利培酮對(duì)海洛因依賴復(fù)吸者S100B蛋白的影響及干預(yù)治療的療效

王國(guó)志,趙寶祥

(1.青海紅十字醫(yī)院 藥學(xué)部，青海 西寧 810000；2.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，山東 濟(jì)南 250100)

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利培酮對(duì)海洛因依賴復(fù)吸者S100B蛋白的影響及干預(yù)治療的療效

王國(guó)志1,趙寶祥2

(1.青海紅十字醫(yī)院 藥學(xué)部，青海 西寧 810000；2.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，山東 濟(jì)南 250100)

目的 探討利培酮對(duì)海洛因依賴者S100B蛋白的影響及對(duì)復(fù)吸的療效研究。方法 以2014年1月～2014年3月期間在青海省西寧市第二看守戒毒所海洛因依賴者70例為研究對(duì)象，有3例患者脫失，隨機(jī)分為對(duì)照組(n=33)和試驗(yàn)組(n=34)，均給予脫毒治療10d，5d康復(fù)治療，試驗(yàn)組同時(shí)給予利培酮干預(yù)治療。比較2組海洛因心理渴求、復(fù)吸及不良反應(yīng)發(fā)生情況，同時(shí)ELISA測(cè)定血清中S100B蛋白濃度，分析利培酮對(duì)S100B蛋白水平的影響與療效。結(jié)果 2組患者入院時(shí)對(duì)海洛因渴求程度無(wú)顯著差異，經(jīng)戒毒治療后，試驗(yàn)組于出院時(shí)、出院后1 m、出院后3 m對(duì)海洛因的心理渴求程度均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.013，P=0.008，P=0.005)。出院后3 m內(nèi)2組復(fù)吸情況差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003)，試驗(yàn)組的復(fù)吸率(11.8%)顯著低于對(duì)照組(54.5%)；且2組內(nèi)不同海洛因渴求程度組間復(fù)吸情況的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.005，P=0.008)。試驗(yàn)組患者血清中S100B蛋白水平在出院、出院1 m、出院3 m各時(shí)間段均低于對(duì)照組患者，經(jīng)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；試驗(yàn)組失眠5例，頭痛3例，口干3例，輕度椎體外系癥狀2例，癥狀均較輕且于停藥后自行緩解，對(duì)照組無(wú)以上不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論 利培酮干預(yù)是較為安全有效的防止海洛因依賴者復(fù)吸的手段，其機(jī)制可能和降低血清中S100B蛋白水平有關(guān)，但其在海洛因戒毒治療中的臨床應(yīng)用仍需進(jìn)一步的研究。

