 20 cases(66.67%) in control group(χ2=4.81，P<0.05). The serum levels of Ang-2, IL-6 and NSE post-treatment in observation group were significantly lower than those in control group(P<0.05).ConclusionThe curative effect of breviscapine in treatment of acute cerebral infarction is significantly, which could improve the cerebral microcirculation, protect the brain tissue, and its mechanism may be through reducing the serum levels of NSE, IL-6 and Ang-2.

acute cerebral infarction; breviscapine; neuron specific enolase; angiotensin-2; interleukin-6

馬進，男，碩士，副主任藥師，研究方向：臨床藥學，E-mail：mmjinm@163.com；陳岷，通信作者，女，碩士，副主任藥師，研究方向：臨床藥學，E-mail：17738733@qq.com。

R743.3

A

1005-1678(2015)11-0110-04