海洛因；利培酮；復(fù)吸；S100B蛋白；療效

海洛因是我國(guó)流行極廣、成癮性極強(qiáng)的毒品，嚴(yán)重危害家庭和社會(huì)的穩(wěn)定性[1]。目前治療海洛因毒性作用的措施有很多，然而防止海洛因復(fù)吸的有效方法卻很少[2]。海洛因成癮的機(jī)制較為復(fù)雜且不確切，其與生理依賴和心理依賴有重要關(guān)系[3]。目前的戒毒手段主要針對(duì)生物學(xué)機(jī)制較明確的生理性依賴，而對(duì)機(jī)制不十分明確的心理性依賴的治療缺乏有效的干預(yù)措施，這也可能是海洛因脫毒治療后復(fù)吸率久高不降的原因[3]。利培酮是一種新型的非典型抗精神病藥，學(xué)者認(rèn)為其可能通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)多巴胺(dopamine，DA)受體和5羥色胺(5-hydroxy tryptamine，5-HT)受體，降低DA與5-HT效應(yīng)等作用，降低海洛因成癮者對(duì)阿片類藥物的心理渴求程度，從而達(dá)到防止復(fù)吸的作用[4]。國(guó)內(nèi)外研究表明，精神失控患者可能存在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的功能改變導(dǎo)致細(xì)胞破碎，釋放出S100B蛋白。S100B蛋白在大腦中對(duì)神經(jīng)元正常結(jié)構(gòu)維持，能量代謝、神經(jīng)元間信息傳遞及細(xì)胞內(nèi)信息傳導(dǎo)發(fā)揮重要作用，含量高會(huì)損傷神經(jīng)細(xì)胞，影響患者的認(rèn)知能力[5]。鑒于目前其效果尚不確切且國(guó)內(nèi)外缺乏相關(guān)研究與報(bào)道，本文在海洛因戒毒治療中采用精神性藥物利培酮干預(yù)治療，以探討其對(duì)海洛因依賴者復(fù)吸的療效及和血清中S100B蛋白水平的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以青海省西寧市第二看守戒毒所2014年1月～2014年3月期間接收的海洛因依賴患者70例為研究對(duì)象。70例患者中有3例脫失，脫失原因：2例患者因入院期間有偷吸行為、1例患者自動(dòng)終止治療，不計(jì)入統(tǒng)計(jì)分析。剩余67例均完成全部研究，對(duì)照組33例，其中男性19例，女性14例，年齡范圍18～58歲，平均(31.5±7.2)歲，海洛因?yàn)E用病史2～14年，平均(8.4±5.3)年；試驗(yàn)組34例，其中男性21例，女性13例，年齡范圍17～60歲，平均(32.8±7.4)歲，海洛因?yàn)E用病史2～15年，平均(8.9±4.3)年；2組患者在性別比例，年齡范圍及濫用病史等資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入標(biāo)準(zhǔn)：海洛因依賴的診斷符合美國(guó)精神疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)(diagnostic and statistical manual of mental disorders-IV，DSM-IV)阿片類物質(zhì)依賴的診斷標(biāo)準(zhǔn)中重度依賴者；血、尿常規(guī)及肝腎功能檢查均正常者；有戒毒意愿，依從性較好，且配合本次研究者。排除標(biāo)準(zhǔn)：偷吸者；有重型精神病病史者；同時(shí)服用其他藥物者；對(duì)本組研究藥物過(guò)敏者。試驗(yàn)前均簽署知情同意書(shū)且經(jīng)青海省西寧市第二看守戒毒所倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：2組均接受阿片受體激動(dòng)劑脫毒療法(鹽酸丁丙諾啡舌下片，青海制藥廠有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H10970146)10 d，以保證脫毒完全。前3天每天給藥3～7 mg，分3次服用；第4天開(kāi)始減為2次/天，劑量不變；第6天開(kāi)始給藥2次/天，劑量減為原劑量1/2～2/3；第8天改為1次/天，第11天停藥。停藥后繼續(xù)住院康復(fù)治療5 d。試驗(yàn)組同時(shí)每天服用利培酮口腔崩解片(吉林省西點(diǎn)藥業(yè)科技發(fā)展股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060283)。2 mg，分早晚服用，連續(xù)15 d。出院時(shí)所有患者尿海洛因檢測(cè)均呈陰性，試驗(yàn)組繼續(xù)以原劑量的利培酮維持治療1 m，隨訪3 m。S100B蛋白ELISA試劑盒(上海百蕊生物科技有限公司，批號(hào)XF00178B)；DENLEY DRAGON公司提供Wellscan MK2型酶聯(lián)檢測(cè)儀。

1.2.2 評(píng)價(jià)指標(biāo)：分別評(píng)價(jià)患者入院、出院、出院后1 m、出院后3 m此4個(gè)時(shí)點(diǎn)海洛因的心理渴求程度。記錄入院到出院后3 m內(nèi)的不良反應(yīng)發(fā)生情況及出院后復(fù)吸情況。海洛因渴求程度評(píng)價(jià)采用劉克菊等編制的渴求量表[6]，按得分將心理渴求分為：無(wú)(<50分)、輕度(50～99分)、中度(100～149分)和重度(>150分)；結(jié)合患者本身吸食情況以及查閱相關(guān)文獻(xiàn)[7]得到復(fù)吸評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)：患者在入院3 m內(nèi)未出現(xiàn)復(fù)吸；②偶爾：患者在入院3 m內(nèi)出現(xiàn)10次以下為偶爾復(fù)吸；③復(fù)吸：患者在入院3 m內(nèi)平均每3 d復(fù)吸1次為復(fù)吸。復(fù)吸率=(偶爾復(fù)吸例數(shù)+復(fù)吸例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.2.3 2組患者血清S100B蛋白測(cè)定：對(duì)2組患者在入院時(shí)、出院時(shí)、出院1 m、出院3 m取空腹靜脈血4 mL，迅速離心 (3000 r/min，10 min)，分離血清，-80 ℃冰箱凍存。測(cè)定前室溫條件下解凍血清，離心取上清液進(jìn)行纖維過(guò)濾透析，采用ELISA雙抗體夾心法檢測(cè)S100B蛋白含量(嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)操作步驟實(shí)施)，使用酶聯(lián)檢測(cè)儀490 nm波長(zhǎng)處測(cè)定標(biāo)本OD值。

2 結(jié)果

2.1 治療后海洛因心理渴求程度 經(jīng)Wilcoxon秩和檢驗(yàn)分析，2組患者入院時(shí)對(duì)海洛因渴求程度無(wú)顯著差異，經(jīng)戒毒治療后，試驗(yàn)組于出院時(shí)、出院后1 m、出院后3 m對(duì)海洛因的心理渴求程度均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.013，P=0.008，P=0.005)，見(jiàn)表1。

表1 海洛因患者對(duì)海洛因渴求情況Tab.1 The craving condition for heroin

2.2 復(fù)吸情況 隨訪出院后3 m內(nèi)的復(fù)吸情況顯示，采用卡方檢驗(yàn)試驗(yàn)組復(fù)吸率(11.8%)顯著低于對(duì)照組(54.5%)，且2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003)。對(duì)照組和試驗(yàn)組對(duì)海洛因渴求程度為無(wú)和輕度者，出院后均未復(fù)吸；對(duì)照組的中、重度渴求者中僅3例無(wú)復(fù)吸，試驗(yàn)組有1例無(wú)復(fù)吸，其余出院后均復(fù)吸；2組內(nèi)分別行Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)不同海洛因渴求程度組間復(fù)吸情況的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.005，P=0.008)，見(jiàn)表2。

表2 2組海洛因復(fù)吸情況比較Tab.2 Comparison of relapse condition between two groups

2.3 2組患者在不同時(shí)間段血清中S100B平均水平比較 比較2組患者各時(shí)間段血清中S100B平均水平，發(fā)現(xiàn)入院時(shí)2組患者血清中S100B平均水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；經(jīng)治療后試驗(yàn)組患者在出院、出院1 m、出院3 m的3個(gè)時(shí)間段血清中S100B平均水平和對(duì)照組經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 2組患者在不同時(shí)間段血清中S100B平均水平比較(μg/L)Tab.3 Comparison of the average level of S100B in different time periods in serum of different groups(μg/L)

*P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with control group

2.4 安全性評(píng)價(jià) 服用利培酮后的不良反應(yīng)主要有失眠5例，頭痛3例，口干3例，輕度椎體外系癥狀(如肌緊張、震顫、僵直等)2例，對(duì)照組無(wú)上述癥狀。所有癥狀均能耐受，停藥后均可自行緩解，未予特殊處理。出院后1月復(fù)查尿、血常規(guī)和肝腎功能，均未見(jiàn)有臨床意義的改變。

3 討論

海洛因成癮的機(jī)制較為復(fù)雜，復(fù)吸率高達(dá)60%，普遍認(rèn)為其與生理依賴和心理依賴有關(guān)[8]。張愛(ài)景等[9]對(duì)海洛因依賴脫毒后的心理狀況調(diào)查結(jié)果顯示，脫毒后患者的軀體化癥狀、抑郁、焦慮、恐懼等情緒顯著高于常模，吸食海洛因后以上不良情緒可有效緩解。大多學(xué)者亦認(rèn)為心理渴求是海洛因依賴患者脫毒治療后復(fù)吸的重要因素之一，渴求與皮質(zhì)-蒼白球-紋狀體環(huán)路增強(qiáng)、多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)增加有關(guān)，此環(huán)路與神經(jīng)遞質(zhì)不僅與海洛因的獎(jiǎng)賞效應(yīng)有關(guān)，亦與海洛因的記憶和異常學(xué)習(xí)功能密切相關(guān)[10-11]。利培酮是一種新型的非典型抗精神病藥，為選擇性的單胺能受體拮抗劑，與D2受體、5-HT等受體有很高的親和性，且對(duì)抑郁、焦慮、負(fù)罪感等負(fù)性情緒有較好的效果[12-13]。有學(xué)者認(rèn)為可以通過(guò)利培酮對(duì)D2受體和5-HT受體的聯(lián)合拮抗作用以及對(duì)不良情緒的抑制作用，從而降低海洛因患者對(duì)毒品的心理渴求，達(dá)到防止復(fù)吸的治療效果[14]。研究認(rèn)為，S100B蛋白可能與認(rèn)知功能有關(guān)，其機(jī)制可能與影響5-HT功能有關(guān)。有研究認(rèn)為S100B蛋白在高水平能損害神經(jīng)細(xì)胞，其生理水平是5-HT能神經(jīng)元的營(yíng)養(yǎng)因子之一，對(duì)5-HT能促進(jìn)神經(jīng)元分化和生長(zhǎng)[15]。

本研究顯示，2組患者入院時(shí)對(duì)海洛因渴求程度無(wú)明顯差異，經(jīng)戒毒治療后，試驗(yàn)組于出院時(shí)、出院后1 m、出院后3 m對(duì)海洛因的心理渴求程度均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，且其出院后3 m內(nèi)復(fù)吸率(11.8%)亦明顯低于對(duì)照組(54.5%)(P<0.05)。進(jìn)一步調(diào)查發(fā)現(xiàn)，出院時(shí)所有患者的尿檢顯示海洛因陰性，血、尿常規(guī)和肝腎功能檢查均正常，達(dá)到了生理性脫毒標(biāo)準(zhǔn)[16]；治療后海洛因渴求程度為無(wú)和輕度的患者，出院后均未再吸食海洛因，78.6%中度渴求和91.7%重度渴求的患者出院后復(fù)吸海洛因，由此我們認(rèn)為心理渴求是海洛因依賴患者戒毒治療后復(fù)吸的重要原因，同時(shí)比較2組患者血清中S100B蛋白水平，發(fā)現(xiàn)S100B蛋白水平低，患者的復(fù)吸率也低，說(shuō)明S100B蛋白與患者復(fù)吸率有一定關(guān)系。利培酮可能通過(guò)降低血清中 S100B水平，提高患者的認(rèn)知能力而起到降低心理渴求的作用，從而降低脫毒治療后的復(fù)吸率。有研究報(bào)道，海洛因依賴者常伴有明顯的焦慮、抑郁等情緒，吸食后可明顯緩解，而利培酮能有效減輕抑郁、焦慮、負(fù)罪感等負(fù)性情緒，亦可能是其有效降低復(fù)吸率的重要原因[17-18]。賴苗軍等[19]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，不同濃度利培酮處理后，實(shí)驗(yàn)鼠2 h內(nèi)條件性線索激發(fā)的海洛因覓藥行為明顯受抑制，亦支持利培酮能防止海洛因依賴者脫毒治療后復(fù)吸這一觀點(diǎn)。本研究還顯示，服用利培酮后的不良反應(yīng)主要為失眠、頭痛、口干及輕度椎體外系反應(yīng)，不良反應(yīng)較輕且均可自行緩解，是一種較為安全的干預(yù)方法。

綜上所述，本研究證實(shí)利培酮能有效降低海洛因依賴者脫毒治療后的心理渴求和復(fù)吸率，降低患者血清中S100B蛋白水平，且不良反應(yīng)較輕，是較為安全有效的干預(yù)手段，值得進(jìn)一步深入研究。

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(編校：王儼儼，譚玲)

Effect of risperidone on S100B protein and its intervention on relapse of heroin addicts

WANG Guo-zhi1,ZHAO Bao-xiang2

(1.Department of Pharmacy, Qinghai Red Cross Hospital, Xining 810000, China; 2.Shandong Academy of Medical Science, Ji’nan 250100, China)

ObjectiveTo investigate the effect of risperidone on S100B protein and its intervention on the relapse of heroin addicts.MethodsFrom January 2014 to March 2014, 70 cases heroin addicts in the second detection center in Xining were selected as objects, three patients dropped out, and the left were randomly divided into control group(n=33) and experimental group(n=34) , which were given detoxification for 10 days, rehabilitation for 5 days, while the experimental group were given risperidone intervention. The condition of craving degree for heroin, relapse and incidence of adverse reactions between two groups were compared. Serum S100B protein levels were detected by ELISA. The efficacy of risperidone was analyzed.ResultsThe craving degree for heroin between two groups was of no significant differences, after drug treatment, the craving degree for heroin of experimental group were significantly lower than those of control group at the time-point of hospital discharge, 1 months after discharging and 3 months after discharging(P=0.013,P=0.008,P=0.005). The differences of relapse condition between two groups in 3 months after discharging were statistically significant (P=0.003), the relapse incidence of experimental group(11.8%) was significant lower than that of control group(54.5%). Besides, the differences of relapse condition among different craving degree groups were statistically significant in two groups respectively(P=0.005,P=0.008). Serum S100B protein levels of experimental group,in different periods were lower than those of control group, with statistical significance(P<0.05); There were 5 cases of insomnia, 3 cases of headache, 3 cases of thirsty, 2 cases of mild extrapyramidal symptoms in test group, but all above were mild and relieved on their own after withdrawal, no similar symptoms were observed in control group.ConclusionRisperidone intervention is a safe and effective method to prevent heroin addicts from relapsing, it maybe with the mechanism of reducing the levels of serum S100B protein, but it needs further research and efforts to put it in clinical applications of herion addiction treatment.

heroin; risperidone; relapse;S100B protein; efficacy

山東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(Z2008B10)

王國(guó)志，男，本科，主管藥師，研究方向：藥物臨床實(shí)用，E-mail：1210697028@qq.com。

R373.2

A

1005-1678(2015)03-0106-03